Дебромоаплизиатоксин - Debromoaplysiatoxin

Дебромоаплизиатоксин
Дебромоаплизиатоксин
Имена
Название ИЮПАК
(1S,3р,4S,5S,9р,13S,14р) -13-Гидрокси-9 - [(1р) -1-гидроксиэтил] -3 - [(2S,5S) -5- (3-гидроксифенил) -5-метоксипентан-2-ил] -4,14,16,16-тетраметил-2,6,10,17-тетраоксатрицикло [11.3.1.1¹, ⁵] октадекан-7, 11-диона
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
4624539
ChemSpider
КЕГГ
Характеристики
C32ЧАС48О10
Молярная масса592.726 г · моль−1
Внешностьбелый порошок
Плотность1,2 ± 0,1 г / см3
0,00911 мг / мл
бревно п4.2
Давление газа0,0 ± 2,7 мм рт.
Кислотность (пKа)9.36
Основность (пKб)-3
Опасности
Главный опасностиКанцерогены, дермиты, воспаления полости рта и желудочно-кишечного тракта
точка возгорания239,0 ± 26,4 ° С
Если не указано иное, данные для материалов приведены в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
Ссылки на инфобоксы

Дебромоаплизиатоксин это токсичный агент, вырабатываемый сине-зелеными водорослями. Lyngbya majuscula. Эта водоросль обитает в морских водах и вызывает дерматит из морских водорослей. Кроме того, это промотор опухоли который обладает антипролиферативной активностью в отношении различных линий раковых клеток у мышей.

История

Первый зарегистрированный случай дерматита из морских водорослей был зарегистрирован в 1958 году на Гавайях на острове Оаху. Около 125 человек, купающихся в море, страдают от таких симптомов, как зуд, жжение, волдыри, сыпь и шелушение. Возбудитель этого дерматита из морских водорослей не был известен до 1968 года, когда жители Окинавы, Япония, страдали теми же симптомами, что и жители Гавайев. После того, как исследователи взяли образцы в 1973 г. Lyngbya majuscula они выяснили, что это был возбудитель дерматита.[1][2]

В 1980 году на острове Оаху, Гавайи, произошла новая вспышка дерматита из морских водорослей. Образцы L. majuscula выяснилось, что эта сине-зеленая водоросль содержала смесь аплизиатоксин, дебромоаплизиатоксин и лингбьятоксин А. Эти три вещества оказались токсинами, вызывающими дерматит из морских водорослей.[2]

Спустя годы, в 1994 году, местные жители Гавайев, Мауи и острова Оаху на Гавайях были отравлены пищей. Местные жители этих островов часто употребляют в пищу различные виды водорослей, в том числе красные водоросли. Грасилярия коронопифолистная. После взятия проб этой красной водоросли выяснилось, что они содержат два токсина, идентичных аплизиатоксину и дебромоаплизиатоксину. Более того, они наблюдали паразитизм сине-зеленой водоросли на поверхности G. coronopifolia. Ввиду того, что некоторые сине-зеленые водоросли любят L. majuscula производят аплизиатоксин и дебромоаплизиатоксин, вероятно, именно они являются истинным источником этого пищевого отравления.[3]

Синтез

Из-за стерически сложной и особой молекулярной структуры дебромаплизиатоксин является привлекательной мишенью для полного синтеза. Это соединение сочетает в себе функции спироацеталя, полуацеталя и диолида, что приводит к особой биологической активности.[4] На сегодняшний день только подход Йошиты Киши к синтезу дебромоаплизиатоксина с нуля оказался эффективным.[5]

Сначала конкретная сульфон формируется за 22 этапа общей химии. Этот сульфон сочетается с простым эпоксид который происходит из оптически активных исходных материалов.[5] Эта реакция сочетания наиболее эффективна, когда сульфон превращается в дианион с н-бутиллитий с последующим воздействием эпоксида. Таким образом, образуется диастереомерная смесь сульфонов. После восстановительной десульфуризации и метилирования образование циклогексилиден боковая группа может быть достигнута. Этот промежуточный продукт можно превратить в конечный эпоксид с помощью классических синтетических операций, таких как введение уксусная кислота или же реакции замещения с тозилаты. Далее Дитиан производный анион взаимодействует с образованием алкоголь.

