Benorterone - Benorterone

Benorterone
Benorterone.svg
Клинические данные
Другие именаСКФ-7690; FC-612; 17α-метил-B-нортестостерон; 17α-метил-B-норандрост-4-ен-17β-ол-3-он
Маршруты
администрация		Устно, актуальный[1]
Класс препаратаСтероидные антиандрогены
Код УВД
  • Никто
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
Химические и физические данные
ФормулаC19ЧАС28О2
Молярная масса288.431 г · моль−1
3D модель (JSmol )

Benorterone, также известный под кодовым названием СКФ-7690 и, как 17α-метил-B-нортестостерон, это стероидный антиандроген который был изучен на предмет потенциального медицинского использования, но никогда не поступал в продажу.[2][3] Это был первый известный антиандроген, изученный на людях.[1] Принято устно или по приложение к коже.[1]

Фармакология

Фармакодинамика

Бенортероне антиандроген, или антагонист из рецептор андрогенов (AR), биологическая мишень из андроген половые гормоны тестостерон и дигидротестостерон.[3] В одном исследовании близость бенортерона для AR примерно в 5 раз больше, чем у ципротерона ацетат в крысе предстательная железа цитозоль; Kя значения составляли 0,7 нМ для бенортерона и 3,7 нМ для ацетата ципротерона, что составляло 243% и 46% от значений тестостерона (Kя = 1,7 нМ) соответственно.[4][5] Однако другое исследование показало, что бенортерон имеет только 11% сродства дигидротестостерона к рецептору андрогенов.[4] Хотя бенортерон является антиандрогеном, на самом деле он очень слабый частичный агонист АР и, как сообщается, обладает слабым андрогенный Мероприятия.[6] То же верно и для ципротерона ацетата и других стероидных антиандрогенов.[7][8]

В отличие от некоторых других стероидных антиандрогенов, таких как ацетат ципротерона, бенортерон также не является прогестаген, вместо этого описывается как селективный и чистый антагонист AR аналогично нестероидные антиандрогены Такие как флутамид и бикалутамид.[9][3] Однако, хотя он описан как не прогестаген, было обнаружено, что бенортерон вызывает «сильно изменчивое снижение уровня тестостерона в плазме», что указывает на его слабое антигонадотропный последствия.[3][10] Причины этого неясны, поскольку другие чистые антиандрогены, такие как ципротерон (нет ципротерона ацетат) и флутамид этого не делают, а вместо этого вызывают последовательное повышение уровня тестостерона.[11] Однако примечательно, что анаболический стероид метилтестостерон, от которого бенортерон отличается химическая структура только путем удаления углерод атом в кольце B, является ароматизированный в эстроген метилэстрадиол и имеет мощный эстрогенный Мероприятия.[12] Эстрогены обладают антигонадотропным действием, подобно андрогенам и прогестагенам, а также способны подавлять уровень тестостерона.[13] Соответственно, соединение, соответствующее тому, что будет ароматизированной формой бенортерона, 17α-метил-B-норестрадиол, был описан и, как сообщалось, обладает эстрогенной активностью, хотя ароматизация бенортерона не оценивалась.[14]

Несколько исследований показали, что протромбин уровни снизились на 50% у некоторых пациентов, получавших бенортерон, хотя причинно-следственная связь между этим изменением и бенортероном не могла быть показана.[3]

Фармакокинетика

Бенортерон активен устно и тематически и был изучен обоими этими пути введения.[1]

Химия

Смотрите также: Стероидные антиандрогены и Список стероидных антиандрогенов

Бенортерон, также известный как 17α-метил-B-нортестостерон или 17α-метил-B-норандрост-4-ен-17β-ол-3-он, представляет собой синтетический андростан стероидный препарат и производная из тестостерон.[2] В частности, это C17α метил и B-ни аналог тестостерона и B-не аналог метилтестостерон.[2] Другие стероидные антиандрогены, производные тестостерона, включают: абиратерона ацетат, BOMT, делантерон, диеногест, галетерон, метогест, мифепристон, оксендолон, ростеролон, топтерон, триметилтриенолон, и занотерон, пока прогестерон -производные стероидные антиандрогены включают такие примеры, как ципротерон и ципротерона ацетат.[2]

