Флутамид - Flutamide

Флутамид
Flutamide.svg
Молекула флутамида ball.png
Клинические данные
Торговые наименованияЭулексин, другие
Другие именаНифтолид; СЧ-13521; 4'-нитро-3'-трифторметилизобутиранилид
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa697045
Беременность
категория
  • D
Маршруты
администрация		Устно
Класс препаратаНестероидные антиандрогены
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетический данные
БиодоступностьЗавершено (> 90%)[1]
Связывание с белкамиФлутамид: 94–96%[1]
Гидроксифлутамид: 92–94%[1]
МетаболизмПечень (CYP1A2 )[7][3]
МетаболитыГидроксифлутамид[2][3]
Устранение период полураспадаФлутамид: 5–6 часов[4][3]
Гидроксифлутамид: 8–10 часов.[5][6][3][1]
ЭкскрецияМоча (в основном)[1]
Кал (4.2%)[1]
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.033.024 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC11ЧАС11F3N2О3
Молярная масса276.215 г · моль−1
3D модель (JSmol )
Температура плавления111,5 - 112,5 ° C (232,7 - 234,5 ° F)
  (проверять)

Флутамид, продается под торговой маркой Эулексин среди прочего, это нестероидный антиандроген (NSAA), который используется в основном для лечения рак простаты.[8][9] Он также используется при лечении андроген-зависимые состояния подобно акне, чрезмерный рост волос, и высокий уровень андрогенов у женщин.[10] Принято устно, обычно трижды в день.[11]

Побочные эффекты в мужчинах включают болезненность молочных желез и увеличение, феминизация, сексуальная дисфункция, и приливы. И наоборот, лекарство имеет меньше побочных эффектов и лучше переносится женщинами, причем наиболее частым побочным эффектом является сухость кожи. Диарея и повышенные ферменты печени может встречаться у представителей обоих полов. В редких случаях флутамид может вызывать повреждение печени, заболевание легких, чувствительность к свету, повышенный метгемоглобин, повышенный сульфгемоглобин, и дефицитные нейтрофилы.[12][13][14][15] Многочисленные случаи отказ печени сообщалось о смерти, что ограничивало использование флутамида.[12]

Флутамид действует как селективный антагонист из рецептор андрогенов (AR), конкурируя с андрогены подобно тестостерон и дигидротестостерон (DHT) для связывания с AR в тканях, таких как простата. Тем самым он предотвращает их эффекты и не дает им стимулировать рост клеток рака простаты. Флутамид - это пролекарство к более активной форме. Флутамид и его активная форма остаются в организме в течение относительно короткого времени, поэтому необходимо принимать флутамид несколько раз в день.

Флутамид был впервые описан в 1967 году и впервые был представлен для медицинского применения в 1983 году.[16] Он стал доступен в Соединенных Штатах в 1989 году. Лекарство было в значительной степени заменено более новыми и улучшенными NSAA, а именно бикалутамид и энзалутамид, благодаря их лучшему эффективность, переносимость, безопасность и частота дозирования (один раз в день), и в настоящее время используются относительно мало.[4][17]

Медицинское использование

Рак простаты

ГнРГ выпускается гипоталамус в пульсирующий мода; это вызывает передний гипофиз выпустить лютеинизирующий гормон (LH) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). ЛГ стимулирует яички для производства тестостерона, который ферментом метаболизируется до DHT. 5α-редуктаза.

ДГТ и, в значительно меньшей степени, тестостерон стимулируют рост клеток рака простаты. Следовательно, блокирование этих андрогенов может обеспечить эффективное лечение рака простаты, особенно метастатического заболевания. Обычно вводят аналоги ГнРГ, такие как лейпрорелин или цетрореликс. Хотя агонисты GnRH стимулируют те же рецепторы, что и GnRH, поскольку они присутствуют постоянно, а не пульсирующе, они служат для ингибирования гипофиза и, следовательно, блокируют всю цепь. Однако изначально они вызывают всплеск активности; это не только теоретический риск, но он может вызвать вспышку рака. Первоначально флутамид использовался в начале терапии агонистами гонадолиберина для блокирования этого всплеска, и он и другие НПВП продолжают это применение. В отличие от агонистов ГнРГ, антагонисты ГнРГ не вызывают первоначального выброса андрогенов и постепенно заменяют агонисты ГнРГ в клинических условиях.[нужна цитата ]

Были проведены исследования по изучению преимущества добавления антиандрогенов к хирургическим вмешательствам. орхиэктомия или его дальнейшее использование с аналогом ГнРГ (комбинированная андрогенная блокада (ТАКСИ)). Добавление антиандрогенов к орхиэктомии не дало никаких преимуществ, тогда как небольшое преимущество было показано при добавлении антиандрогенов к аналогам GnRH.[нужна цитата ]

К сожалению, методы лечения, снижающие уровень тестостерона, такие как орхиэктомия или введение аналога ГнРГ, также имеют значительные побочные эффекты. По сравнению с этими методами лечения, лечение антиандрогенами дает «меньше приливов, меньшее влияние на либидо, меньшее мышечное истощение, меньшие изменения личности и меньшую потерю костной массы». Однако одна только антиандрогенная терапия менее эффективна, чем хирургическое вмешательство. Тем не менее, учитывая преклонный возраст многих больных раком простаты, а также другие особенности, многие мужчины могут выбрать только антиандрогенную терапию для улучшения качества жизни.[18]

Было обнаружено, что флутамид при лечении рака простаты столь же эффективен, как и бикалутамид, хотя наблюдались признаки более низкой эффективности, включая большее компенсаторное повышение уровня тестостерона и большее снижение уровня ПСА при применении бикалутамида.[19][20] Было обнаружено, что лекарство в дозировке 750 мг / день (250 мг три раза в день) эквивалентно по эффективности 250 мг / день перорально. ципротерона ацетат как монотерапия в лечении рака простаты в крупномасштабном клиническом исследовании с участием 310 пациентов, хотя его побочные эффекты и профили токсичности (включая гинекомастию, диарею, тошноту, потерю аппетита и нарушения функции печени) были расценены как значительно хуже, чем у ципротерона ацетата .[21]

Дозировка флутамида 750 мг / день (250 мг / 3 раза в день) примерно эквивалентна с точки зрения эффективности 50 мг / день бикалутамида при использовании в качестве антиандрогенного компонента в комбинированная андрогенная блокада в лечении распространенный рак простаты.[22]

Флутамид использовался для предотвращения эффектов обострения тестостерона в начале терапии агонистами ГнРГ у мужчин с раком простаты.[23][24][25][26][27][28][29][30]

Комбинация флутамида с эстроген такие как сульфонат этинилэстрадиола используется как форма комбинированной андрогенной блокады и как альтернатива комбинации флутамида с хирургической или медицинской кастрацией.[31]

Состояние кожи и волос

Флутамид был исследован и широко используется при лечении андроген-зависимый кожа и состояние волос у женщин в том числе акне, себорея, гирсутизм, и выпадение волос на коже головы, а также в гиперандрогения (например, в синдром поликистоза яичников или врожденная гиперплазия надпочечников ), и эффективен для облегчения симптомов этих состояний. Используемые дозировки ниже, чем те, которые используются при лечении рака простаты. Хотя флутамид по-прежнему используется по этим показаниям, его использование в последние годы было ограничено из-за риска потенциально смертельной гепатотоксичности, и он больше не рекомендуется в качестве терапии первой или второй линии.[32][33][34][35] Также было обнаружено, что родственный NSAA бикалутамид эффективен при лечении гирсутизма у женщин и, по-видимому, имеет сопоставимую эффективность с флутамидом,[36][37][38] но по сравнению с ним имеет гораздо более низкий и очень небольшой риск гепатотоксичности.[39][40][41]

Помимо риска токсического воздействия на печень и других нестероидных антиандрогенов, было сказано, что флутамид, вероятно, является наиболее часто используемым антиандрогенным препаратом для лечения андроген-зависимых симптомов у женщин.[42] Это связано с его высокой эффективностью и минимальными побочными эффектами.[42]

Акне и себорея

В ряде исследований было обнаружено, что флутамид эффективен при лечении акне и себореи у женщин.[43][44] В долгосрочном исследовании 230 женщин с акне, 211 из которых также страдали себореей, использовались очень низкие дозы флутамида отдельно или в сочетании с оральный контрацептив вызвали заметное уменьшение угрей и себореи после 6 месяцев лечения, с максимальным эффектом к 1 году лечения и сохранением положительного эффекта в последующие годы.[43][45] В исследовании 97% женщин сообщили, что удовлетворены контролем над их прыщами с помощью флутамида.[46] В другом исследовании флутамид снизил количество акне и себореи на 80% всего за 3 месяца.[47][2] Напротив, спиронолактон уменьшил симптомы только на 40% за тот же период времени, что свидетельствует о превосходной эффективности флутамида по этим показаниям.[47][48] В целом было обнаружено, что флутамид уменьшает симптомы акне на 90% даже в низких дозах, при этом несколько исследований показали полное избавление от угрей.[44][49][2]

Чрезмерный рост волос

Улучшение лицевого гирсутизма у женщин с гиперандрогенизмом до (вверху) и после (внизу) лечения флутамидом 125 мг / день и пероральным контрацептивом в течение 6 месяцев (щелкните изображение, чтобы просмотреть увеличенную версию).[34]:368

Было обнаружено, что флутамид эффективен при лечении гирсутизма (чрезмерное тело /волосы на лице рост) в многочисленных исследованиях.[32][50][36] Он обладает умеренной эффективностью для этого показания, а общее качество доказательств считается умеренным.[50][32] Лекарство демонстрирует эквивалентную или превосходящую эффективность по сравнению с другими антиандрогенами, включая спиронолактон, ципротерона ацетат и финастерид, при лечении гирсутизма, хотя его относительно высокий риск гепатотоксичности делает его неблагоприятным по сравнению с этими другими вариантами.[2][32] Он использовался для лечения гирсутизма в дозах от 62,5 мг / день до 750 мг / день.[42] Исследование показало, что многократные дозы флутамида значительно снижали гирсутизм у женщин с синдромом поликистозных яичников и что не было значительных различий в эффективности для доз 125 мг / день, 250 мг / день и 375 мг / день.[32][48][51] Кроме того, исследование показало, что комбинация флутамида 125 мг / день с финастеридом не более эффективна, чем флутамид 125 мг / день при лечении гирсутизма.[52] Эти результаты подтверждают использование флутамида в более низких дозах для лечения гирсутизма без потери эффективности, что может помочь снизить риск гепатотоксичности.[32] Однако было обнаружено, что риск сохраняется даже при очень низких дозах.[12]

Выпадение волос на коже головы

Было обнаружено, что флутамид эффективен при лечении женщин. узор облысения в ряде исследований.[53][54][55][56] В одном исследовании с участием 101 женщины в пре- и постменопаузе применение флутамида в отдельности или в комбинации с пероральными контрацептивами приводило к заметному снижению показателей выпадения волос после 1 года лечения с максимальным эффектом после 2 лет лечения и сохранением положительного эффекта в течение еще 2 лет.[56][57] В небольшом исследовании флутамида с оральным контрацептивом препарат вызывал увеличение косметической густоты волос у 6 из 7 женщин с диффузным выпадением волос на коже головы.[58] В сравнительном исследовании флутамид значительно улучшил рост волос на коже головы (снижение на 21% Людвиг баллов) у гиперандрогенных женщин через 1 год лечения, тогда как ципротерона ацетат и финастерид оказались неэффективными.[56][59]