Следующий этап включает введение кислой боковой цепи в гидроксильную группу C.9. Эта карбоновая кислотная боковая группа состоит из ксилоза и арабидоза. Введение осуществляется путем защиты гидроксильных групп C.29 и C.30 соответственно п-метоксибензил (MPM) и бензилоксиметил (BOM), активируя боковую цепь с помощью хлорангидрид, а затем заменяя защитную группу C.30 на более стабильную, трет-бутилдифенилсилил (TBDPS). После этого карбоновая кислота может успешно прикрепляться к основной цепи посредством этерификация. Чтобы получить первичный спирт, необходимо снова отрегулировать защитную группу C.30 до BOM.

Хотя логичнее было бы этерифицировать C.29 с помощью Блэз реакция Во-первых, результативность этой идеи оказалась недостаточной. Следовательно β-кето-тиоэфир образуется из спирта в результате четырех реакций с соответственно N,N ′-дициклогексилкарбодиимид (DCC), N-хлорсукцинимид (NCS), хлорит натрия и 1,1'-карбонилдиимидазол (CDI). С 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (DDQ) этот β-кетотиоэфир может быть превращен в нестабильный диол, который является ациклическим предшественником конечного продукта.

Чтобы ввести в эту молекулу кольцевую систему, которая характеризует дебромоаплизиотоксин, гемикетальный образование должно быть достигнуто между кетоном C.7 и гидроксигруппой C.11, после чего образование лактона может скрепить сделку. Этого можно добиться с помощью метода, называемого макролактонизация.

Механизм действия

Дебромоаплизиатоксин оказывает два воздействия на рост клеток: он обладает активностью, способствующей развитию опухоли, а также активностью против пролиферации. Следовательно, это соединение представляет интерес для изучения: обнаружив, какие группы вызывают опухолевую активность, и удалив их, новое соединение будет обладать только антипролиферативной активностью и может использоваться в качестве терапии рака. В метокси-группа обнаружено, что является причиной опухолевой активности, а удаление метоксигруппы вызывает повышение антипролиферационной активности без изменения опухолевой активности. Исследования с аналогами дебромоплизиатоксина показывают, что полуацеталь гидроксильная группа в положении 3 и / или метоксигруппа в положении 15 в дебромаплизиатоксине может быть ответственна за опухолевую активность.

Активация протеинкиназа C (PKC), вероятно, отвечает за антипролиферативную и опухолевую активность соединений, родственных аплизиатоксину. Опухолевые промоторы, такие как PDBu и ATX, активно связываются с доменами C1 как обычных, так и новых PKC, в ​​то время как антипролиферативные соединения, такие как aplog-1 и bryo-1, проявляют некоторую селективность в отношении новых PKC, отличных от PKC, то есть PKCδ, PKCη и PKCθ. . Сродство DAT к доменам PKC C1 очень похоже на сродство аплизиатоксина. Введение группы метильной группы в положение 4 могло бы повысить сродство к обычным PKC, а не к новым PKC, а введение метильной группы в положение 10 повысило бы сродство как к обычным, так и к новым PKC. Активация PKCα предполагается, что участвует в росте раковых клеток, и PKCδ играть роль супрессора опухолей и участвовать в апоптозе.[6]

