Бета-метиламино-L-аланин - Beta-Methylamino-L-alanine

«BMAA» перенаправляется сюда. Для использования в других целях см. BMAA (значения).
бета-Метиламино-л-аланин
Стерео, скелетная формула бета-метиламино-L-аланина (S)
Имена
Название ИЮПАК
(2S) -2-амино-3- (метиламино) пропановая кислота[1]
Другие имена
2-амино-3-метиламинопропановая кислота
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ChemSpider
КЕГГ
MeSHальфа-амино-бета-метиламинопропионат
UNII
Характеристики
C4ЧАС10N2О2
Молярная масса118.136 г · моль−1
бревно п−0.1
Кислотность (пKа)1.883
Основность (пKб)12.114
Родственные соединения
Родственные алкановые кислоты
Родственные соединения
Диметилацетамид
Если не указано иное, данные для материалов приводятся в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверять (что проверитьY☒N ?)
Ссылки на инфобоксы

β-Метиламино-л-аланин, или же BMAA, это непротеиногенная аминокислота произведено цианобактерии. BMAA - нейротоксин, и его потенциальная роль при различных нейродегенеративных расстройствах является предметом научных исследований.

Структура и свойства

BMAA - это производная из аминокислота аланин с метиламиногруппой на боковая цепь. Эта непротеиногенная аминокислота классифицируется как полярный основание.

Источники и обнаружение

BMAA производится цианобактерии в морской, пресной и наземной среде.[2][3] У культивируемых цианобактерий, не фиксирующих азот, продукция BMAA увеличивается в обедненной азотом среде.[4] BMAA был обнаружен в водных организмах и в растениях с цианобактериальными симбионты такие как определенные лишайники, плавающий папоротник Азолла, Листок черешки тропического цветущего растения Gunnera, саговники а также у животных, которые поедают мясистую оболочку семян цикадовых, в том числе летучие лисы.[5][6][7][8]

В акульих плавниках присутствуют высокие концентрации BMAA.[9] Поскольку BMAA является нейротоксином, потребление суп из акульих плавников и таблетки для хряща могут представлять опасность для здоровья.[10] Токсин можно обнаружить несколькими лабораторными методами, в том числе жидкостная хроматография, высокоэффективная жидкостная хроматография, масс-спектрометрии, аминокислотный анализатор, капиллярный электрофорез, и ЯМР-спектроскопия.[11]

Нейротоксичность

BMAA может пересечь гематоэнцефалический барьер у крыс. Чтобы попасть в мозг, требуется больше времени, чем в другие органы, но попав туда, он захватывается белками, образуя резервуар для медленного высвобождения с течением времени.[12][13]

Механизмы

Хотя механизмы, с помощью которых BMAA вызывает дисфункцию и смерть мотонейронов, не совсем понятны, текущие исследования показывают, что существует несколько механизмов действия. Безусловно, BMAA может действовать как эксайтотоксин на рецепторы глутамата, такие как NMDA, кальций-зависимый AMPA, и каинат рецепторы.[14][15] Активация метаботропный рецептор глутамата 5 считается, что вызывает окислительный стресс в нейроне за счет истощения глутатион.[16]

BMAA может быть неправильно включен в формирующиеся белки вместо л-серин, возможно, вызывая неправильную укладку и агрегацию белка, оба признака путаница болезней, включая Болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз (ALS), прогрессирующий надъядерный паралич (PSP) и Болезнь телец Леви. В пробирке исследования показали, что белковая ассоциация BMAA может подавляться в присутствии избытка л-серин.[17]

Последствия

Исследование, проведенное в 2015 г. верветки (Chlorocebus sabaeus) в Сент-Китс, которые гомозиготны по апоЕ4 ген (состояние, которое у людей является фактором риска развития болезни Альцгеймера), обнаружил, что у груши, которым вводили BMAA перорально, развиваются характерные гистопатологические особенности болезни Альцгеймера, включая амилоид бета бляшки и нейрофибриллярный клубок накопление. Было обнаружено, что у верветок, получавших меньшие дозы BMAA, эти патологические особенности коррелировали. Кроме того, груши, которым вводили BMAA совместно с серин было обнаружено, что бета-амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков на 70% меньше, чем при введении только BMAA, что позволяет предположить, что серин может защищать от нейротоксических эффектов BMAA.

