Мазиндол - Mazindol
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые наименования | Мазанор, Санорекс |
| AHFS /Drugs.com | Подробная информация для потребителей Micromedex |
| Маршруты администрация | Устный |
| Код УВД | |
| Легальное положение | |
| Легальное положение | |
| Фармакокинетический данные | |
| Биодоступность | 93% |
| Метаболизм | Печеночный |
| Устранение период полураспада | 10–13 часов |
| Экскреция | Почечный |
| Идентификаторы | |
| |
| Количество CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| КЕГГ | |
| ЧЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox (EPA) | |
| ECHA InfoCard | 100.040.764  |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C16ЧАС13ClN2О |
| Молярная масса | 284.74 г · моль−1 |
| 3D модель (JSmol ) | |
| Хиральность | Рацемическая смесь |
| |
| |
| (проверять) | |
Мазиндол (фирменные наименования Mazanor, Sanorex) это стимулятор препарат, средство, медикамент который используется как подавитель аппетита.[1] Он был разработан Сандоз-Вандер в 1960-е гг.[2]
Медицинское использование
Мазиндол используется для краткосрочного (т.е. несколько недель) лечения ожирение, в сочетании с режимом снижения веса на основе ограничение калорий, упражнение, и модификация поведения у людей с индекс массы тела более 30 или у лиц с индексом массы тела более 27 при наличии таких факторов риска, как гипертония, сахарный диабет, или же гиперлипидемия. Мазиндол в настоящее время недоступен в качестве коммерчески доступного и регулируемого FDA рецептурного агента для лечения ожирения.
Фармакология
Мазиндол - это симпатомиметический амин, что похоже на амфетамин. Это стимулирует Центральная нервная система, что увеличивает частоту сердечных сокращений и артериальное давление, и уменьшается аппетит. Симпатомиметические аноретики (средства, подавляющие аппетит) используются для краткосрочного лечения ожирения. Их эффект снижения аппетита имеет тенденцию уменьшаться после нескольких недель лечения. Из-за этого эти лекарства полезны только в течение первых нескольких недель программы похудания.
Хотя механизм действия симпатомиметиков при лечении ожирения полностью не известен, эти лекарства обладают фармакологическими эффектами, аналогичными эффектам амфетаминов. Считается, что, как и другие симпатомиметические подавители аппетита, мазиндол действует как ингибитор обратного захвата из норэпинефрин. Кроме того, он подавляет дофамин и серотонин обратный захват. Рекомендуемая доза составляет 2 мг в день в течение 90 дней для пациентов с избыточной массой тела 40 кг и ниже; 4 мг в сутки пациентам с избыточной массой тела более 50 кг; разделены на две дозы, разделенные 12-часовым окном между каждой дозой 2 мг.
Передозировка
Симптомы передозировки мазиндола включают: беспокойство, тремор, учащенное дыхание, путаница, галлюцинации, паника, агрессивность, тошнота, рвота, понос, аритмия, и припадки.
Химия
Аналоги
Из рассмотрения прилагаемого QSAR таблице мы можем сделать очевидные наблюдения:[3]
- Дезоксилирование третичного спирта в мазиндоле улучшает связывание DAT и SERT. Соединение теперь ведет себя как функциональный SNDRI вместо преимущественно ингибитор обратного захвата норадреналина.
- Удаление п-Атом хлора в мазиндоле означает, что соединение теперь ведет себя только как ингибитор обратного захвата норадреналина.
- Изменение размера имидазолин Тип кольцевой системы в мазиндоле к соответствующему шестичленному гомологу увеличивает эффективность образующегося соединения в DAT примерно в десять раз.
| п | р | Р' | Р" | hSERT | hNET | hDAT |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | Cl | ЧАС | ОЙ | 94 | 4.9 | 43 |
| 1 | Cl | ЧАС | ЧАС | 15 | 6.9 | 6.0 |
| 1 | ЧАС | ЧАС | ОЙ | 2140 | 2.8 | 730 |
| 1 | -C4H4- | ОЙ | 1.8 | 4.5 | 66 | |
| 2 | Cl | ЧАС | ОЙ | 53 | 4.9 | 3.7 |
| 2 | ОЙ | ЧАС | ОЙ | 60 | 1.9 | 59.0 |
| 2 | OMe | ЧАС | ОЙ | 94 | 4.1 | 30.4 |
| 2 | -OCH2O- | ОЙ | 83 | 0.62 | 2.21 | |
Чтобы получить шестичленный аналог (так называемый гомомазиндол), можно просто заменить 1,2-диаминоэтан 1,3-диаминопропаном. Важно отметить, что была опубликована и другая процедура.
