Кандокурония йодид - Candocuronium iodide

Кандокурония йодид
Candocuronium iodide.png
Клинические данные
Другие именаЙодид шандония; HS-310
Беременность
категория
  • Непригодный
Маршруты
администрация		IV
Код УВД
  • никто
Легальное положение
Легальное положение
  • Снято с клинической разработки
Фармакокинетический данные
Биодоступность100% (IV)[нужна цитата ]
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC26ЧАС46я2N2
Молярная масса640.477 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Кандокурония йодид (ГОСТИНИЦА, ранее хандоний, HS-310)[1] является аминостероид нервно-мышечный блокатор или же релаксант скелетных мышц в категории недеполяризующих нервно-мышечных препаратов. Его потенциальное дополнительное использование в анестезия для облегчения эндотрахеального интубация и предоставить скелетные мышцы расслабление во время хирургия или же механическая вентиляция была кратко оценена в клинических исследованиях в Индии, но дальнейшая разработка была прекращена из-за сопутствующих сердечно-сосудистых эффектов, в первую очередь тахикардия это было не хуже, чем клинически установленное бромид панкурония.[2][3][4][5] Кандокуроний продемонстрировал короткую продолжительность и быстрое начало действия, с небольшой активностью блокирования ганглиев или без нее, и он был лишь немного менее мощным, чем панкуроний.[1]

Фон

Как и другие нервно-мышечные блокаторы, кандокуроний преимущественно конкурентно антагонизирует никотиновый подтип ацетилхолиновых рецепторов.[6] Агент был разработан лабораторией Харкишана Сингха, Университет Пенджаба, Чандигарх, Индия, в рамках поиска недеполяризующей замены наиболее популярному в клинических условиях деполяризующему агенту. суксаметоний (сукцинилхолин ).[нужна цитата ]

Дизайн кандокурония

В мононуклеоз- и бис-четвертичный азастероидный ряд соединений, к которым принадлежит кандокуроний, основан на том же принципе, который привел к аминостероидам, таким как панкуроний, векуроний и рокуроний: использование стероидного скелета для обеспечения некоторого жесткого расстояния между двумя четвертичными аммониевыми центрами с придатками, включающими фрагменты холина или ацетилхолина. Программа открытий, инициированная Сингхом[7] первоначально привело к синтезу бис-четвертичный недеполяризующий агент HS-342 (4,17a-диметил-4,17a-диаза-D-гомо-5α-андростан диметиодид), который был эквивалентен тубокурарину и имел одну треть его продолжительности действия, но не подходил для дальнейшая клиническая оценка.[8][9] Модификации конструкции HS-342[требуется разъяснение ] привел к двум другим известным агентам,[редактирование ] HS-347 и HS-310 (впоследствии названные чандонием, затем кандокуронием).[1][7] HS-347 был эквивалентен тубокурарину, но проявлял значительную ганглиоблокирующую активность; Candocuronium оказался подходящим местом для клинических испытаний после обнадеживающих доклинических оценок.[редактирование ][10][11][12][13]

Модификации конструкции кандокурония

Однако кандокуроний не давал желаемого профиля,[требуется разъяснение ] и дальнейшее расширение исследований было предпринято, чтобы преодолеть его ограничения.[требуется разъяснение ] Это привело к появлению еще четырех многообещающих соединений:[редактирование ] HS-692, HS-693, HS-704 и HS-705,[требуется разъяснение ][14] начало и продолжительность которого были очевидны из-за кандокурония, но, к сожалению,[редактирование ] все продемонстрировали выраженный ваголитический эффект и гораздо более слабую активность, чем кандокуроний.[11] Для повышения потенции были предприняты дальнейшие модификации ядра кандокурония,[требуется разъяснение ] что привело к идентификации еще одного многообещающего соединения,[редактирование ] HS-626.[15] К сожалению, при дальнейшей доклинической оценке на кошках и изолированных препаратах[16] HS-626 продемонстрировал несколько более желательный профиль нервно-мышечной блокады, чем у кандокурония, но его общее улучшение было недостаточным, чтобы гарантировать продвижение к клиническим испытаниям.

Модификации в 3- и 16-позициях ядра андростана

Открытие кандокурония привело к появлению множества связанных нервно-мышечных блокаторов с короткой продолжительностью действия, но также имеющих сопутствующие нежелательные сердечно-сосудистые эффекты. Группа Маршалла затем исследовала другие модификации в положениях 3 и 16 ядра андростана,[17][18] но работа еще не дала агента, достойного расширенной оценки для клинических испытаний в этом азастероидном классе нервно-мышечных блокирующих агентов.