Этот эксперимент представляет собой первую модель болезни Альцгеймера in vivo, в которой присутствуют как бета-амилоидные бляшки, так и гиперфосфорилированный тау-белок. Это исследование также демонстрирует, что BMAA, токсин окружающей среды, может вызывать нейродегенеративные заболевания в результате взаимодействия генов и окружающей среды.[18]

Дегенеративные заболевания опорно-двигательного аппарата, были описаны у животных пасутся на саговник видов, что подогревает интерес к возможной связи между заводом и этиология ALS / PDC. Последующие лабораторные исследования обнаружили присутствие BMAA. BMAA вызывал тяжелую нейротоксичность у макаки резус, включая.[19]

Есть сообщения, что низкие концентрации BMAA могут избирательно убивать культурный мотонейроны мыши спинной мозг и производить активные формы кислорода.[15][20]

Ученые также обнаружили, что у новорожденных крыс, получавших BMAA, наблюдается прогрессирующая нейродегенерация в гиппокампе, включая внутриклеточные фибриллярные включения, а также нарушение обучения и памяти во взрослом возрасте.[21][22][23] Кроме того, сообщалось, что BMAA выделяется с грудным молоком грызунов и впоследствии передается грудному потомству, что позволяет предположить, что материнское и коровье молоко может быть другими возможными путями воздействия.[24]

Человеческие случаи

Хроническое диетическое воздействие БМАА в настоящее время считается причиной боковой амиотрофический склероз /паркинсонизм –слабоумие комплекс (ALS / PDC), который имел чрезвычайно высокий уровень заболеваемости среди Чаморро люди из Гуам.[25] Чаморро называют состояние литико-бодиг.[26] В 1950-х годах коэффициенты распространенности БАС / ППК и смертности жителей чаморро на Гуаме и Рота были в 50–100 раз выше, чем в развитых странах, включая США.[26] Нет доказательств наследственный или же популярный были обнаружены факторы, вызывающие заболевание, и последующее снижение заболеваемости БАС / ППК после 1963 года на Гуаме привело к поиску ответственных факторов окружающей среды.[27] Использование муки из семян цикадовых (Cycas micronesica[28]) в традиционных продуктах питания уменьшилось, поскольку это растение стало более редким, а популяция чаморро стала более американизированной после Второй мировой войны.[29] Саговники - симбиотик цианобактерии рода Носток в специализированных корнях, которые проталкиваются сквозь опавшую листву на свет; эти цианобактерии продуцируют BMAA.[30]

Помимо употребления в пищу традиционных продуктов питания из саговниковой муки, BMAA может попадать в организм человека через биомагнификация. Летучие лисы, чаморро деликатес, корм на мясистый покров семян семян саговника и концентрируют токсин в своих телах. Двадцать четыре экземпляра летучих лисиц из музейных коллекций были протестированы на BMAA, который был обнаружен в больших концентрациях у летучих лисиц с Гуама.[31] В настоящее время[когда? ] есть исследования, изучающие биомагнификацию BMAA в морских и эстуарных системах и ее возможное влияние на здоровье человека за пределами Гуама.[нужна цитата ]

Исследования тканей головного мозга человека ALS / PDC, ALS, Болезнь Альцгеймера, Болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, и неврологический контроль показал, что BMAA присутствует при негенетическом прогрессирующем нейродегенеративном заболевании, но не при контроле или генетической болезни Хантингтона.[32][33][34][35]

В настоящее время продолжаются исследования роли BMAA как фактора окружающей среды при нейродегенеративных заболеваниях.[36][37]