Учитывая данные в приведенной выше таблице, можно было бы также заинтересовать создание аналога дезоксимазиндола. Синтез для этого несложен. Хотя «мазиндан» относительно стабилен на воздухе, он легко окисляется до мазиндола при контакте с ферментами моноаминоксидазы, присутствующими в DAT.
| Сложный | С. Сингха буквенно-цифровой назначение (имя) | р | Р' | Р'' | IC50 (нМ) (Подавление [3H] WIN 35428 привязка) | IC50 (нМ) (Подавление [3H] поглощение DA) | Селективность поглощение / связывание |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| (кокаин ) | 89.1 ± 8 | 208 ± 12 | 2.3 | ||||
| (мазиндол) | ЧАС | ЧАС | 4′-Cl | 8.1 ± 1.2 | 8.4 ± 1.3 | 1.0 | |
| 384a | ЧАС | ЧАС | ЧАС | 66.0 ± 8.9 | 124 ± 37 | 1.9 | |
| 384b | ЧАС | ЧАС | 4′-F | 13.3 ± 1.8 | 25.4 ± 2.7 | 1.9 | |
| 384c | ЧАС | 7-F | ЧАС | 29.7 ± 7.0 | 78 ± 46 | 2.6 | |
| 384d | ЧАС | ЧАС | 2′-Cl | 294 ± 6 | 770 ± 159 | 2.6 | |
| 384e | ЧАС | ЧАС | 3′-Cl | 4.3 ± 0.4 | 9.2 ± 5.3 | 2.1 | |
| 384f | CH3 | ЧАС | 4′-Cl | 50.4 ± 5.5 | 106 ± 5.6 | 2.1 | |
| 384 г | ЧАС | 6-Cl | ЧАС | 57.2 ± 8.3 | 58 ± 6.4 | 1.0 | |
| 384ч | ЧАС | 7-Cl | ЧАС | 85.4 ± 14 | 55.17 | 0.6 | |
| 384i | ЧАС | 7-F | 4′-Cl | 6.5 ± 1.2 | 15 ± 9 | 2.3 | |
| 384j | ЧАС | 7-Cl | 4′-F | 52.8 ± 8.7 | 53 ± 18 | 1.0 | |
| 384 тыс. | ЧАС | ЧАС | 2 ', 4'-Cl2 | 76.5 ± 1.11 | 92 ± 19 | 1.2 | |
| 384л | ЧАС | ЧАС | 3 ', 4'-Cl2 | 2.5 ± 0.5 | 1.4 ± 1.6 | 0.6 | |
| 384 кв.м. | ЧАС | 7,8-Cl2 | 4′-Cl | 13.6 ± 1.5 | |||
| 384н | ЧАС | ЧАС | 2′-Br | 1340 ± 179 | |||
| 384o | ЧАС | ЧАС | 4′-Br | 2.6 ± 1.5 | 8.6 ± 3.5 | 3.3 | |
| 384p | ЧАС | ЧАС | 4′-я | 17.2 ± 0.9 | 14 ± 6.4 | 0.8 |
| Сложный | С. Сингха буквенно-цифровой назначение (имя) | р | Р' | IC50 (нМ) (Подавление [3H] WIN 35428 привязка) | IC50 (нМ) (Подавление [3H] поглощение DA) | Селективность поглощение / связывание |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 388a | ЧАС | ЧАС | 5.8 ± 1.6 | 18 ± 11 | 3.1 | |
| 388b | ЧАС | 2′-F | 23.2 ± 1.7 | 89 ± 2.8 | 3.8 | |
| 388c | ЧАС | 3′-F | 2.0 ± 0.02 | 3.1 ± 1.8 | 1.6 | |
| 388d | ЧАС | 4′-F | 3.2 ± 1.7 | 8.5 ± 4.9 | 0.4 | |
| 388e | ЧАС | 3′-Cl | 1.0 ± 0.2 | 1.3 ± 0.14 | 1.3 | |
| 388f | ЧАС | 4′-Cl | 1.7 ± 0.2 | 1.4 ± 0.35 | 0.8 | |
| 388 г | CH3 | 4′-Cl | 6.3 ± 4.5 | 1.7 ± 1.6 | 0.3 | |
| 389a | ЧАС | 5.9 ± 0.1 | 11 ± 3.2 | 2.0 | ||
| 389b | 4′-Cl | 1.5 ± 0.1 | 3.4 ± 2.3 | 2.3 | ||
| 389c | 3 ', 4'-Cl2 | 1.7 ± 0.1 | 0.26 ± 0.16 | 0.2 |
Смотрите также: SNDRI для контекста.