Трансгендерная гормональная терапия

Флутамид использовался как компонент феминизирующая гормональная терапия за трансгендерные женщины.[60][61][62] Сообщалось, что по крайней мере два центра использовали флутамид в качестве антиандрогена у трансгендерных женщин.[62] Однако использование флутамида для таких целей, а также у цисгендерных женщин с андрогензависимыми дерматологическими состояниями не рекомендуется из-за сообщений о гепатотоксичность у мужчин с раком простаты в сопоставимых дозах.[41][62][12][63]

Доступные формы

Флутамид выпускается в форме 125 мг. устный капсулы и 250 мг перорально таблетки.[64][65]

Побочные эффекты

В побочные эффекты флутамида являются секс -зависимый. У мужчин различные побочные эффекты, связанные с андрогенная депривация может произойти, наиболее распространенное существо гинекомастия и болезненность молочных желез.[66] Другие включают приливы, снижение мышечной массы, снижение костной массы и связанный с этим повышенный риск переломы, депрессия,[21] и сексуальная дисфункция в том числе сокращенный либидо и Эректильная дисфункция.[7] У женщин флутамид, как правило, относительно хорошо переносится и не влияет на овуляция.[42] Единственный частый побочный эффект флутамида у женщин - это сухая кожа (75%), что можно отнести к снижению андроген-опосредованного производство кожного сала.[42][2] Общие побочные эффекты, которые могут возникнуть у представителей любого пола, включают: головокружение, отсутствие аппетита, желудочно-кишечный побочные эффекты, такие как тошнота, рвота, и понос, а зеленовато-голубоватое изменение цвета из моча,[2] и печеночный изменения.[21][7][67] Поскольку флутамид является чистым антиандрогеном, в отличие от стероидные антиандрогены подобно ципротерона ацетат и мегестрола ацетат (которые дополнительно обладают прогестагенный активности), похоже, нет риска сердечно-сосудистый побочные эффекты (например, тромбоэмболия ) или задержка жидкости.[68][21][6]

Побочные эффекты комбинированной андрогенной блокады флутамидом
Побочный эффектФлутамид 750 мг / деньа +
Агонист ГнРГ (n = 294) (%)до н.э		Плацебо + ГнРГ
агонист (n = 285) (%)до н.э
Приливы6157
Снижение либидо3631
Эректильная дисфункция3329
Диарея124
Суровый4<1
Тошнота /рвота1110
Гинекомастия911
Другие79
Другой желудочно-кишечные расстройства64
Анемия6ND
Сноски: а = 250 мг три раза в день с 8-часовыми интервалами. б = Фаза III исследования комбинированная андрогенная блокада (флутамид + Агонист ГнРГ ) у мужчин с распространенный рак простаты. c = Заболеваемость ≥5% независимо от причинность. Источники: См. Шаблон.
Побочные эффекты комбинированной андрогенной блокады нестероидными антиандрогенами
Побочный эффектБикалутамид 50 мг / сут +
Агонист ГнРГ (n = 401) (%)а, б		Флутамид 750 мг / деньc +
Агонист ГнРГ (n = 407) (%)а, б
Приливы52.653.3
Боль (общая)35.431.2
Боль в спине25.425.8
Астения22.221.4
Запор21.717.0
Боль в области таза21.217.2
Инфекция17.714.0
Тошнота14.013.6
Периферический отек13.210.3
Анемияd12.714.7
Одышка12.77.9
Диарея12.226.3
Ноктурия12.213.5
Гематурия12.06.4
Боль в животе11.311.3
Головокружение10.28.6
Боль в костях9.210.6
Гинекомастия9.07.4
Сыпь8.77.4
Инфекция мочевыводящих путей8.78.8
Грудная боль8.58.4
Гипертония8.57.1
Кашляющий8.25.9
Фарингит8.05.7
Парестезия7.79.8
Повышенные ферменты печение7.511.3
  Заметно приподнятыйж0.52.5
Потеря веса7.59.6
Головная боль7.26.6
Гриппоподобные симптомы7.04.9
Миастения6.74.7
Бессонница6.79.6
Эректильная дисфункция6.78.6
Метеоризм6.55.4
Гипергликемия6.56.6
Диспепсия6.55.7
Снижение аппетита6.27.1
Потливость6.24.9
Бронхит6.02.7
Боль / нежность в груди5.73.7
Частое мочеиспускание5.77.1
Повышенная щелочная фосфатаза5.55.9
Увеличение веса5.54.4
Артрит5.27.1
Беспокойство5.02.2
Задержка мочи5.03.4
Нарушение мочеиспускания4.73.7
Пневмония4.54.7
Патологический перелом4.27.9
Депрессия4.08.1
Рвота4.06.9
Ринит3.75.4
Недержание мочи3.77.9
Сноски: а = Фаза III исследования комбинированная андрогенная блокада (бикалутамид или флутамид + Агонист ГнРГ ) у мужчин с распространенный рак простаты. б = Заболеваемость> 5% независимо от причинность. c = 250 мг три раза в день с 8-часовыми интервалами. d = Анемия включает гипохромная анемия и железодефицитная анемия. е = Аномальные функциональные пробы печени сообщается как побочные эффекты. ж = Повышен> 5 раз выше нормального верхнего предела. Источники: [69][70][71]

Гинекомастия

Флутамид, как монотерапия, вызывает гинекомастия у 30-79% мужчин, а также производит болезненность молочных желез.[72][66] Однако более 90% случаев гинекомастии при применении НПВП, включая флутамид, имеют легкую или умеренную форму.[73][74][68] Тамоксифен, а селективный модулятор рецептора эстрогена (SERM) с преимущественно антиэстрогенный действия, могут противодействовать гинекомастии, вызванной флутамидом, и боли в груди у мужчин.[нужна цитата ]

Диарея

При приеме флутамида диарея чаще, а иногда и тяжелее, чем при приеме других НПВП.[39] В сравнительном исследовании комбинированная андрогенная блокада для рака простаты частота диареи составляла 26% для флутамида и 12% для бикалутамида.[39] Более того, 6% пациентов, получавших флутамид, прекратили прием препарата из-за диареи, тогда как только 0,5% пациентов, получавших бикалутамид, сделали это.[39] В случае монотерапии антиандрогенами рака простаты частота диареи составляет от 5 до 20% для флутамида, от 2 до 5% для бикалутамида и от 2 до 4% для нилутамид.[39] В отличие от диареи, частота тошноты и рвоты у всех трех препаратов одинакова.[39]

Редкие реакции

Печеночная токсичность

Хотя и редко, флутамид был связан с тяжелыми гепатотоксичность и смерть.[75][14][76] К 1996 г. 46 случаев тяжелых холестатический гепатит было зарегистрировано 20 погибших.[75] С тех пор были продолжены сообщения о случаях, в том числе пересадка печени и смерть.[77][78] На основании количества выписанных рецептов и количества случаев, указанных в MedWatch В базе данных, уровень серьезной гепатотоксичности, связанной с лечением флутамидом, оценивался в 1996 г. примерно в 0,03% (3 на 10 000).[75][79] Однако другие исследования показали, что истинная частота значительной гепатотоксичности при приеме флутамида может быть намного выше, от 0,18 до 10%.[80][81][12][77][82][83] Флутамид также связан с повышение уровня ферментов печени у 42–62% пациентов, хотя заметное повышение уровня печеночных ферментов (в 5 раз превышающее верхний предел нормы) наблюдается только у 3–5%.[84][85] Риск гепатотоксичности при лечении флутамидом намного выше, чем при лечении нилутамидом или бикалутамидом.[39][40][41] Более низкие дозировки лекарства имеют меньший, но все же значительный риск.[77][86] Функцию печени следует регулярно контролировать с помощью функциональные пробы печени во время лечения флутамидом.[87] Кроме того, из-за высокого риска серьезной гепатотоксичности флутамид не следует применять при отсутствии серьезных показаний.[82]

В механизм действия считается, что индуцированная флутамидом гепатотоксичность связана с митохондриальная токсичность.[88][89][90] В частности, флутамид и особенно его основной метаболит гидроксифлутамид подавлять ферменты в митохондриальный электронная транспортная цепь в гепатоциты, в том числе дыхательные комплексы I (НАДН убихинон оксидоредуктаза ), II (сукцинатдегидрогеназа ), и V (АТФ-синтаза ) и тем самым уменьшить клеточное дыхание через АТФ истощение и, следовательно, снижение выживаемости клеток.[88][89][90] Подавление таурохолат (а желчная кислота ) отток также участвует в гепатотоксичности, вызванной флутамидом.[88][91] В отличие от флутамида и гидроксифлутамида, которые серьезно нарушают клеточное дыхание гепатоцитов. in vitro, бикалутамид не оказывает значительного воздействия при тех же концентрациях и считается немитотоксичным.[88][90] Считается, что нитроароматический группа флутамида и гидроксифлутамида усиливают их митохондриальную токсичность; бикалутамид, напротив, обладает циано группа вместо нитро часть, что значительно снижает вероятность такой токсичности.[89][92]

Гепатотоксичность флутамида зависит от гидролиз флутамида катализированный по арилацетамид деацетализ фермент.[12] Это аналогично гепатотоксичности, возникающей при снято парацетамол (ацетоминофен) лекарственные препараты фенацетин.[12] В соответствии с этим сочетание парацетамол (ацетаминофен) и флутамид, по-видимому, усиливают синергетическую гепатотоксичность, что указывает на потенциальную взаимодействие лекарств.[12][91]

Другие

Флутамид также был связан с интерстициальный пневмонит (который может прогрессировать до легочный фиброз ).[14] Частота интерстициального пневмонита при применении флутамида составила 0,04% (4 случая на 10 000) в большой клинической группе из 41 700 пациентов с раком простаты.[13] Разнообразие отчеты о случаях связали флутамид с светочувствительность.[14] Флутамид был связан с несколькими сообщениями о случаях метгемоглобинемия.[93][15] Бикалутамид не разделяет этот риск с флутамидом.[15] Флутамид также был связан с сообщениями о сульфгемоглобинемия и нейтропения.[15]

Врожденные дефекты

Из доступного соединения, разрушающие эндокринную систему посмотрел, флутамид оказывает заметное влияние на аногенитальная дистанция у крыс.[94][95])

Фармакология

Фармакодинамика

Гидроксифлутамид, то активная форма флутамида.

Антиандрогенная активность

Родство[а][96]
СоединениеРБА[b]
Метриболон100
Дигидротестостерон85
Ципротерона ацетат7.8
Бикалутамид1.4
Нилутамид0.9
Гидроксифлутамид0.57
Флутамид<0.0057
Примечания:
  1. ^ На рецепторы андрогенов; измеряется в ткани простаты человека.
  2. ^ Относительно Метриболон, что по определению составляет 100%
Относительные силы выбранных антиандрогенов
АнтиандрогеныОтносительный потенция
Бикалутамид4.3
Гидроксифлутамид3.5
Флутамид3.3
Ципротерона ацетат1.0
Занотерон0.4
Описание: Относительные силы перорально антиандрогены в противодействии 0,8 - 1,0 мг / кг s.c. пропионат тестостерона -индуцированный вентральная простата увеличение веса в кастрированный незрелый самцы крыс. Источники: См. Шаблон.