Доступные формы

Aplog-1, простой и менее гидрофобный аналог аплизиатоксина, представляет собой лиганд PKC с небольшой опухолевой активностью, который показал ингибирующую рост активность против нескольких линий раковых клеток. Множественные производные были оценены на предмет их антипролиферативной активности в отношении нескольких линий раковых клеток человека и активности связывания для PKCδ, который играет роль супрессора опухолей и участвует в апоптоз. Результаты показали, что диметил группы в положении 6 необходимы для этих активностей, но гидроксильная группа в положении 18 не является необходимой. Следует отметить, что более гидрофобный 12,12-диметил-аплог-1 не проявлял опухолевой активности in vitro или in vivo. Эти результаты предполагают, что гидрофобность вокруг спирокетальной части аплог-1 будет усиливать антипролиферативную активность, но не способствует развитию опухоли. Антипролиферативная активность аналогов не просто зависит от молекулярной гидрофобности, а локальная гидрофобность вокруг положения 10 играет важную роль в усилении антипролиферативной активности. Поскольку аналоги обладают скелетом из аплизиатоксина, способствующего развитию опухолей, и дебромоаплизиатоксина, побочными эффектами, скорее всего, будут стимулирование опухоли.[6]

Токсичность

Дебромоаплизиатоксин обладает активностью против мышей P-388. лимфатический лейкоз и было обнаружено, что он вызывает дерматит. Было обнаружено, что он активен при концентрации 0,005 нмоль на ухо. Впервые соединение было выделено из пищеварительного тракта морского зайца Stylocheilus longicauda. Случайное попадание на кожу экстракта токсина морского зайца привело к раздражению кожи. Было показано, что эти фенольные бислактоны обладают сильной активностью, способствующей развитию опухолей. Дебромоаплизиатоксин вызывает эритему, волдыри и некроз.

Обезвоженный ангидротоксины debromoaplysiatoxin относительно нетоксичны. Исследование отношения структура-активность (SAR) этой гидрофобной области показало, что отсутствие бромированной молекулы в фрагментах Lyngbya токсины снижают злокачественную трансформацию и синтез ДНК в клетках.[7]

Воздействие на животных

Ответ животных на дебромоаплизиатоксин варьирует. Например, реакция мышей с лимфоцитарным лейкозом P-388 на инъекции дебромоаплизиатоксина. В результате у мышей был хороший антилейкозный ответ после лечения дебромоаплизиатоксином. Недостатком было то, что эти ответы измерялись только дозой, при которой почти 50 процентов мышей умерли от токсичности (LD50 ).[8]

Токсичность аплизиатоксина и дебромоаплизиатоксина из G. coronopifolia против мышей также показано в таблице 1. Аплисиатоксин был в два раза токсичнее для мышей, чем дебромоаплизиатоксин. Характерным симптомом этих токсинов у мышей была диарея, которая обычно возникала через 30 минут после инъекции токсинов. Вялость (состояние усталости, утомления, утомляемости или недостатка энергии), мышечные сокращения и иногда задняя лапа паралич наблюдались. Смерть наблюдалась у 1,2 г каждой водоросли в анализе токсичности на мышах.[3]

Кроме того, ученые предполагают, что дебромоаплизиатоксин накапливается в морских организмах путем трофической передачи. В частности, трофический перенос дебромоаплизиатоксина из L. majuscula в Stylocheilus striatus (морской слизень).[9] Это указывает на то, что соединение не выводится животными, вызывая более высокий риск смерти, связанный с количеством пищи, потребляемой животным, и его возрастом.

Кроме того, кожные заболевания в популяции ламантинов могут быть вызваны воздействием Lyngbya. В образцах водорослей, собранных со спины ламантина, преобладали Lyngbya spp.. Другие водоросли присутствовали в очень небольших количествах и различались по составу. Lyngbya-Доминирующие маты были также собраны со стен резервуаров для хранения ламантинов. Образцы фекалий ламантинов были взяты из анального отверстия, и в нескольких образцах был обнаружен дебромоаплизиатоксин, что доказывает воздействие на ламантинов Lyngbya токсины.[10] Весьма вероятно, что кожные заболевания в популяции ламантинов связаны с воздействием лингбьятоксинов. В отличие от людей, которые, вероятно, будут периодически подвергаться воздействию Lyngbya во время плавания, Lyngbya Рост на спинке ламантинов вызывает 24-часовое воздействие токсина в сутки. Можно предположить, что постоянное присутствие этих токсин-продуцирующих цианобактерий на коже этих клинически больных животных может способствовать их дерматологическому заболеванию.[10] (5)