Клинические испытания

Безопасные и эффективные способы лечения больных БАС с л-серин, который, как было установлено, защищает нечеловекообразных приматов от нейродегенерации, вызванной BMAA, был целью клинических испытаний, проведенных Phoenix Neurological Associates и клиникой Forbes / Norris ALS / MND и спонсируемой Институтом этномедицины.[38][39]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ «Альфа-амино-бета-метиламинопропионат - Резюме соединения». PubChem Compound. США: Национальный центр биотехнологической информации. 19 августа 2005 г. Опознание.. Получено 25 апреля 2012.
  2. ^ Кокс, Пенсильвания, Банак, С.А., Марч, С.Дж., Расмуссен, У, Тьен, Дж., Бидигар, Р.Р., Меткалф, Дж. С., Моррисон, Л. Ф., Кодд, Г. А., Бергман, Б. (2005). «Различные таксоны цианобактерий производят b-N-метиламино-L-аланин, нейротоксичную аминокислоту». PNAS. 102 (14): 5074–5078. Bibcode:2005PNAS..102.5074C. Дои:10.1073 / pnas.0501526102. ЧВК  555964. PMID  15809446.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
  3. ^ Эстерхайзен, М., Даунинг, Т.Г. (2008). «β-N-метиламино-L-аланин (BMAA) в новых южноафриканских изолятах цианобактерий». Экотоксикология и экологическая безопасность. 71 (2): 309–313. Дои:10.1016 / j.ecoenv.2008.04.010. PMID  18538391.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
  4. ^ Даунинг, С., Банак, С.А., Меткалф, Д.С., Кокс, Пенсильвания, Даунинг, Т.Г. (2011). «Азотное голодание цианобактерий приводит к образованию β-N-метиламино-L-аланина». Токсикон. 58 (2): 187–194. Дои:10.1016 / j.toxicon.2011.05.017. PMID  21704054.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
  5. ^ Вега, А; Белл, А. (1967). «a-амино-β-метиламинопропионовая кислота, новая аминокислота из семян cycas circinalis». Фитохимия. 6 (5): 759–762. Дои:10.1016 / s0031-9422 (00) 86018-5.
  6. ^ Banack, SA; Кокс, Пенсильвания. (2003). «Биомагнификация нейротоксинов саговника у летучих лисиц: последствия для ALS-PDC в Гуаме». Неврология. 61 (3): 387–9. Дои:10.1212 / 01.wnl.0000078320.18564.9f. PMID  12913204.
  7. ^ Массере, Э, Банак, С., Бумеден, Ф, Абади, Э, Бриент, Л., Перне, Ф., Хунтас-Моралес, Р., Пейдж, Н., Меткалф, Дж., Кокс, П., Каму, В. (2013). «Диетическое воздействие BMAA в кластере бокового амиотрофического склероза из Южной Франции». PLOS ONE. 8 (12): e83406. Bibcode:2013PLoSO ... 883406M. Дои:10.1371 / journal.pone.0083406. ЧВК  3862759. PMID  24349504.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
  8. ^ Филд, Северная Каролина, Меткалф, Дж.С., Звонящий, Т.А., Банак, С.А., Кокс, Пенсильвания, Стоммел, Е.В. (2013). «Связь воздействия β-метиламино-L-аланина со спорадическим боковым амиотрофическим склерозом в Аннаполисе, Мэриленд». Токсикон. 70: 179–183. Дои:10.1016 / j.toxicon.2013.04.010. PMID  23660330.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
  9. ^ Кийо Мондо; Нил Хаммершлаг; Маргарет Базиль; Джон Пабло; Сандра А. Банак; Дебора С. Маш (2012). «Цианобактериальный нейротоксин β-N-Метиламино-L-аланин (BMAA) в акульих плавниках». Морские препараты. 10 (2): 509–520. Дои:10.3390 / md10020509. ЧВК  3297012. PMID  22412816.
  10. ^ «Нейротоксины в акульих плавниках: проблема здоровья человека». Science Daily. 23 февраля 2012 г.
  11. ^ Коэн, С.А. (2012). «Аналитические методы обнаружения a-амино-β-метиламинопропионовой кислоты». Аналитик. 137 (9): 1991–2005. Дои:10.1039 / c2an16250d. PMID  22421821.
  12. ^ Маш Д. и др. Нейротоксичная небелковая аминокислота BMAA в головном мозге пациентов, умирающих от БАС и болезни Альцгеймера[постоянная мертвая ссылка ] Плакат представлен на Ежегодном собрании Американской академии неврологии, Чикаго, Иллинойс, 17 апреля 2008 г. Неврология 2008; 70 (приложение 1): A329.