Флутамид действует как селективный, конкурентный, безмолвный антагонист из рецептор андрогенов (AR).[5] это активная форма, гидроксифлутамид, имеет от 10 до 25 раз больше близость для АР, чем флутамид, и, следовательно, является гораздо более сильным антагонистом АР по сравнению.[5][68][97][98] Однако в высоких концентрациях, в отличие от флутамида, гидроксифлутамид способен слабо активировать АР.[5][99] Флутамид имеет гораздо более низкое сродство к АР, чем стероидные антиандрогены, такие как спиронолактон и ципротерона ацетат, и это относительно слабый антиандроген с точки зрения активности по массе, но большие дозы флутамида, по-видимому, компенсируют это.[100] В соответствии со своей селективностью к АР флутамид не взаимодействует с прогестерон, эстроген, глюкокортикоид, или же минералокортикоидный рецептор,[101] и не обладает внутренними прогестагенный, эстрогенный, глюкокортикоид, или же антигонадотропный Мероприятия.[2][102] Однако он может иметь некоторые косвенные эстрогенные эффекты за счет повышения уровня эстрадиол вторичный по отношению к блокаде AR, и это связано с гинекомастия он может производить. Поскольку флутамид не обладает эстрогенной, прогестагенной или антигонадотропной активностью, препарат не вызывает нарушения менструального цикла у женщин.[43][102] Это контрастирует со стероидными антиандрогенами, такими как спиронолактон и ацетат ципротерона.[43] Аналогично нилутамиду, бикалутамиду и энзалутамид, флутамид пересекает гематоэнцефалический барьер и оказывает центральное антиандрогенное действие.[103]

Было обнаружено, что флутамид немного более эффективен, чем ацетат ципротерона, и значительно более эффективен, чем спиронолактон, в качестве антиандрогена в биоанализы.[96][104] И это несмотря на то, что гидроксифлутамид имеет примерно в 10 раз меньшее сродство к AR по сравнению с ацетатом ципротерона.[96][105] Гидроксифлутамид показывает примерно в 2-4 раза меньшее сродство к крысиному и человеческому AR, чем бикалутамид.[106] Кроме того, в то время как бикалутамид имеет период полувыведения около 6 дней, гидроксифлутамид имеет период полувыведения всего 8-10 часов, что примерно в 17 раз отличается.[106] Соответственно, при дозировках 50 мг / день бикалутамида и 750 мг / день флутамида (разница в 15 раз) циркулирующие уровни флутамида составляют устойчивое состояние было обнаружено, что они примерно в 7,5 раз ниже, чем у бикалутамида.[106] Более того, в то время как флутамид в этой дозировке, как было обнаружено, вызывает снижение на 75% простатоспецифический антиген Уровни у мужчин с раком простаты снизились на 90% с этой дозировкой бикалутамида.[106] Соответственно, было обнаружено, что бикалутамид в дозе 50 мг / день обладает эффективностью, эквивалентной или превосходящей по эффективности 750 мг / день флутамида в большом клиническом исследовании рака простаты.[106] Кроме того, было показано, что бикалутамид в 5 раз более эффективен, чем флутамид для крыс, и в 50 раз более эффективен, чем флутамид для собак.[106] Взятые вместе, флутамид, по-видимому, является значительно менее мощным и эффективным антиандрогеном, чем бикалутамид.[106]

Исследования диапазона доз флутамида у мужчин с доброкачественной гиперплазией предстательной железы и раком простаты отдельно и в комбинации с агонистом гонадолиберина.[107][108]

Флутамид повышает уровень тестостерона в 5-10 раз у самцов крыс с неповрежденными гонадными железами.[109]

Относительное сродство (%) антиандрогенов к рецепторам стероидных гормонов
АнтиандрогеныARPRERGRГ-Н
Ципротерона ацетат8–1060<0.151
Хлормадинона ацетат5175<0.1381
Мегестрола ацетат5152<0.1503
Спиронолактон70.4а<0.12а182
Триметилтриенолон3.6<1<1<1<1
Инокотерон0.8<0.1<0.1<0.1<0.1
Инокотерона ацетат<0.1<0.1<0.1<0.1<0.1
Флутамид<0.1<0.1<0.1<0.1<0.1
Гидроксифлутамид0.5–0.8<0.1<0.1<0.1<0.1
Нилутамид0.5–0.8<0.1<0.1<0.1<0.1
Бикалутамид1.8<0.1<0.1<0.1<0.1
Примечания: (1): Ссылка лиганды (100%) были тестостерон для AR, прогестерон для PR, эстрадиол для ER, дексаметазон для GR, и альдостерон для Г-Н. (2): Ткани представляли собой простату крысы (AR), матку кролика (PR), матку мыши (ER), тимус крысы (GR) и почки крысы (MR). (3): Время инкубации (0 ° C) составляло 24 часа (AR, а), 2 часа (PR, ER), 4 часа (GR) и 1 час (MR). (4): Методы анализа для бикалутамида на рецепторы, отличные от AR, были разными. Источники: См. Шаблон.
Относительное сродство нестероидных антиандрогенов первого поколения к рецептору андрогенов
РазновидностьIC50 (нМ)РБА (соотношение)
Бикалутамид2-гидроксифлутамидНилутамидBica / 2-ОН-гриппBica / нилуСсылка
Крыса190700ND4.0ND[110]
Крыса~400~900~9002.32.3[111]
КрысаNDNDND3.3ND[112]
Крысаа35954565186201.35.2[113]
Человек~300~700~5002.51.6[96]
Человек~100~300ND~3.0ND[114]
Человека2490234553001.02.1[113]
Сноски: а = Спорные данные. Источники: См. Шаблон.
Уровни в плазме и потенциал связывания флутамида и бикалутамида в течение первой недели
ДеньОбщие уровни (нг / мл)Свободные уровни (нг / мл)Соотношения
БикалутамидФлутамидаБикалутамидФлутамидаСвободныйСвязывающий потенциалб
190194036.0660.552.18
21613150064.51050.612.46
32345150093.81050.893.57
429691500118.81051.134.53
742591500170.41051.626.49
Примечания: В течение первой недели лечения. Дозировки не указаны. Сноски: а = Как 2-гидроксифлутамид (в активная форма флутамида). б = Предполагается, что на основе анализы связывания лиганда, что бикалутамид обладает в 4 раза больше близость для рецептор андрогенов чем 2-гидроксифлутамид. Источники: См. Шаблон.

Ингибирование CYP17A1

Обнаружены флутамид и гидроксифлутамид in vitro к подавлять CYP17A1 (17α-гидроксилаза / 17,20-лиаза), фермент что требуется для биосинтез андрогенов.[115] Соответственно, было обнаружено, что флутамид немного, но значительно снижает уровень андрогенов у пациентов с раком простаты мужского пола, принимающих аналог ГнРГ.[116] и женщины с синдром поликистоза яичников.[2] Таким образом, флутамид является слабым ингибитором биосинтеза андрогенов.[100] Однако клиническое значение этого действия может быть ограничено, если флутамид назначается без аналога ГнРГ некастрированным мужчинам, так как лекарство заметно повышает уровень тестостерона до нормального уровня у мужчин за счет предотвращения опосредованной активацией АР. негативный отзыв на гипоталамо-гипофизарно-гонадная ось в контексте.[35]

Другие занятия

Флутамид был идентифицирован как агонист из рецептор арильных углеводородов.[117][118] Это может быть причастно к гепатотоксичность флутамида.[117]

Фармакокинетика

В поглощение флутамида завершается пероральный прием.[1] Еда не влияет на биодоступность флутамида.[1] Устойчивое состояние уровни гидроксифлутамид, то активная форма флутамида достигаются через 2-4 дня приема.[2] Уровни гидроксифлутамида примерно в 50 раз выше, чем у флутамида при устойчивое состояние.[119] В связывание с белками плазмы флутамида и гидроксифлутамида высокие; 94–96% и 92–94% соответственно.[1] Флутамид метаболизируется к CYP1A2 (через α-гидроксилирование ) в печень в течение метаболизм первого прохождения[7] к его основному метаболиту гидроксифлутамиду (на долю которого приходится 23% пероральной дозы флутамида через час после приема внутрь),[2] и не менее пяти других несовершеннолетних метаболиты.[3] Флутамид содержит не менее 10 неактивных метаболитов, включая 4-нитро-3-фторметиланилин.[120] Флутамид выделенный в различных формах в моча при этом первичная форма представляет собой 2-амино-5-нитро-4- (трифторметил) фенол.[121]

Флутамид и гидроксифлутамид имеют период полувыведения 4,7 часа и 6 часов у взрослых, соответственно.[120][4][3] Однако период полувыведения гидроксифлутамида увеличивается до 8 часов после однократного приема и до 9,6 часов после приема. устойчивое состояние ) в пожилой лиц.[120][6][5][3][1] Период полувыведения флутамида и гидроксифлутамида считается слишком коротким, чтобы можно было вводить дозу один раз в день, и по этой причине флутамид вводят три раза в день с 8-часовыми интервалами.[122] Напротив, новые НПВС - нилутамид, бикалутамид и энзалутамид - имеют гораздо более длительный период полураспада,[6] и это позволяет в их случаях принимать один раз в день.[123]

Химия

В отличие от гормонов, с которыми он конкурирует, флутамид не стероидный препарат; скорее, это замещенный анилид. Следовательно, он описывается как нестероидный чтобы отличить его от старых стероидных антиандрогенов, таких как ципротерона ацетат и мегестрола ацетат.

Синтез

Синтез флутамида.[124][125][126] Шеринг, DE 2130450  DE 2261293  Патент США 3,847,988 Патент США 4,144,270

История

Флутамид был впервые синтезирован в 1967 году Нери и его коллегами из Schering Plough Corporation.[9][127][6][128] Первоначально он был синтезирован как бактериостатический агент, но впоследствии было обнаружено, что он обладает антиандрогенной активностью.[2][128] Кодовое название флутамида во время разработки было SCH-13521.[129] Клинические исследования препарата начались в 1971 г.[130] и впервые он был продан в 1983 году, в частности в Чили под торговой маркой Дрогенил и в Западная Германия под торговой маркой Flugerel.[131][132] Флутамид не был введен в Соединенные Штаты до 1989 г .; это было специально одобрено США. Управление по контролю за продуктами и лекарствами для лечения метастатического рака простаты в сочетании с гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ) аналог.[133] Впервые препарат был изучен для лечения гирсутизма у женщин в 1989 году.[134][135][136] Это был первый «чистый антиандроген», изученный при лечении гирсутизма.[134] Флутамид был первым введенным НПВП, за ним в 1989 г. последовал нилутамид, а в 1995 г. - бикалутамид.[137]

Общество и культура

Родовые имена

Флутамид это родовое имя препарата и его ГОСТИНИЦА, USAN, БАН, DCF, и ЯНВАРЬ.[138][8][9] Его имена в латинский, Немецкий, и испанский находятся флутамид, флутамид, и флутамида, соответственно.[138][8] Лекарство также упоминается по названию нифтолид.[9]