История

Бенортерон был разработан в конце 1950-х годов, впервые было сообщено о его антиандрогенной активности в 1964 году, и он был исследован в клинические испытания в середине-конце 1960-х гг.[2][1][6] Это был первый известный антиандроген, изученный на людях.[1] Было обнаружено, что препарат эффективен при лечении угревая сыпь, себорея, и гирсутизм у женщин.[3][15][16] Кроме того, в отличие от прогестагенных антиандрогенов, таких как ципротерона ацетат, он редко производит побочные эффекты у женщин и не повлиял менструация.[3] Однако у мужчин бенортерон не был эффективен при акне и вызывал высокие показатели гинекомастия (у 12 из 13 или 92% молодых людей, получавших бенортерон в дозе 75–300 мг / сут).[17][18][19] Вскоре после наблюдения этого побочного эффекта он был исключен из клинических исследований.[3][1] Впоследствии вместо него был разработан ципротерона ацетат, который значительно снижает риск гинекомастии благодаря сопутствующему прогестагенному и антигонадотропному действию (что приводит к снижению уровня эстрогена), который был введен для медицинского применения в 1973 году.[20] Кроме того, спиронолактон, стероидный антиминералокортикоид который был введен для использования в медицине в 1959 году, в 1969 году было обнаружено, что он обладает мощной антиандрогенной активностью, и стал широко использоваться в клинической практике в качестве антиандрогена после его первого применения в андрогенозависимом состоянии в 1978 году.[21][22][23]