  13. ^ Xie X и др. Отслеживание поглощения мозгом и включения белка цианобактериального токсина BMAA[постоянная мертвая ссылка ] Тезисы представлены на 22-м ежегодном симпозиуме по БАС / БДН, Сидней, Австралия, 1 декабря 2011 г.
  14. ^ Weiss, JH, Koh, J, Choi. Д. (1989). «Нейротоксичность β-N-метиламино-L-аланина (BMAA) и β-N-оксалиламино-L-аланина (BOAA) на культивируемых корковых нейронах». Исследование мозга. 497 (1): 64–71. Дои:10.1016/0006-8993(89)90970-0. PMID  2551452.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
  15. ^ а б Лобнер, Д., Пиана, П.М., Салус, А.К., Народы, RW. (2007). «β-N-метиламино-L-аланин усиливает нейротоксичность за счет нескольких механизмов». Нейробиология болезней. 25 (2): 360–366. Дои:10.1016 / j.nbd.2006.10.002. ЧВК  3959771. PMID  17098435.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
  16. ^ Раш, Т., Лю, X, Лобнер, Д. (2012). «Синергетическая токсичность экологических нейротоксинов метилртути и β-N-метиламино-L-аланина». Нейрофармакология и нейротоксикология. 23 (4): 216–219. Дои:10.1097 / WNR.0b013e32834fe6d6. PMID  22314682.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
  17. ^ Данлоп, Р.А., Кокс, П.А., Банак, С.А., Роджерс, Дж. (2013). «Небелковая аминокислота BMAA неправильно инкорпорирована в человеческие белки вместо l-серина, вызывающего неправильную упаковку и агрегацию белков». PLOS ONE. 8 (9): e75376. Bibcode:2013PLoSO ... 875376D. Дои:10.1371 / journal.pone.0075376. ЧВК  3783393. PMID  24086518.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
  18. ^ Кокс, Пенсильвания, Дэвис, Д.А., Маш, округ Колумбия, Меткалф, Дж.С., Банак, С.А. (2015). «Воздействие токсина окружающей среды на пищу вызывает нейрофибриллярные сплетения и отложения амилоида в головном мозге». Труды Королевского общества B. 283 (1823): 20152397. Дои:10.1098 / rspb.2015.2397. ЧВК  4795023. PMID  26791617.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
  19. ^ Спенсер, П.С., Хьюгон, Дж., Людольф, А, Нанн, ПБ, Росс, С.М., Рой, Д.Н., Шаумбург, ХХ. (1987). «Открытие и частичная характеристика токсинов двигательной системы приматов». Симпозиум Фонда Ciba. Симпозиумы Фонда Новартис. 126: 221–38. Дои:10.1002 / 9780470513422.ch14. ISBN  9780470513422. PMID  3107939.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
  20. ^ Рао, С.Д., Банак, С.А., Кокс, Пенсильвания, Вайс, Дж. Х. (2006). «BMAA избирательно повреждает двигательные нейроны через активацию рецептора AMPA / каината». Экспериментальная неврология. 201 (1): 244–52. Дои:10.1016 / j.expneurol.2006.04.017. PMID  16764863.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
  21. ^ Карлссон, Оскар; Берг, Анна-Лена; Ханридер, Йорг; Арнеруп, Гуннель; Линдстрем, Анна-Карин; Бриттебо, Ева Б. (2014). «Формирование внутриклеточных фибрилл, кальцификация и обогащение шаперонов, белков цитоскелета и промежуточных филаментов в СА1 гиппокампа взрослых после воздействия на новорожденных небелковой аминокислоты BMAA». Архив токсикологии. 89 (3): 423–436. Дои:10.1007 / s00204-014-1262-2. ISSN  0340-5761. ЧВК  4335130. PMID  24798087.
  22. ^ Karlsson, O .; Роман, Э .; Бриттебо, Э. Б. (2009). «Долгосрочные когнитивные нарушения у взрослых крыс, неонатально получавших -N-метиламино-L-аланин». Токсикологические науки. 112 (1): 185–195. Дои:10.1093 / toxsci / kfp196. ISSN  1096-6080. PMID  19692667.
  23. ^ Карлссон, О. (2011). Распространение и долгосрочные эффекты экологического нейротоксина β-N-метиламино-L-аланина (BMAA): изменения мозга и нарушения поведения после воздействия на развитие. http://urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:uu:diva-140785
  24. ^ Андерссон, Мари; Карлссон, Оскар; Бергстрём, Ульрика; Бриттебо, Ева Б .; Брандт, Ингвар (2013). "Материнская передача цианобактериального нейротоксина ²-N-метиламино-L-аланина (BMAA) через молоко грудному потомству". PLOS ONE. 8 (10): e78133. Дои:10.1371 / journal.pone.0078133. ISSN  1932-6203. ЧВК  3806833. PMID  24194910.