Фирменные наименования

Торговые марки флутамида включают или включали Цебатрол, Цитомид, Дрогенил, Этаконил, Эулексин, Флуцином, Флумид, Флутакан, Флутамид, Флутамида, Флутамид, Флутан, Флутаплекс, Флутазин, Фугерел, Профамид и Себатрол и другие.[138][8][9]

Доступность

Флутамид широко продается во всем мире, в том числе в Соединенные Штаты, Канада, Европа, Австралия, Новая Зеландия, Южная Африка, Центральная и Южная Америка, Восток и Юго-Восточная Азия, Индия, а Средний Восток.[138][8]

Исследование

Рак простаты

Сочетание эстроген и флутамид как форма комбинированная андрогенная блокада для лечения рака простаты.[139][140][141][142][143]

Увеличенная простата

Флутамид изучался при лечении доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ; увеличенная простата) у мужчин в нескольких клинических исследованиях.[144][145] Было обнаружено уменьшение объема простаты примерно на 25%, что сопоставимо с уменьшением, достигнутым с помощью Ингибитор 5α-редуктазы финастерид.[146] К сожалению, в этих исследованиях это было связано с побочными эффектами, включая гинекомастию и болезненность груди (примерно у 50% пациентов), желудочно-кишечные расстройства, такие как тошнота, диарея и т. Д. метеоризм и гепатотоксичность, хотя сексуальная функция, включая либидо и эректильную потенцию, сохранялась.[146]

Рак молочной железы

Флутамид изучали для лечения запущенного рака груди у двух человек. II этап клинические испытания но оказался неэффективным.[147][148][149][150] Из 47 пациентов было получено только три кратковременных ответа.[147] Однако пациенты для исследований были отобраны независимо от АР, ER, PR, или же HER2 статус, которые все были неизвестны.[148][151]

Психиатрические расстройства

Флутамид изучался при лечении булимия у женщин.[152][153][154][155]