Синтез
Приготовление начинается с реакции замещенной бензоилбензойной кислоты (1) с этилендиамин Продукт 3 можно рационализировать как аминальный из первоначально образовавшегося моноамида 2. Затем он подвергается восстановлению с помощью LiAlH4 и - без изоляции - окисление воздухом. Восстановление, вероятно, происходит до смешанного аминала / карбиноламина. 4; ожидается, что такой продукт будет находиться в равновесии с альтернативным аминалом. 5. Ожидается, что последние будут преобладать из-за большей стабильности альдегидных аминалей по сравнению с соответствующими производными кетона. Окисление тетрагидроимидазола до имидазолина воздухом затем удаляет 5 от равновесия. Таким образом получают аноректическое средство мазиндол (6).
Исследование
По состоянию на 2016 г. мазиндол изучается в клинических испытаниях на Синдром дефицита внимания и гиперактивности.[9]
Смотрите также
Рекомендации
- ^ Карруба, Миссури, Замботти Ф, Вичентини Л, Пикотти, Великобритания, Мантегацца П (1978). «Фармакология и биохимический профиль нового аноректического препарата: мазиндола». Cent. Мех. Аноректические препараты: 145–64.
- ^ а б США предоставили 3597445, Houlihan WJ, Eberle MK, «Промежуточные продукты 1H-изоиндола», выпущенный 3 августа 1971 года, передан Sandoz AG
- ^ Хулихан В.Дж., Ахмад Ю.Ф., Колетар Дж., Келли Л., Брэнд Л., Копайтич Т.А. (сентябрь 2002 г.). «Аналоги бензо и циклогексаномазиндола как потенциальные ингибиторы сайта связывания кокаина в переносчике дофамина». Журнал медицинской химии. 45 (19): 4110–8. Дои:10.1021 / jm010301z. PMID 12213054.Houlihan WJ, Kelly L, Pankuch J, Koletar J, Brand L, Janowsky A, Kopajtic TA (сентябрь 2002 г.). «Аналоги мазиндола как потенциальные ингибиторы сайта связывания кокаина на транспортере дофамина». Журнал медицинской химии. 45 (19): 4097–109. Дои:10.1021 / jm010302r. PMID 12213053.
- ^ а б Сингх С. (март 2000 г.). «Химия, дизайн и взаимосвязь структура-активность антагонистов кокаина» (PDF). Химические обзоры. 100 (3): 925–1024. Дои:10.1021 / cr9700538. PMID 11749256.
- ^ Аэберли П., Иден П., Гогерти Дж. Х., Хулихан В. Дж., Пенберти К. (февраль 1975 г.). «5-арил-2,3-дигидро-5H-имидазо [2,1-a] изоиндол-5-олы. Новый класс аноректических агентов». Журнал медицинской химии. 18 (2): 177–82. Дои:10.1021 / jm00236a014. PMID 804553.
- ^ DE предоставлено 1814540, Houlihan WJ, "Усовершенствования в производных имидазоизоиндола или в отношении них", выпущенный 3 июля 1969 г., передан Sandoz AG.
- ^ DE предоставлено 1930488, Houlihan WJ, Eberle MK, "Heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung", издано 19 марта 1970 г., передано Sandoz AG
- ^ США предоставили 3763178, Sulkowski TS, "Соли присоединения мидазолинилфенилкарбонильной кислоты и родственные соединения", выпущенный 2 октября 1973 г., передан American Home Products
- ^ Маттингли GW, Андерсон RH (декабрь 2016 г.). «Оптимизация результатов лечения СДВГ: от клинических целей к новым системам доставки». Спектры ЦНС. 21 (S1): 45–59. Дои:10.1017 / S1092852916000808. PMID 28044946.