Рекомендации

  1. ^ а б c Гандиха А., Маршалл И.Г., Пол Д., Сингх Х. (ноябрь 1974 г.). «Нервно-мышечное и другие блокирующие действия новой серии моно- и бисчетвертичных аза-стероидов». J Pharm Pharmacol. 26 (11): 871–877. Дои:10.1111 / j.2042-7158.1974.tb09195.x. PMID  4156557.
  2. ^ Дасгупта Д., Гупта К.С., Виспуте А.В., Карандикар С.М. (апрель 1990 г.). «Сравнительная клиническая оценка йодида хандония и бромида панкурония в качестве миорелаксанта». J Postgrad Med. 36 (2): 95–99. PMID  2151453.
  3. ^ Дасгупта Д., Д'Суза М., Шах С.Дж., Гупта К.С., Сатоскар Р.С. (март 1988 г.). «Клиническая оценка йодида хандония как миорелаксанта». Индийский J Med Res. 87: 298–302. PMID  3397166.
  4. ^ Кумар Д., Бхатия В.К., Яджник С., Гаур С.П., Нитьянанд С. (октябрь 1990 г.). «Клиническая оценка йодида хандония как недеполяризующего миорелаксанта». Индийский J Med Res. 92: 367–370. PMID  2148735.
  5. ^ Сури Ю.В. (1984). Шандония-йодид. Новый недеполяризующий миорелаксант. В: «Анестезиология. Клиническая фармакология» Сури Ю.В., Сингх Д. (ред.) Нью-Дели: Учебные книги Вани; 28-35.
  6. ^ Харви А.Л., Пол Д., Роджер И.В., Сингх Х. (1976). «Действие миорелаксанта хандония йодида на препараты подвздошной кишки и семявыносящего протока морской свинки». J Pharm Pharmacol. 28 (8): 617–619. Дои:10.1111 / j.2042-7158.1976.tb02812.x. PMID  11309.
  7. ^ а б Сингх Х., Пол Д. (1974). «Стероиды и родственные исследования. Часть XXV. Йодид чандония (17a-метил-3β-пирролидино-17a-аза-D-гомоандрост-5-ен диметиодид) и другие аналоги четвертичных аммонийных стероидов». Журнал химического общества, Perkin Transactions 1. 12 (12): 1475–1479. Дои:10.1039 / p19740001475. PMID  4472321.
  8. ^ Маршалл И.Г., Пол Д., Сингх Х. (июнь 1973 г.). «Некоторые действия 4,17a-диметил-4,17a-диаза-D-гомо-5альфа-андростана диметиодида (HS-342), нового нервно-мышечного блокатора». J Pharm Pharmacol. 25 (6): 441–446. Дои:10.1111 / j.2042-7158.1973.tb09130.x. PMID  4146581.
  9. ^ Маршалл И.Г., Пол Д., Сингх Х. (май 1973 г.). «Нервно-мышечное и другое блокирующее действие 4,17a-диметил-4,17a-диаза-d-гомо-5-андростан диметиодида (HS-342) у кошек под наркозом». Eur J Pharmacol. 22 (2): 129–134. Дои:10.1016/0014-2999(73)90002-2. PMID  4715215.
  10. ^ Гандиха А., Маршалл И.Г., Пол Д., Роджер И.В., Скотт В., Сингх Х. (март – апрель 1975 г.). «Некоторые действия йодида хандония, нового миорелаксанта короткого действия, у анестезированных кошек и на изолированные мышечные препараты». Clin Exp Pharmacol Physiol. 2 (2): 159–170. Дои:10.1111 / j.1440-1681.1975.tb01830.x. PMID  237641.
  11. ^ а б Тирапонг П., Маршалл И.Г., Харви А.Л., Сингх Х., Пол Д., Бхардвадж Т.Р., Ахуджа Н.К. (август 1979 г.). «Влияние дигидрохандония и других аналогов хандония на нервно-мышечную и вегетативную передачу». J Pharm Pharmacol. 31 (8): 521–528. Дои:10.1111 / j.2042-7158.1979.tb13576.x. PMID  39992.
  12. ^ Сингх Х., Чаудхари А.К. (май 1985 г.). «Фармакокинетика и расположение йодида хандония у крыс». Индийский J Exp Biol. 23 (5): 253–257. PMID  4077122.
  13. ^ Сингх Х., Чаудхари А.К. (май 1985 г.). «Фармакокинетика и расположение йодида хандония у обезьяны». Индийский J Exp Biol. 23 (5): 258–261. PMID  4077123.
  14. ^ Сингх Х., Бхардвадж Т.Р., Ахуджа Н.К., Пол Д. (1979). «Стероиды и родственные исследования. Часть 44. 17a-Метил-3β- (N-пирролидинил) 17a-аза-D-гомо-5α-андростан бис (метиодид) (иодид дигидрохандония) и некоторые другие аналоги йодида хандония». Журнал химического общества, Perkin Transactions 1: 305–307. Дои:10.1039 / P19790000305.
  15. ^ Сингх Х., Бхардвадж Т.Р., Пол Д. (1979). «Стероиды и родственные исследования. Часть 48. Аналог йодида хандония, обладающий ацетилхолиноподобным фрагментом». Журнал химического общества, Perkin Transactions 1: 2451. Дои:10.1039 / п19790002451.
  16. ^ Маршалл И.Г., Харви А.Л., Сингх Х., Бхардвадж Т.Р., Пол Д. (июль 1981 г.). «Нервно-мышечные и вегетативные блокирующие эффекты азастероидов, содержащих фрагменты холина или ацетилхолина». J Pharm Pharmacol. 33 (7): 451–457. Дои:10.1111 / j.2042-7158.1981.tb13831.x. PMID  6115032.
  17. ^ Джиндал Д.П., Пиплани П., Фаджрак Х., Приор С., Маршалл И.Г. (февраль 2001 г.). «Синтез и нервно-мышечная блокирующая активность производных 16β-пиперидиностероидов». Eur J Med Chem. 36 (2): 195–202. Дои:10.1016 / s0223-5234 (00) 01205-8. PMID  11311750.
  18. ^ Джиндал Д.П., Пиплани П., Фаджрак Х., Приор С., Маршалл И.Г. (ноябрь 2002 г.). «Синтез и нервно-мышечная блокирующая активность 16β-N-метилпиперазиностероидных производных». Eur J Med Chem. 37 (11): 901–908. Дои:10.1016 / s0223-5234 (02) 01413-7. PMID  12446049.

внешняя ссылка