Было обнаружено, что флутамид эффективен при лечении обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР) у мужчин с коморбидными Синдром Туретта в одном маленьком рандомизированное контролируемое исследование.[156] Напротив, в другом исследовании он был неэффективен у пациентов с ОКР.[156] Необходимы дополнительные исследования, чтобы определить, эффективен ли флутамид при лечении ОКР.[156]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час я j https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/fda/fdaDrugXsl.cfm?setid=d037fb0c-881f-43d2-8693-aa1342d0130a&type=display
  2. ^ а б c d е ж грамм час я j k Диаманти-Кандаракис Э. (сентябрь 1999 г.). «Современные аспекты антиандрогенной терапии у женщин». Curr. Pharm. Des. 5 (9): 707–23. PMID  10495361.
  3. ^ а б c d е ж грамм Брюс А. Чабнер; Дэн Л. Лонго (8 ноября 2010 г.). Химиотерапия и биотерапия рака: принципы и практика. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С. 679–. ISBN  978-1-60547-431-1.
  4. ^ а б c Джеймс Леонард Галли (2011). Рак простаты. Demos Medical Publishing. С. 81–. ISBN  978-1-935281-91-7.
  5. ^ а б c d е Томас Л. Лемке; Дэвид А. Уильямс (24 января 2012 г.). Принципы медицинской химии Фуа. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С. 1373–. ISBN  978-1-60913-345-0.
  6. ^ а б c d е Луи Дж. Дени; Кейт Гриффитс; Амир В Кайсари; Джеральд П. Мерфи (1 марта 1999 г.). Учебник рака простаты: патология, диагностика и лечение: патология, диагностика и лечение. CRC Press. С. 279–280. ISBN  978-1-85317-422-3.
  7. ^ а б c d Ричард А. Лен (2013). Фармакология для сестринского дела. Elsevier Health Sciences. С. 1297–. ISBN  978-1-4377-3582-6.
  8. ^ а б c d е Index Nominum 2000: Международный справочник лекарственных средств. Тейлор и Фрэнсис. Январь 2000. С. 466–. ISBN  978-3-88763-075-1.
  9. ^ а б c d е Дж. Элкс (14 ноября 2014 г.). Словарь лекарственных средств: химические данные: химические данные, структуры и библиографии. Springer. С. 573–. ISBN  978-1-4757-2085-3.
  10. ^ «Синдром поликистозных яичников - Лечение - Выбор NHS». Nhs.uk. 2011-10-17. Получено 2013-01-04.
  11. ^ Исмаила А Мунгади; Гиацинт Н Мбибу; Эхаб Эльтахави; Абдуллахи Абдулвахаб-Ахмед (30 ноября 2013 г.). Руководство по лечению урологии. JP Medical Ltd. стр. 120–. ISBN  978-93-5090-844-0.
  12. ^ а б c d е ж грамм час Джорджетти Р., Ди Муцио М., Джорджетти А., Джиролами Д., Борджиа Л., Тальабраччи А. (2017). «Флутамид-индуцированная гепатотоксичность: этические и научные вопросы». Eur Rev Med Pharmacol Sci. 21 (1 приложение): 69–77. PMID  28379593.
  13. ^ а б Беннетт CL, Райш DW, Sartor O (2002). «Пневмонит, связанный с нестероидными антиандрогенами: предполагаемое свидетельство классового эффекта». Анна. Междунар. Med. 137 (7): 625. Дои:10.7326/0003-4819-137-7-200210010-00029. PMID  12353966. По оценкам, 0,77% из 6480 пациентов, получавших нилутамид, 0,04% из 41,700 пациентов, получавших флутамид, и 0,01% из 86 800 пациентов, получавших бикалутамид, заболели пневмонитом в течение периода исследования.
  14. ^ а б c d Джеффри К. Аронсон (19 апреля 2010 г.). Побочные эффекты лекарств Мейлера в онкологии и иммунологии. Эльзевир. С. 318–319. ISBN  978-0-08-093288-0.
  15. ^ а б c d Маклеод Д.Г. (1997). «Переносимость нестероидных антиандрогенов в лечении запущенного рака простаты». Онколог. 2 (1): 18–27. Дои:10.1634 / теонколог.2-1-18. PMID  10388026.
  16. ^ Фишер, Джнос; Ганеллин, С. Робин (2006). Открытие лекарств на основе аналогов. Джон Вили и сыновья. п. 515. ISBN  9783527607495.
  17. ^ Лутц Мозер (1 января 2008 г.). Споры в лечении рака простаты. Медицинские и научные издательства Karger. С. 41–42. ISBN  978-3-8055-8524-8. Последние исследования показывают, что [флутамид] также снижает синтез андрогенов надпочечниками и яичниками [58,59]. [...] Никаких изменений в уровнях гормонов не наблюдалось у пациентов, получавших флутамид в течение 6 или 12 месяцев [61,62]. Однако в других исследованиях флутамид снижал циркулирующие концентрации ДГЭАС, а также андростендиона, общего тестостерона и глюкуронида 3а-андростандиола у молодых женщин с СПКЯ [41,59]. Эти эффекты могут быть связаны с ингибированием 17-20 лиазы надпочечников [17,63]. Хотя не было эффекта на ответ гонадотропина на гонадолиберин, базальные уровни ФСГ показали повышение, связанное с небольшим падением ЛГ [64].
  18. ^ Шер, Ховард И. (2005). «Гиперпластические и злокачественные заболевания простаты». В книге Денниса Л. Каспера, Энтони С. Фаучи, Дэна Л. Лонго, Юджина Браунвальда, Стивена Л. Хаузера и Дж. Ларри Джеймсона (редакторы), Принципы внутренней медицины Харрисона (16-е издание), стр. 548–9. Нью-Йорк: Макгроу-Хилл.
  19. ^ Helsen C, Van den Broeck T, Voet A, Prekovic S, Van Poppel H, Joniau S, Claessens F (август 2014 г.). «Антагонисты рецепторов андрогенов для терапии рака простаты». Эндокринный рак. 21 (4): T105-18. Дои:10.1530 / ERC-13-0545. PMID  24639562.
  20. ^ Накаи Ю., Танака Н., Анаи С., Мияке М., Тацуми Ю., Фудзимото К. (2015). «Рандомизированное контрольное испытание, сравнивающее эффективность монотерапии антиандрогенами: флутамид против бикалутамида». Гормональный рак. 6 (4): 161–7. Дои:10.1007 / s12672-015-0226-1. PMID  26024831. S2CID  10625154.
  21. ^ а б c d Джек Х. Мидло; Цирил Й. Годец (29 сентября 2015 г.). Рак простаты: наука и клиническая практика. Elsevier Science. С. 516–521, 534–540. ISBN  978-0-12-800592-7.
  22. ^ Fradet Y (февраль 2004 г.). «Бикалутамид (Касодекс) в лечении рака простаты». Эксперт Rev Anticancer Ther. 4 (1): 37–48. Дои:10.1586/14737140.4.1.37. PMID  14748655. S2CID  34153031.
  23. ^ Томпсон И.М. (2001). «Обострение, связанное с терапией агонистами LHRH». Преподобный Урол. 3 Дополнение 3: S10–4. ЧВК  1476081. PMID  16986003.
  24. ^ Скалецки Р., Смит Дж. А. (апрель 1993 г.). «Обострение болезни, вызванное аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ). Насколько это серьезно?». Drug Saf. 8 (4): 265–70. Дои:10.2165/00002018-199308040-00001. PMID  8481213. S2CID  36964191.
  25. ^ Ногучи К., Уэмура Х., Харада М., Миура Т., Морияма М., Фукуока Х., Китами К., Хосака М. (февраль 2001 г.). «Ингибирование обострения ПСА у пациентов с раком простаты введением флутамида в течение 2 недель до начала лечения агонистом LH-RH с медленным высвобождением». Int. J. Clin. Онкол. 6 (1): 29–33. Дои:10.1007 / PL00012076. PMID  11706524. S2CID  23123697.
  26. ^ Шульце Х, Сенге Т (октябрь 1990 г.). «Влияние различных типов антиандрогенов на выброс тестостерона, вызванный аналогом лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона у пациентов с метастатической карциномой простаты». Дж. Урол. 144 (4): 934–41. Дои:10.1016 / S0022-5347 (17) 39625-8. PMID  2144596.
  27. ^ Цусима Т, Насу Й, Сайка Т, Маки Й, Нода М, Суяма Б., Ямато Т, Кумон Х (2001). «Оптимальное время начала приема флутамида для предотвращения обострения заболевания у пациентов с раком простаты, получающих лечение агонистом гонадотропин-рилизинг-гормона». Урол. Int. 66 (3): 135–9. Дои:10.1159/000056592. PMID  11316974. S2CID  38018788.
  28. ^ Лабри Ф, Дюпон А, Беланже А, Лашанс Р. (октябрь 1987 г.). «Флутамид устраняет риск обострения заболевания у пациентов с раком предстательной железы, получающих лечение агонистом рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона». Дж. Урол. 138 (4): 804–6. Дои:10.1016 / S0022-5347 (17) 43380-5. PMID  3309363.
  29. ^ Crawford ED, Eisenberger MA, McLeod DG, Spaulding JT, Benson R, Dorr FA, Blumenstein BA, Davis MA, Goodman PJ (август 1989 г.). «Контролируемое испытание лейпролида с флутамидом и без него при карциноме простаты». N. Engl. J. Med. 321 (7): 419–24. Дои:10.1056 / NEJM198908173210702. PMID  2503724.
  30. ^ Ferrari P, Castagnetti G, Ferrari G, Pollastri CA, Tavoni F, Dotti A (декабрь 1993 г.). «Комбинированное лечение рака простаты М1». Рак. 72 (12 Suppl): 3880–5. Дои:10.1002 / 1097-0142 (19931215) 72: 12+ <3880 :: AID-CNCR2820721724> 3.0.CO; 2-4. PMID  8252509.
  31. ^ Вольфганг Хинкельбайн; Курт Миллер; Томас Вигель (7 марта 2013 г.). Prostatakarzinom - urologische und strahlentherapeutische Aspekte: urologische und strahlentherapeutische Aspekte [Карцинома простаты - урологические и радиотерапевтические аспекты: урологические и радиотерапевтические аспекты]. Springer-Verlag. С. 99–. ISBN  978-3-642-60064-7.
  32. ^ а б c d е ж Сомани Н., Тёрви Д. (2014). «Гирсутизм: новое лечение, основанное на доказательствах». Am J Clin Dermatol. 15 (3): 247–66. Дои:10.1007 / s40257-014-0078-4. PMID  24889738. S2CID  45234892.
  33. ^ Адам Остренски (2002). Гинекология: интеграция традиционной, дополнительной и естественной альтернативной терапии. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С. 86–. ISBN  978-0-7817-2761-7.
  34. ^ а б Ульрике Блюм-Пейтави; Дэвид А. Уайтинг; Ральф М. Труэб (26 июня 2008 г.). Рост волос и нарушения. Springer Science & Business Media. С. 181–. ISBN  978-3-540-46911-7.
  35. ^ а б Кеннет Л. Беккер (2001). Принципы и практика эндокринологии и метаболизма. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С. 1196, 1208. ISBN  978-0-7817-1750-2.
  36. ^ а б Müderri̇s, İ. И., & Онер, Г. (2009). Лечение флутамида и бикалутамида при гирсутизме. Турецкие клиники, эндокринологический журнал - специальные темы, 2 (2), 110. http://www.turkiyeklinikleri.com/article/en-hirsutizm-tedavisinde-flutamid-ve-bikalutamid-kullanimi-55753.html
  37. ^ Эрем С (2013). «Обновленная информация об идиопатическом гирсутизме: диагностика и лечение». Acta Clinica Belgica. 68 (4): 268–74. Дои:10.2143 / ACB.3267. PMID  24455796. S2CID  39120534.
  38. ^ Müderris II, Bayram F, Ozçelik B, Güven M (февраль 2002 г.). «Новое альтернативное лечение гирсутизма: бикалутамид 25 мг / день». Гинекологическая эндокринология. 16 (1): 63–6. Дои:10.1080 / gye.16.1.63.66. PMID  11915584. S2CID  6942048.
  39. ^ а б c d е ж грамм Kolvenbag, Geert J.C.M .; Ферр, Баррингтон Дж. А. (2009). «Нестероидные антиандрогены». В В. Крейге Джордане; Баррингтон Дж. А. Ферр (ред.). Гормональная терапия при раке груди и простаты. Humana Press. С. 347–368. Дои:10.1007/978-1-59259-152-7_16. ISBN  978-1-60761-471-5.
  40. ^ а б Дансетт П., Снайдер Р.Р., Монкс Т.Дж., Джоллоу Д.Д., Сайпс И.Г., Грейм Х., Гибсон Г.Г., Делафорг М. (6 декабря 2012 г.). Биологические реактивные промежуточные соединения Vi: химические и биологические механизмы предрасположенности к болезням окружающей среды и их предотвращения. Springer Science & Business Media. С. 37–. ISBN  978-1-4615-0667-6.
  41. ^ а б c Рамон Дж., Денис Л. (5 июня 2007 г.). Рак простаты. Springer Science & Business Media. С. 256–. ISBN  978-3-540-40901-4.