Общество и культура

Родовые имена

Benorterone это родовое имя препарата и его ГОСТИНИЦА и USAN.[2] Он также известен своими кодовыми именами развития СКФ-7690 и FC-612.[2]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм Говард С. Джейкобс; Королевский колледж акушеров и гинекологов (Великобритания) (1979). Достижения в гинекологической эндокринологии: материалы шестой исследовательской группы Королевского колледжа акушеров и гинекологов, 18 и 19 октября 1978 г.. Колледж. п. 367. ISBN  978-0-87489-225-3. Ограниченный клинический опыт также существует с бенортероном, первым антиандрогеном, испытанным на людях, и со свободным ципротероном. В конце 60-х годов сообщалось, что бенортерон дал многообещающие результаты у 93 андрогенизированных женщин, но вскоре был исключен из клинических испытаний, в основном из-за развития гинекомастии у мужчин. Большим преимуществом по сравнению с CPA было то, что он эффективен не только перорально, но и местно. С другой стороны, свободный ципротерон оказался не имеющим клинической ценности по причинам, которые здесь не обсуждаются. Таким образом, у нас остается CPA как единственный антиандроген, который уже присутствует на рынке в нескольких странах.
  2. ^ а б c d е ж грамм Дж. Элкс (14 ноября 2014 г.). Словарь лекарственных средств: химические данные: химические данные, структуры и библиографии. Springer. С. 129–. ISBN  978-1-4757-2085-3.
  3. ^ а б c d е ж грамм час А. Хьюз; С. Хасан; Г. У. Эртель; Х. Э. Восс; Ф. Банер; Ф. Нойман; Х. Стейнбек; К.-Дж. Gräf; Дж. Браттон; Х. Дж. Хорн; Р. К. Вагнер (27 ноября 2013 г.). Андрогены II и антиандрогены / Андрогены II и антиандрогены. Springer Science & Business Media. С. 491–492, 516–517, 523. ISBN  978-3-642-80859-3.
  4. ^ а б Тиндалл DJ, Чанг СН, Лобл Т.Дж., Каннингем Г.Р. (1984). «Антагонисты андрогенов в тканях-мишенях андрогенов». Pharmacol. Ther. 24 (3): 367–400. Дои:10.1016 / 0163-7258 (84) 90010-X. PMID  6205409.
  5. ^ Stárka L, Sulcová J, Broulik PD, Joska J, Fajkos J, Doskocil M (сентябрь 1977 г.). «Скрининг на антиандрогенную активность некоторых производных 4,5-цикло-A-гомо-B-нор и андростана». J. Стероид Биохим. 8 (9): 939–41. Дои:10.1016 / 0022-4731 (77) 90190-Х. PMID  916678.
  6. ^ а б Приа С.Д., Гринблатт РБ, Махеш В.Б. (апрель 1969 г.). «Антиандроген при акне и идиопатическом гирсутизме» (PDF). J. Invest. Дерматол. 52 (4): 348–50. Дои:10.1038 / jid.1969.58. PMID  4238084.
  7. ^ Уильям Д. Фигг; Синди Х. Чау; Эрик Дж. Смолл (14 сентября 2010 г.). Медикаментозное лечение рака простаты. Springer Science & Business Media. С. 71–. ISBN  978-1-60327-829-4.
  8. ^ Марк А. Фриц; Леон Сперофф (2011). Клиническая гинекологическая эндокринология и бесплодие. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С. 80–. ISBN  978-0-7817-7968-5.
  9. ^ Сондерс, Гарри L .; Холден, Кеннет; Кервин, Джеймс Ф. (1964). «Антиандрогенная активность 17α-метил-B-нортестостерона (SK&F 7690)». Стероиды. 3 (6): 687–698. Дои:10.1016 / 0039-128X (64) 90117-5. ISSN  0039-128X.
  10. ^ Махеш В.Б. (январь 2012 г.). «Гирсутизм, вирилизм, поликистоз яичников и система обратной связи стероид-гонадотропин: ретроспектива карьеры». Являюсь. J. Physiol. Эндокринол. Метаб. 302 (1): E4 – E18. Дои:10.1152 / ajpendo.00488.2011. ЧВК  3328092. PMID  22028409.
  11. ^ Кеннет Л. Беккер (2001). Принципы и практика эндокринологии и метаболизма. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С. 1196–. ISBN  978-0-7817-1750-2.
  12. ^ Уильям Ллевеллин (2011). Анаболики. Molecular Nutrition Llc. С. 533–. ISBN  978-0-9828280-1-4.
  13. ^ Майкл Эттель; Эккехард Шиллингер (6 декабря 2012 г.). Эстрогены и антиэстрогены II: фармакология и клиническое применение эстрогенов и антиэстрогенов. Springer Science & Business Media. п. 543. ISBN  978-3-642-60107-1.
  14. ^ Фаре, Л. Р., Кервин, Дж. Ф. и Кинни, Р. У. (1968). Патент США № 3 377 361. Вашингтон, округ Колумбия: Бюро по патентам и товарным знакам США. https://patents.google.com/patent/US3377361A/en
  15. ^ Zarate, A .; Махеш, В. Б .; Гринблатт, Р. Б. (1966). «Эффект антиандрогена, 17α-метил-B-нортестостерона, на акне и гирсутизм». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 26 (12): 1394–1398. Дои:10.1210 / jcem-26-12-1394. ISSN  0021-972X. PMID  4225258.
  16. ^ Константин Э. Орфанос; Рудольф Хэппл (1990). Волосы и болезни волос. Springer Science & Business Media. С. 1195–. ISBN  978-3-642-74612-3.
  17. ^ Хаммерштейн, Дж. (1990). «Антиандрогены: клинические аспекты». Волосы и болезни волос: 827–886. Дои:10.1007/978-3-642-74612-3_35. ISBN  978-3-642-74614-7.
  18. ^ Каплан Р.М. (сентябрь 1967 г.). «Гинекомастия от неэстрогенного антиандрогена». J. Clin. Эндокринол. Метаб. 27 (9): 1348–9. Дои:10.1210 / jcem-27-9-1348. PMID  4227085.
  19. ^ Собриньо Л.Г., Касе Н., Грунт Дж. А. (1971). «Спонтанный пубертатный рост груди у кастрированной пациентки с синдромом феминизации яичек». Йельский университет J Biol Med. 44 (2): 225–9. ЧВК  2591727. PMID  5123057.
  20. ^ Издательство Уильям Эндрю (22 октября 2013 г.). Энциклопедия фармацевтического производства, 3-е издание. Эльзевир. С. 1182–. ISBN  978-0-8155-1856-3.
  21. ^ Steelman SL, Brooks JR, Morgan ER, Patanelli DJ (октябрь 1969). «Антиандрогенная активность спиронолактона». Стероиды. 14 (4): 449–50. Дои:10.1016 / S0039-128X (69) 80007-3. PMID  5344274.
  22. ^ Обер КП, Хеннесси Дж. Ф. (ноябрь 1978 г.). «Спиронолактонная терапия гирсутизма у гиперандрогенной женщины». Анна. Междунар. Med. 89 (5, Pt 1): 643–4. Дои:10.7326/0003-4819-89-5-643. PMID  717935.
  23. ^ Мишель Кертис; Лия Антоневич; Сильвия Т. Линарес (2014). Офисная гинекология Glass. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С. 47–. ISBN  978-1-60831-820-9.