  25. ^ Кокс, Пенсильвания, Сакс, Вл. (2002). «Нейротоксины Cycad, потребление летучих лисиц и болезнь БАС-PDC на Гуаме». Неврология. 58 (6): 956–9. Дои:10.1212 / wnl.58.6.956. PMID  11914415. S2CID  12044484.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
  26. ^ а б Курляндия, ЛК; Малдер, DW. (1954). «Эпидемиологические исследования бокового амиотрофического склероза». Неврология. 4 (5): 355–78. Дои:10.1212 / wnl.4.5.355. PMID  13185376.
  27. ^ Галаско, Д., Лосось, Д. П., Крейг, Великобритания, Тал, Л. Дж., Шелленберг, Г., Видерхольт, В. (2002). «Клинические особенности и изменяющиеся модели нейродегенеративных расстройств на Гуаме, 1997-2000 годы». Неврология. 58 (1): 90–7. Дои:10.1212 / wnl.58.1.90. PMID  11781411.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
  28. ^ Hill, KD. (1994). «Комплекс cycas rumphii (Cycadeceae) в Новой Гвинее и Западной части Тихого океана». Австралийская систематическая ботаника. 7 (6): 543–567. Дои:10.1071 / sb9940543.
  29. ^ Whiting, MG. (1963). «Токсичность саговников». Прикладная ботаника. 17 (4): 270–302. Дои:10.1007 / bf02860136.
  30. ^ Rai, A.N .; Soderback, E .; Бергман Б. (2000), "Обзор Тэнсли № 116. Симбиозы цианобактерий и растений", Новый Фитолог, 147 (3): 449–481, Дои:10.1046 / j.1469-8137.2000.00720.x, JSTOR  2588831CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
  31. ^ Банак, С.А., Марч, С.Дж., Кокс, Пенсильвания. (2006). «Нейротоксичные летучие лисицы как пищевые продукты для народа чаморро, Марианские острова». Этнофармакология. 106 (1): 97–104. Дои:10.1016 / j.jep.2005.12.032. PMID  16457975.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
  32. ^ Марч, С.Дж., Кокс, Пенсильвания, Банак, С.А. (2004). «Механизм медленного высвобождения биомагнифицированных цианобактериальных нейротоксинов и нейродегенеративных заболеваний на Гуаме». PNAS. 101 (33): 12228–12231. Bibcode:2004ПНАС..10112228М. Дои:10.1073 / pnas.0404926101. ЧВК  514403. PMID  15295100.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
  33. ^ Марч, С.Дж., Кокс, Пенсильвания, Банак, С.А., Стил, Дж.С., Сакс, О.В. (2004). «Возникновение b-метиламино-L-аланина (BMAA) у пациентов с БАС / PDC из Гуама». Acta Neurologica Scandinavica. 110 (4): 267–9. Дои:10.1111 / j.1600-0404.2004.00320.x. PMID  15355492.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
  34. ^ Пабло, Дж., Банак, С. А., Кокс, Пенсильвания, Джонсон, Т. Э., Папапетропулос, Брэдли, В. Г., Бак, А., Маш, округ Колумбия. (2009). «Цианобактериальный нейротоксин BMAA при БАС и болезни Альцгеймера». Acta Neurologica Scandinavica. 120 (4): 215–225. Дои:10.1111 / j.1600-0404.2008.01150.x. PMID  19254284.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
  35. ^ Брэдли, WG; Маш, округ Колумбия. (2009). «За пределами Гуама: гипотеза цианобактерий / BMAA о причине БАС и других нейродегенеративных заболеваний». ALS. 10: 7–20. Дои:10.3109/17482960903286009. PMID  19929726.
  36. ^ Банак, С.А., звонящий, Т.А., Стоммел, Е.В. (2010). «Токсин бета-н-метиламино-L-аланин, полученный цианобактериями, и боковой амиотрофический склероз». Токсины. 2 (12): 2837–2850. Дои:10.3390 / токсины2122837. ЧВК  3153186. PMID  22069578.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
  37. ^ Holtcamp, W. (2012). «Возникающая наука о BMAA: способствуют ли цианобактерии нейродегенеративным заболеваниям?». Перспективы гигиены окружающей среды. 120 (3): а110 – а116. Дои:10.1289 / ehp.120-a110. ЧВК  3295368. PMID  22382274.
  38. ^ Определение безопасности L-серина при БАС.
  39. ^ Исследование безопасности высоких доз цинка у пациентов с БАС (завершенный).