  42. ^ а б c d е Рикардо Аззиз (8 ноября 2007 г.). Нарушения избытка андрогенов у женщин. Springer Science & Business Media. С. 384–. ISBN  978-1-59745-179-6.
  43. ^ а б c d Хусейн-Эль-Ахмед Х (2015). «Лечение вульгарных угрей с помощью гормональной терапии у взрослых пациенток». Дерматол Тер. 28 (3): 166–72. Дои:10.1111 / dth.12231. PMID  25845307. S2CID  2628354.
  44. ^ а б Беттоли В., Заули С., Вирджили А. (2015). «Гормональное лечение все еще возможно сегодня при угревой сыпи?». Br. J. Dermatol. 172 Дополнение 1: 37–46. Дои:10.1111 / bjd.13681. PMID  25627824. S2CID  35615492.
  45. ^ Paradisi R, Fabbri R, Porcu E, Battaglia C, Seracchioli R, Venturoli S (2011). «Ретроспективное обсервационное исследование эффектов и переносимости флутамида в большой популяции пациентов с акне и себореей в течение 15-летнего периода». Гинеколь. Эндокринол. 27 (10): 823–9. Дои:10.3109/09513590.2010.526664. PMID  21117864. S2CID  20250916.
  46. ^ Триведи МК, Шинкай К., Мурасе Дж. Э. (2017). «Обзор гормональной терапии для лечения вульгарных угрей у взрослых женщин». Int J Женский дерматол. 3 (1): 44–52. Дои:10.1016 / j.ijwd.2017.02.018. ЧВК  5419026. PMID  28492054.
  47. ^ а б Уолтер Браун Шелли; Э. Доринда Шелли (2001). Продвинутая дерматологическая терапия II. В. Б. Сондерс. ISBN  978-0-7216-8258-7.
  48. ^ а б Адам Бален; Стивен Фрэнкс; Рой Хомбург; Шон Кехо (октябрь 2010 г.). Текущее лечение синдрома поликистозных яичников. Издательство Кембриджского университета. С. 132–. ISBN  978-1-906985-41-7.
  49. ^ Нгуен Х.Л., Толлефсон ММ (2017). «Эндокринные расстройства и гормональная терапия при угревой сыпи у подростков». Curr. Мнение. Педиатр. 29 (4): 455–465. Дои:10.1097 / MOP.0000000000000515. PMID  28562419. S2CID  4640778.
  50. ^ а б Шмидт TH, Шинкай K (2015). «Доказательный подход к кожной гиперандрогении у женщин». Варенье. Акад. Дерматол. 73 (4): 672–90. Дои:10.1016 / j.jaad.2015.05.026. PMID  26138647.
  51. ^ Калаф Дж., Лопес Э., Миллет А., Альканьис Дж., Фортуни А., Видаль О, Каллехо Дж., Эскобар-Хименес Ф., Торрес Э., Эспинос Дж. Дж. (Сентябрь 2007 г.). «Долгосрочная эффективность и переносимость флутамида в сочетании с пероральными контрацептивами при умеренном и тяжелом гирсутизме: 12-месячное двойное слепое параллельное клиническое испытание». J. Clin. Эндокринол. Метаб. 92 (9): 3446–52. Дои:10.1210 / jc.2006-2798. PMID  17566093.
  52. ^ Яса, Дженк; Дурал, Озлем; Басту, Эрджан; Угурлукан, Funda Güngör (2016). «Гирсутизм, угри и выпадение волос: лечение гиперандрогенных кожных проявлений синдрома поликистозных яичников». Гинекология, акушерство и репродуктивная медицина: 1. Дои:10.21613 / GORM.2016.613. ISSN  1300-4751.
  53. ^ Келли Ю., Бланко А., Тости А. (сентябрь 2016 г.). «Андрогенетическая алопеция: обновление вариантов лечения». Наркотики. 76 (14): 1349–64. Дои:10.1007 / s40265-016-0629-5. PMID  27554257. S2CID  35875856.
  54. ^ Бро К.Р., Торгерсон Р.Р. (март 2017 г.). «Гормональная терапия при облысении по женскому типу». Int J Женский дерматол. 3 (1): 53–57. Дои:10.1016 / j.ijwd.2017.01.001. ЧВК  5419033. PMID  28492055.
  55. ^ ван Зуурен Э.Дж., Федорович З., Картер Б. (ноябрь 2012 г.). «Доказательные методы лечения выпадения волос по женскому типу: резюме Кокрановского систематического обзора». Br. J. Dermatol. 167 (5): 995–1010. Дои:10.1111 / j.1365-2133.2012.11166.x. PMID  23039053. S2CID  205263486.
  56. ^ а б c Леви LL, Emer JJ (2013). «Алопеция по женскому типу: современные перспективы». Int J Женское здоровье. 5: 541–56. Дои:10.2147 / IJWH.S49337. ЧВК  3769411. PMID  24039457.
  57. ^ Paradisi R, Porcu E, Fabbri R, Seracchioli R, Battaglia C, Venturoli S (2011). «Проспективное когортное исследование эффектов и переносимости флутамида у пациентов с облысением по женскому типу». Энн Фармакотер. 45 (4): 469–75. Дои:10.1345 / aph.1P600. PMID  21487083. S2CID  38456195.
  58. ^ Диаманти-Кандаракис Э. (сентябрь 1999 г.). «Современные аспекты антиандрогенной терапии у женщин». Текущий фармацевтический дизайн. 5 (9): 707–23. PMID  10495361. Несколько испытаний продемонстрировали полное избавление от прыщей с помощью флутамида [62,77]. Флутамид, используемый в комбинации с [оральным контрацептивом], в дозе 500 мг / сут, флутамид вызывал резкое снижение (80%) общего количества акне, себореи и выпадения волос всего через 3 месяца терапии [53]. При использовании в качестве монотерапии при СПКЯ худых и страдающих ожирением он значительно улучшает симптомы гиперандрогении, гирсутизма и особенно акне [48]. [...] флутамид 500 мг / день в сочетании с [оральным контрацептивом] вызывал увеличение косметически приемлемой густоты волос у семи женщин, страдающих диффузной андрогенной алопецией [53].
  59. ^ Кармина Э., Лобо РА (2003). «Лечение гиперандрогенной алопеции у женщин». Fertil. Стерил. 79 (1): 91–5. Дои:10.1016 / s0015-0282 (02) 04551-x. PMID  12524069.
  60. ^ Фишман, Сара Л .; Палиу, Мария; Порецкий, Леонид; Хембри, Уайли С. (2019). «Эндокринная помощь трансгендерным взрослым». Современная эндокринология. С. 143–163. Дои:10.1007/978-3-030-05683-4_8. ISSN  2523-3785. Нестероидные селективные антагонисты андрогенных рецепторов, разработанные для лечения андроген-чувствительного рака простаты, иногда используются у трансгендерных женщин, которые не достигают желаемых результатов или не переносят альтернативные препараты [52]. Имеются отдельные сообщения об успешных результатах применения флутамида (эулексина), хотя, по сообщениям, он не так эффективен, как ципротерона ацетат в снижении уровня тестостерона [12]. И флутамид, и бикалутамид (Касодекс) в сочетании с пероральными противозачаточными таблетками показали значительное улучшение гирсутизма у беременных женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) [53, 54, 55, 56, 57]. Использование этих агентов в качестве антиандрогенов у трансгендерных пациентов ограничено опасениями по поводу гепатотоксичности. Однако в низких дозах эти агенты показали хорошую переносимость и эффективность при использовании для лечения гирсутизма [57]. [...] Таблица 8.2: Антиандрогены: [...] Блокатор рецепторов андрогенов: [...] Тип: Флутамид. Маршрут: Устный. Дозировка: 250–500 мг / день.
  61. ^ Baudewijntje P.C. Кройкельс; Томас Д. Стинсма; Annelou L.C. де Фриз (1 июля 2013 г.). Гендерная дисфория и нарушения полового развития: прогресс в уходе и знаниях. Springer Science & Business Media. С. 280–. ISBN  978-1-4614-7441-8.
  62. ^ а б c Даль, М; Фельдман, JL; Гольдберг, Дж; Джабери, А (2015). «Эндокринная терапия для взрослых трансгендеров в Британской Колумбии: рекомендуемые рекомендации» (PDF). Прибрежное здоровье Ванкувера. Получено 15 августа 2018.
  63. ^ Даль, Маршалл; Фельдман, Джейми Л .; Голдберг, Джошуа М .; Джабери, Афшин (2006). «Физические аспекты трансгендерной эндокринной терапии». Международный журнал трансгендеризма. 9 (3–4): 111–134. Дои:10.1300 / J485v09n03_06. ISSN  1553-2739. S2CID  146232471. Некоторые клиницисты сообщали о применении флутамида (750 мг перорально 1 раз в день) (Israel & Tarver, 1997; Levy et al., 2003). Сообщалось о гепатотоксичности у мужчин, получавших сопоставимые дозы флутамида для лечения рака простаты (Wysowski, Freiman, Tourtelot, & Horton, 1993), и по этой причине мы не рекомендуем флутамид как часть феминизации MTF.
  64. ^ Роберт А. Мейерс (2 марта 2018 г.). Трансляционная медицина: молекулярная фармакология и открытие лекарств. Вайли. С. 46–. ISBN  978-3-527-68719-0.
  65. ^ Томсон Микромедекс; Фармакопея США (ноябрь 2002 г.). Справочник по потребительским лекарствам 2003 г.. Книги потребительских отчетов. ISBN  978-0-89043-971-5.
  66. ^ а б Фарида, Чентли; Файза, Белхимер (2013). «Тяжелая гинекомастия из-за приема антиандрогенов: описание случая и обзор литературы». Индийский журнал эндокринологии и метаболизма. 17 (4): 730–2. Дои:10.4103/2230-8210.113770. ISSN  2230-8210. ЧВК  3743379. PMID  23961495.
  67. ^ Джей Робертс; Дэвид Л. Снайдер; Эйтан Фридман (14 августа 1996 г.). Справочник по фармакологии старения. CRC Press. стр. 334–. ISBN  978-0-8493-8306-9.
  68. ^ а б c Уильям Б. Пратт (1994). Противораковые препараты. Издательство Оксфордского университета. С. 219–220. ISBN  978-0-19-506739-2.
  69. ^ "Монография продукта Casodex" (PDF). Получено 24 сентября 2018.
  70. ^ "Монография продукта NU-бикалутамида" (PDF). Получено 24 сентября 2018.
  71. ^ Блэкледж Г.Р. (1996). «Клинический прогресс с новым антиандрогеном Casodex (бикалутамид)». Евро. Урол. 29 Дополнение 2: 96–104. Дои:10.1159/000473847. PMID  8717470.
  72. ^ Ди Лоренцо Дж., Autorino R, Perdonà S, De Placido S (декабрь 2005 г.). «Лечение гинекомастии у пациентов с раком простаты: систематический обзор». Ланцет Онкол. 6 (12): 972–9. Дои:10.1016 / S1470-2045 (05) 70464-2. PMID  16321765.
  73. ^ Гиллатт, Дэвид (2006). «Лечение антиандрогенами при местнораспространенном раке простаты: все ли они одинаковы?». Журнал исследований рака и клинической онкологии. 132 (S1): 17–26. Дои:10.1007 / s00432-006-0133-5. ISSN  0171-5216. PMID  16845534. S2CID  23888640. В отличие от CPA, нестероидные антиандрогены, по-видимому, лучше переносятся, чем кастрация, что позволяет пациентам поддерживать сексуальную активность, физические возможности и минеральную плотность костей, но эти агенты чаще вызывают гинекомастию и боль в груди (от легкой до умеренной в> 90%). случаев).
  74. ^ Голдшпиль BR, Колер DR (1990). «Флутамид: антиандроген для запущенного рака простаты». Энн Фармакотер. 24 (6): 616–623. Дои:10.1177/106002809002400612. PMID  2193461. S2CID  26125621. [...] Они [у пациентов, получавших флутамид] наблюдали легкую гинекомастию у 30 пациентов (57 процентов), умеренную гинекомастию у 19 (36 процентов) и массивную гинекомастию у 4 пациентов (8 процентов). Жалобы на болезненность сосков и ареол были отмечены у 50/53 пациентов (94 процента) ». Airhart et al. Сообщили, что у 42 процентов пациентов, получавших флутамид в дозе 750 или 1500 мг / сут, гинекомастия развивалась в течение 12 недель после начала лечения. с очевидной прямой корреляцией между введенной дозой флутамида и тяжестью гинекомастии.25 В другом исследовании у двух из пяти оцениваемых пациентов развилась умеренная гинекомастия с легкой болезненностью через четыре и восемь недель после начала приема флутамида 750 мг / сут. Пациенты с ранее существовавшей гинекомастией в результате предыдущей эндокринной терапии эстрогенами не наблюдалось ухудшения их гинекомастии и, возможно, улучшились симптомы ». Китинг и др. "
  75. ^ а б c Нил Капловиц (16 октября 2002 г.). Заболевание печени, вызванное лекарствами. CRC Press. С. 618–619. ISBN  978-0-203-90912-6.
  76. ^ Толе, Зеброн; Мансо, Глория; Салгейро, Эстер; Ревуэльта, Пилар; Идальго, Агустин (2004). «Гепатотоксичность, вызванная антиандрогенами: обзор литературы». Urologia Internationalis. 73 (4): 289–295. Дои:10.1159/000081585. ISSN  0042-1138. PMID  15604569. S2CID  24799765.
  77. ^ а б c Брам Дж., Брам М., Сеговия Р., Латорре Р., Сапата Р., Понячик Дж., Бакель Е., Контрерас Л. (2011). «Острый и фульминантный гепатит, вызванный флутамидом: отчет о серии случаев и обзор литературы». Энн Хепатол. 10 (1): 93–8. Дои:10.1016 / S1665-2681 (19) 31595-9. PMID  21301018.
  78. ^ Гарсиа Кортес М., Андраде Р.Дж., Лусена М.И., Санчес Мартинес Х., Фернандес М.С., Феррер Т., Мартин-Вивальди Р., Пелаес Г., Суарес Ф., Ромеро-Гомес М., Монтеро Ю.Л., Фрага Э, Камарго Р., Алькантара М.А. , Гарсия-Руис Э, Розмари-Гомес М (2001). «Флутамид-индуцированная гепатотоксичность: отчет о серии случаев». Рев Эсп Энферм Риг. 93 (7): 423–32. PMID  11685939.
  79. ^ Высовски Д.К., Фуркрой Ю.Л. (январь 1996 г.). «Гепатотоксичность флутамида». Дж. Урол. 155 (1): 209–12. Дои:10.1016 / S0022-5347 (01) 66596-0. PMID  7490837.
  80. ^ Хеймей А., Билинска Б. (июнь 2018 г.). «Влияние флутамида на межклеточные соединения в яичках, придатках яичка и простате». Репродукция. Токсикол. 81: 1–16. Дои:10.1016 / j.reprotox.2018.06.014. PMID  29958919. Несмотря на его эффективность, у некоторых пациентов развивается тяжелая гепатотоксичность (холестатический гепатит) в первые 3-4 месяца терапии (зарегистрированная частота от менее 1% до примерно 10%) [60,61]
  81. ^ Читтури, Шивакумар; Фаррелл, Джеффри С. (2013). «Неблагоприятные эффекты гормонов и антагонистов гормонов на печень». С. 605–619. Дои:10.1016 / B978-0-12-387817-5.00033-9. . Частота поражения печени флутамидом колеблется от 0,18% до 5% лиц, подвергшихся [...]
  82. ^ а б Джеффри К. Аронсон (21 февраля 2009 г.). Побочные эффекты Мейлера эндокринных и метаболических препаратов. Эльзевир. С. 153–. ISBN  978-0-08-093292-7.
  83. ^ Цетин М., Демирчи Д., Унал А., Алтинбаш М., Гювен М., Унлухизарчи К. (март 1999 г.). «Частота индуцированной флутамидом гепатотоксичности у пациентов с карциномой простаты». Hum Exp Toxicol. 18 (3): 137–40. Дои:10.1177/096032719901800301. PMID  10215102. S2CID  32523042.
  84. ^ Джафри, Сайед-Мохаммед Р. (2014). «Гепатотоксичность, вызванная бикалутамидом: редкий побочный эффект». Американский журнал историй болезни. 15: 266–270. Дои:10.12659 / AJCR.890679. ISSN  1941-5923. ЧВК  4068966. PMID  24967002.
  85. ^ https://livertox.nih.gov/Flutamide.htm
  86. ^ Бруни, Винченцина; Перуцци, Елена; Дей, Метелла; Наннини, Сара; Серавалли, Альт; Систи, Джованни; Фамбрини, Массимилиано (2012). «Гепатотоксичность с низкими и сверхнизкими дозами флутамида: надзорное исследование на 203 гиперандрогенных молодых женщинах». Фертильность и бесплодие. 98 (4): 1047–1052. Дои:10.1016 / j.fertnstert.2012.06.018. ISSN  0015-0282. PMID  22795685.
  87. ^ Эвантия Диаманти-Кандаракис; Джон Э. Нестлер; Димитриос Панидис; Ренато Паскуали (21 декабря 2009 г.). Инсулинорезистентность и синдром поликистозных яичников: патогенез, оценка и лечение. Springer Science & Business Media. С. 75–. ISBN  978-1-59745-310-3.
  88. ^ а б c d Болл, Эми Л .; Камалиан, Лале; Альфиревич, Ана; Лион, Джонатан Дж .; Чедвик, Эми Э. (2016). «Определение дополнительных митохондриальных обязательств 2-гидроксифлутамида по сравнению с его исходным соединением, флутамидом в клетках HepG2». Токсикологические науки. 153 (2): 341–351. Дои:10.1093 / toxsci / kfw126. ISSN  1096-6080. ЧВК  5036617. PMID  27413113.
  89. ^ а б c Коу, Кевин Дж .; Цзя, Янкай; Хо, Хан Киат; Радемахер, Питер; Bammler, Theo K .; Бейер, Ричард П .; Фарин, Фредерико М .; Вудк, Либби; Plymate, Stephen R .; Фаусто, Нельсон; Нельсон, Сидней Д. (2007). «Сравнение цитотоксичности флутамида нитроароматического лекарственного средства с его цианологическим аналогом в клеточной линии гепатоцитов ТАМГ: доказательства ингибирования комплекса I и митохондриальной дисфункции с использованием токсикогеномного скрининга». Химические исследования в токсикологии. 20 (9): 1277–1290. Дои:10.1021 / тx7001349. ISSN  0893-228X. ЧВК  2802183. PMID  17702527.
  90. ^ а б c Marroquin, L.D .; Hynes, J .; Дайкенс, Дж. А .; Jamieson, J.D .; Уилл, Ю. (2007). «Обход эффекта Крэбтри: замена глюкозы в среде галактозы увеличивает чувствительность клеток HepG2 к митохондриальным токсикантам». Токсикологические науки. 97 (2): 539–547. Дои:10.1093 / toxsci / kfm052. ISSN  1096-6080. PMID  17361016.
  91. ^ а б Кострубский, Сева Е .; Стром, Стивен С .; Эллис, Ева; Нельсон, Сидней Д.; Мутлиб, Абдул Э. (2007). «Транспорт, метаболизм и гепатотоксичность флутамида, лекарственное взаимодействие с ацетаминофеном с участием метаболитов фазы I и фазы II». Химические исследования в токсикологии. 20 (10): 1503–1512. Дои:10.1021 / тx7001542. ISSN  0893-228X. PMID  17900172.
  92. ^ Boelsterli, Urs; Хо, Хан; Чжоу, Шуфэн; Йео Леоу, Кун (2006). «Биоактивация и гепатотоксичность нитроароматических препаратов». Текущий метаболизм лекарств. 7 (7): 715–727. Дои:10.2174/138920006778520606. ISSN  1389-2002. PMID  17073576.
  93. ^ Хан А.М., Сингх Н.Т., Билграми С. (1997). «Флутамид индуцировал метгемоглобинемию». Дж. Урол. 157 (4): 1363. Дои:10.1016 / s0022-5347 (01) 64982-6. PMID  9120948.
  94. ^ Шварц, Камилла Линдгрен; Кристиансен, Софи; Вингаард, Энн Мари; Аксельстад, Марта; Хасс, Улла; Свинген, Терье (2018). «Аногенитальная дистанция как токсикологический или клинический маркер действия андрогенов плода и риска репродуктивных нарушений». Архив токсикологии. 93 (2): 253–272. Дои:10.1007 / s00204-018-2350-5. ISSN  0340-5761. PMID  30430187.
  95. ^ Kita, Diogo H .; Meyer, Katlyn B .; Вентурелли, Аманда С.; Адамс, Рафаэлла; Machado, Daria L.B .; Morais, Rosana N .; Swan, Shanna H .; Геннингс, Крис; Мартино-Андраде, Андерсон Дж. (2016). «Манипуляция пре- и постнатальной средой андрогенов и аногенитальной дистанцией у крыс». Токсикология. 368–369: 152–161. Дои:10.1016 / j.tox.2016.08.021. ISSN  0300-483X. PMID  27639664.
  96. ^ а б c d Аюб М., Левелл М.Дж. (август 1989 г.). «Влияние кетоконазол-родственных имидазольных препаратов и антиандрогенов на связывание [3H] R 1881 с рецептором андрогенов предстательной железы и связывание [3H] 5 альфа-дигидротестостерона и [3H] кортизола с белками плазмы». J. Стероид Биохим. 33 (2): 251–5. Дои:10.1016/0022-4731(89)90301-4. PMID  2788775.
  97. ^ Уильям Фигг; Синди Х. Чау; Эрик Дж. Смолл (14 сентября 2010 г.). Медикаментозное лечение рака простаты. Springer Science & Business Media. С. 71–. ISBN  978-1-60327-829-4.
  98. ^ DICP: Анналы фармакотерапии. Книжная компания Харви Уитни. 1990. стр. 617. Кроме того, 2-гидроксифлутамид имеет примерно в 25 раз большее сродство к рецепторам андрогенов, чем флутамид.
  99. ^ Masiello, D .; Cheng, S .; Bubley, G.J .; Лу, М. Л .; Балк, С. П. (2002). «Бикалутамид действует как антагонист рецептора андрогенов путем сборки транскрипционно неактивного рецептора». Журнал биологической химии. 277 (29): 26321–26326. Дои:10.1074 / jbc.M203310200. ISSN  0021-9258. PMID  12015321.
  100. ^ а б Дуглас Т. Каррелл; К. Мэтью Петерсон (23 марта 2010 г.). Репродуктивная эндокринология и бесплодие: интеграция современной клинической и лабораторной практики. Springer Science & Business Media. С. 163–. ISBN  978-1-4419-1436-1.
  101. ^ Диаманти-Кандаракис Э., Толис Г, Дулеба А.Дж. (1995). «Андрогены и терапевтические аспекты антиандрогенов у женщин». J. Soc. Гинеколь. Расследование. 2 (4): 577–92. Дои:10.1177/107155769500200401. PMID  9420861. S2CID  32242838.
  102. ^ а б Дж. Ларри Джеймсон; Лесли Дж. Де Гроот (18 мая 2010 г.). Эндокринология: взрослая и детская. Elsevier Health Sciences. С. 2401–. ISBN  978-1-4557-1126-0.
  103. ^ Гормоны - противоопухолевые препараты: достижения в исследованиях и применении: издание 2011 г.: ScholarlyPaper. Научные издания. 9 января 2012. С. 9–. ISBN  978-1-4649-4785-8.
  104. ^ Ямасаки К., Саваки М., Нода С., Мурои Т., Такакура С., Митома Н., Сакамото С., Накай М., Якабе Ю. (2004). «Сравнение анализа Хершбергера и анализа связывания рецепторов андрогенов двенадцати химических веществ». Токсикология. 195 (2–3): 177–86. Дои:10.1016 / j.tox.2003.09.012. PMID  14751673.
  105. ^ Фо, К. (2009). Новые маломолекулярные антагонисты взаимодействия рецептора андрогенов и ко-регуляторов транскрипции. Детская исследовательская больница Святого Джуда, Мемфис, Теннесси. http://www.dtic.mil/docs/citations/ADA499611
  106. ^ а б c d е ж грамм Ферр, Б. Дж. А. (1997). «Относительные силы флутамида и 'Casodex'". Эндокринный рак. 4 (2): 197–202. Дои:10.1677 / erc.0.0040197. ISSN  1351-0088.
  107. ^ Нараян П., Трахтенберг Дж., Лепор Х., Дебрюн Ф. М., Тевари А., Стоун Н., Дас С., Хименес-Крус Дж. Ф., Ширер Р., Климберг И., Шеллхаммер П. Ф., Костелло А. Дж. (Апрель 1996 г.). «Дозозависимое исследование влияния флутамида на доброкачественную гиперплазию простаты: результаты многоцентрового исследования» (PDF). Урология. 47 (4): 497–504. Дои:10.1016 / S0090-4295 (99) 80484-1. HDL:2066/23543. PMID  8638357.
  108. ^ Аказа Х., Исака С., Усами М., Канетаке Х., Котаке Т., Коисо К., Асо Й. (ноябрь 1996 г.). «Рекомендуемая доза флутамида с терапией агонистом LH-RH у пациентов с распространенным раком простаты». Int. Дж. Урол. 3 (6): 468–71. Дои:10.1111 / j.1442-2042.1996.tb00578.x. PMID  9170575. S2CID  11365242.
  109. ^ Шаин С.А., Хуот Р.И. (октябрь 1988 г.). «Антиандрогенные эффекты в моделях андрогенного рака». J. Стероид Биохим. 31 (4B): 711–8. Дои:10.1016/0022-4731(88)90022-2. PMID  3059063.
  110. ^ Ферр Б.Дж., Валькачча Б., Карри Б., Вудберн Дж. Р., Честерсон Г., Такер Н. (июнь 1987 г.). «ICI 176,334: новый нестероидный периферически селективный антиандроген». J. Эндокринол. 113 (3): R7–9. Дои:10.1677 / joe.0.113R007. PMID  3625091.
  111. ^ Тойч Г., Губе Ф., Батманн Т., Бонфилс А., Бушу Ф., Середе Е., Гоффло Д., Гайяр-Келли М., Филибер Д. (январь 1994 г.). «Нестероидные антиандрогены: синтез и биологический профиль высокоаффинных лигандов для рецептора андрогенов». J. Steroid Biochem. Мол. Биол. 48 (1): 111–9. Дои:10.1016/0960-0760(94)90257-7. PMID  8136296.
  112. ^ Winneker RC, Wagner MM, Batzold FH (декабрь 1989 г.). «Исследования механизма действия Win 49596: антагонист стероидных рецепторов андрогенов». J. Стероид Биохим. 33 (6): 1133–8. Дои:10.1016/0022-4731(89)90420-2. PMID  2615358.
  113. ^ а б Луо, S; Martel, C; LeBlanc, G; Candas, B; Сингх, С. М.; Лабри, C; Simard, J; Белэнджер, А; Лабри, Ф (1996). «Относительные силы флутамида и касодекса: доклинические исследования». Эндокринный рак. 3 (3): 229–241. Дои:10.1677 / erc.0.0030229. ISSN  1351-0088.
  114. ^ Кемппайнен Дж. А., Уилсон Е. М. (июль 1996 г.). «Агонистическая и антагонистическая активность гидроксифлутамида и Касодекса связана со стабилизацией рецепторов андрогенов». Урология. 48 (1): 157–63. Дои:10.1016 / S0090-4295 (96) 00117-3. PMID  8693644.
  115. ^ Ayub, M .; Левелл, М.Дж. (1987). «Ингибирование активности семенников крысы 17α-гидроксилазы и 17,20-лиазы антиандрогенами (флутамид, гидроксифлутамид, ru23908, ципротерона ацетат) in vitro». Журнал стероидной биохимии. 28 (1): 43–47. Дои:10.1016/0022-4731(87)90122-1. ISSN  0022-4731. PMID  2956461.
  116. ^ Ayub, M .; Левелл, М. Дж. (1990). «ПОДАВЛЕНИЕ ПЛАЗМЫ АНДРОГЕНОВ АНТИАНДРОГЕННЫМ ФЛУТАМИДОМ У БОЛЬНЫХ ПРОСТАТИЧЕСКИМ РАКОМ, ЛЕЧЕННЫХ ZOLADEX, АНАЛОГ ГНРГ». Клиническая эндокринология. 32 (3): 329–340. Дои:10.1111 / j.1365-2265.1990.tb00874.x. ISSN  0300-0664. PMID  2140542. S2CID  22823754.
  117. ^ а б Гао X, Се С, Ван И, Ло И, Ягай Т., Сунь Д., Цинь Икс, Краус К.В., Гонсалес Ф.Дж. (ноябрь 2016 г.). «Антиандроген флутамид представляет собой новый лиганд рецептора арилуглеводородов, который нарушает гомеостаз желчных кислот у мышей за счет индукции Abcc4». Biochem. Pharmacol. 119: 93–104. Дои:10.1016 / j.bcp.2016.08.021. ЧВК  5061623. PMID  27569425.
  118. ^ Кох, округ Колумбия, Джанг Х.С., О'Доннелл Э.Ф., Пендж С., Коппарапу П.Р., Биссон У.Х., Керквлит Н.И., Коллури С.К. (2015). «Антиандрогенный флутамид подавляет пролиферацию клеток гепатоцеллюлярной карциномы посредством индукции, опосредованной рецептором арилуглеводородов, трансформирующего фактора роста-β1». Онкоген. 34 (50): 6092–104. Дои:10.1038 / onc.2015.55. PMID  25867062.
  119. ^ Винсент ДеВита; Теодор С. Лоуренс; Стивен А. Розенберг (29 сентября 2015 г.). Лимфомы и лейкозы: рак: принципы и практика онкологии. Wolters Kluwer Health. С. 1029–. ISBN  978-1-4963-3828-0.
  120. ^ а б c http://www.bccancer.bc.ca/drug-database-site/Drug%20Index/Flutamide_monograph_1April2014.pdf
  121. ^ Аналитические профили лекарственных веществ и вспомогательных веществ. Академическая пресса. 19 марта 2001. С. 155–. ISBN  978-0-08-086122-7.
  122. ^ В. Рене Акоста (1 октября 2009 г.). Основы фармакологии для техников фармации LWW. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр.300 –. ISBN  978-0-7817-6624-1.
  123. ^ Алан Дж. Вейн; Луи Р. Кавусси; Эндрю С. Новик; Алан В. Партин; Крейг А. Петерс (25 августа 2011 г.). Урология Кэмпбелла-Уолша: Expert Consult Premium Edition: расширенные онлайн-функции и печать, набор из 4 томов. Elsevier Health Sciences. С. 2939–. ISBN  978-1-4160-6911-9.
  124. ^ Stabile, R.G .; Дикс, А. П. (2003). «Микромасштабный синтез и спектроскопический анализ флутамида, антиандрогенного препарата рака простаты». Журнал химического образования. 80 (12): 1439. Bibcode:2003JChEd..80.1439S. Дои:10.1021 / ed080p1439.
  125. ^ Baker, J. W .; Бахман, Г. Л .; Шумахер, И .; Роман, Д. П .; Тарп, А. Л. (1967). «Синтез и бактериостатическая активность некоторых нитротрифторметиланилидов». Журнал медицинской химии. 10 (1): 93–5. Дои:10.1021 / jm00313a020. PMID  6031711.
  126. ^ Bandgar, B.P .; Савант, С. С. (2006). «Новый и зеленый синтез флутамида на граммовой шкале». Синтетические коммуникации. 36 (7): 859–864. Дои:10.1080/00397910500464848. S2CID  98825198.
  127. ^ Х. Джон Смит; Хьюел Уильямс (10 октября 2005 г.). Смит и Уильямс, Введение в принципы разработки и действия лекарственных средств, четвертое издание. CRC Press. С. 489–. ISBN  978-0-203-30415-0.
  128. ^ а б Бейкер Дж. В., Бахман Г. Л., Шумахер I, Роман Д. П., Тарп А. Л. (1967). «Синтез и бактериостатическая активность некоторых нитротрифторметиланилидов». J. Med. Chem. 10 (1): 93–5. Дои:10.1021 / jm00313a020. PMID  6031711.
  129. ^ Барри Ботчер (12 мая 2014 г.). Иммунологическое влияние на фертильность человека: материалы семинара по фертильности в воспроизводстве человека, Университет Ньюкасла, Австралия, 11-13 июля 1977 г.. Elsevier Science. С. 167–. ISBN  978-1-4832-6895-8.
  130. ^ Ирландские отчеты: содержащие отчеты о случаях, рассмотренных и рассмотренных Апелляционным судом, Высоким судом справедливости, Судом по делам о банкротстве Ирландии и Ирландской земельной комиссией. Объединенный юридический совет по отчетности Ирландии. 1990. стр. 501.
  131. ^ Издательство Уильям Эндрю (22 октября 2013 г.). Энциклопедия фармацевтического производства, 3-е издание. Эльзевир. стр. 1695–. ISBN  978-0-8155-1856-3.
  132. ^ Ирландские отчеты: содержащие отчеты о случаях, рассмотренных и рассмотренных Апелляционным судом, Высоким судом справедливости, Судом по делам о банкротстве Ирландии и Ирландской земельной комиссией. Объединенный юридический совет по отчетности Ирландии. 1990. С. 501–502.
  133. ^ Вера Региц-Загросек (2 октября 2012 г.). Пол и гендерные различия в фармакологии. Springer Science & Business Media. С. 575–. ISBN  978-3-642-30725-6.
  134. ^ а б Sciarra F, Toscano V, Concolino G, Di Silverio F (ноябрь 1990 г.). «Антиандрогены: клиническое применение». J. Steroid Biochem. Мол. Биол. 37 (3): 349–62. Дои:10.1016/0960-0760(90)90484-3. PMID  2147859. S2CID  20274398.
  135. ^ Мотта Т., Магги Дж., Перра М., Аззолари Е., Казацца С., Д'Албертон А. (1991). «Флутамид в лечении гирсутизма». Int J Gynaecol Obstet. 36 (2): 155–7. Дои:10.1016 / 0020-7292 (91) 90772-в.. PMID  1683319. S2CID  37481872.
  136. ^ Мотта Т., Магги Г., Д'Албертон А. (1994). «Флутамид и гирсутизм». J. Endocrinol. Вкладывать деньги. 17 (8): 673. Дои:10.1007 / BF03349685. PMID  7868809. S2CID  2237184.
  137. ^ Жан-Пьер Беге; Даниэле Бонне-Делпон (2 июня 2008 г.). Биоорганическая и медицинская химия фтора. Джон Вили и сыновья. стр. 327–. ISBN  978-0-470-28187-1.
  138. ^ а б c d https://www.drugs.com/international/flutamide.html
  139. ^ Возианов А.Ф., Резников А.Г., Варга С.В. (1995). «Эндокринные изменения, лежащие в основе клинических эффектов лечения рака простаты низкими дозами эстроген-антиандрогенов». Эндокринные правила. 29 (1): 25–28. ISSN  0013-7200.
  140. ^ Возианов О.Ф., Риезников О.Г., Клименко И.О., Варга С.В., Сыницын П.В., Чайковская Л.В., Возианов С.О., Аристова Т.И. (1996). "Корреляция гормональных та клинических эффектов у хворых на рак передмихуровой залозы при ликуванни нифтолидом у поеднанни с малыми дозами синестрола" [Взаимосвязь гормональных и клинических эффектов у пациентов с раком предстательной железы, получающих лечение нифтолидом в сочетании с низкими дозами синестрола]. Лик. Sprava (на украинском языке) (1–2): 107–10. ISSN  1019-5297. PMID  9005063.
  141. ^ Возианов А.Ф., Резников А.Г., Клименко И.А., Чайковская Л.В. (январь 1998 г.). «Преимущества лечения рака простаты низкими дозами эстрогенов и антиандрогенов». Naunyn-Schmiedebergs Archiv für Pharmakologie [Архив фармакологии Наунин-Шмидебергс]. 358 (1): R532. ISSN  0028-1298.
  142. ^ Резников А.Г., Чайковская Л.В. (январь 1998 г.). «Механизмы потенцирования эффекта низких доз эстрогенов на индуцированное флутамидом подавление нормальной и раковой простаты». Naunyn-Schmiedebergs Archiv für Pharmakologie [Архив фармакологии Наунин-Шмидебергс]. 358 (1): R545. ISSN  0028-1298.
  143. ^ Резников А.Г., Чайковская Л.В., Полякова Л.И., Сачинская О.В., Бахмач Е.В. (сентябрь 1999 г.). «Влияние комбинированного лечения нифтолидом и низкими дозами противоопухолевого препарата эстрогена, хлортрианизена, на простату крыс». Eksperimentalʹnaia onkologii͡a [Экспериментальная онкология]. 21 (3–4): 269–273. ISSN  0204-3564.
  144. ^ Эстерлинг Дж. Э. (1994). «Эндокринная терапия симптоматической доброкачественной гиперплазии простаты». Урология. 43 (2 Дополнение): 7–16. Дои:10.1016/0090-4295(94)90212-7. PMID  7509536.
  145. ^ Камень Н.Н. (1989). «Флутамид в лечении доброкачественной гипертрофии простаты». Урология. 34 (4 Suppl): 64–8, обсуждение 87–96. Дои:10.1016/0090-4295(89)90236-7. PMID  2477936.
  146. ^ а б Ли М., Шарифи Р. (1997). «Доброкачественная гиперплазия простаты: рекомендации по диагностике и лечению». Энн Фармакотер. 31 (4): 481–6. Дои:10.1177/106002809703100415. PMID  9101011. S2CID  20498549.
  147. ^ а б Хауэлл A, Dodwell DJ, Андерсон H (март 1990). «Новые эндокринные подходы к раку груди». Клиника Байера. Эндокринол. Метаб. 4 (1): 67–84. Дои:10.1016 / S0950-351X (05) 80316-7. PMID  1975167.
  148. ^ а б Рахим Б., О'Реган Р. (февраль 2017 г.). «Передача сигналов AR при раке груди». Раки (Базель). 9 (3): 21. Дои:10.3390 / раки9030021. ЧВК  5366816. PMID  28245550.
  149. ^ Чжао Т.П., Хэ Г.Ф. (февраль 1988 г.). «Фаза II клинических испытаний флутамида в лечении запущенного рака груди». Тумори. 74 (1): 53–6. Дои:10.1177/030089168807400109. PMID  3354065. S2CID  12506218.
  150. ^ Perrault DJ, Logan DM, Stewart DJ, Bramwell VH, Paterson AH, Eisenhauer EA (сентябрь 1988 г.). «Фаза II исследования флутамида у пациентов с метастатическим раком груди. Исследование группы клинических испытаний Национального института рака Канады». Инвестируйте в новые лекарства. 6 (3): 207–10. Дои:10.1007 / BF00175399. PMID  3192386. S2CID  46483946.
  151. ^ Wu Y, Vadgama JV (апрель 2017 г.). «Рецепторы андрогенов как потенциальная мишень для лечения рака груди». Int J Cancer Res Мол мех. 3 (1). Дои:10.16966/2381-3318.129. ЧВК  5412726. PMID  28474005.
  152. ^ Наессен, Сабина; Хиршберг, Анжелика Линден (2011). «Половые гормоны и аппетит у женщин: фокус на нервной булимии». С. 1759–1767. Дои:10.1007/978-0-387-92271-3_114.
  153. ^ МакЭлрой С.Л., Герджикова А.И., Мори Н., О'Мелия А.М. (2012). «Современные варианты фармакотерапии нервной булимии и компульсивного переедания». Эксперт Opin Pharmacother. 13 (14): 2015–26. Дои:10.1517/14656566.2012.721781. PMID  22946772. S2CID  1747393.
  154. ^ Бергман Л., Эрикссон Э (1996). «Заметное уменьшение симптомов у двух женщин с нервной булимией, получавших флутамид, антагонист рецепторов тестостерона». Acta Psychiatr Scand. 94 (2): 137–9. Дои:10.1111 / j.1600-0447.1996.tb09838.x. PMID  8883576. S2CID  20033667.
  155. ^ Сундблад С., Ланден М., Эрикссон Т., Бергман Л., Эрикссон Э (2005). «Эффекты антагониста андрогенов флутамида и циталопрама, ингибитора обратного захвата серотонина, при нервной булимии: пилотное исследование с контролем плацебо». J Clin Psychopharmacol. 25 (1): 85–8. Дои:10.1097 / 01.jcp.0000150222.31007.a9. PMID  15643104. S2CID  45297334.
  156. ^ а б c Номани Х., Мохаммадпур А., Моаллем С., Яздан Абад М., Баррето Г., Сахебкар А. (декабрь 2019 г.). «Антиандрогенные препараты в лечении обсессивно-компульсивного расстройства: систематический обзор». Curr. Med. Chem. 26. Дои:10.2174/0929867326666191209142209. PMID  31814547.

дальнейшее чтение