У кроликов и лысых мышей местное применение дебромоаплизиатоксина вызывало тяжелые кожные воспалительные реакции. DAT вызывает дерматит уха мыши в очень низкой дозе. Этот воспалительный ответ и механизм стимулирования опухоли, вероятно, опосредуются активацией кальций-активируемой фосфолипид-зависимой протеинкиназы С.[11]

Было обнаружено, что в классе аплизиатоксинов дебромоаплизиатоксин, аплизиатоксин и 19-бромаплизиатоксин являются промоторами опухолей в коже мышей. Также клетки трахеи крысы в ​​культуре являются чувствительными индикаторами присутствия полиацетатов, аплизиатоксина и дебромоаплизиатоксина. Это вызывает увеличение образования колоний и согласуется с пролиферативной активацией («запуском») популяции базальных клеток из обычно покоящегося состояния Go, обнаруженного в интактном эпителии трахеи.[12][13] Результаты также предполагают, что полиацетаты являются хорошими кандидатами на роль промоторов опухолей in vivo.

Рекомендации

  1. ^ Хашимото, Й .; Kamiya, H .; Ямазато, К .; Нодзава (1975). «Возникновение токсичных сине-зеленых водорослей, вызывающих дерматит кожи на Окинаве». Токсикон. 13 (2): 95–96. Дои:10.1016/0041-0101(75)90034-3.
  2. ^ а б Fujiki, H .; Ikegami, K .; Hakii, H .; Suganuma, M .; Ямаидзуми, З .; Ямазато, К .; Moore, R.E .; Сугимара, Т. (1985). «Сине-зеленая водоросль с Окинавы содержит аплизиатоксины, третий класс опухолевых промоторов». Японский журнал исследований рака. 76 (4): 257–259.
  3. ^ а б Nagai, H .; Ясумото, Т .; Хокама, Ю. (июль 1996 г.). «Аплизиатоксин и дебромоаплизиатоксин как возбудители отравления красной водорослью Gracilaria coronopifolia на Гавайях». Токсикон. 34 (7): 753–761. Дои:10.1016/0041-0101(96)00014-1.
  4. ^ Okamura, H .; Kuroda, S .; Ikegami, S .; Tomita, K .; Sugimoto, Y .; Sakaguchi, S .; Ito, Y .; Кацуки, Т .; Ямагути, М. (ноябрь 1993 г.). «Формальный синтез аплисиатоксина - энантиоселективный синтез альдегида Киши». Тетраэдр. 49 (46): 10531–10554. Дои:10.1016 / s0040-4020 (01) 81547-7.
  5. ^ а б Апсимон, Джон (февраль 1992 г.). Полный синтез натуральных продуктов. Wiley-Interscience.
  6. ^ а б Кикумори, М .; Yanagita, R.C .; Tokuda, H .; Suzuki, N .; Nagai, H .; Suenaga, K .; Ири, К. (июнь 2012 г.). "Исследования структуры и активности спирокетальной части упрощенного аналога дебромаплизиатоксина с антипролиферативной активностью". Журнал медицинской химии. 55 (11): 5614–5626. Дои:10.1021 / jm300566h. PMID  22625994.
  7. ^ Осборн, штат Нью-Джерси; Webb, P.M .; Шоу, Г. (Ноябрь 2001 г.). "Токсины Lyngbya majuscula и их последствия для здоровья человека и окружающей среды ". Environment International. 27 (5): 381–392. Дои:10.1016 / с0160-4120 (01) 00098-8. PMID  11757852.
  8. ^ Mynderse, J.S .; Moore, R.E .; Kashiwagi, M .; Нортон, Т. (1977). «Антилейкозная активность у Oscillatoriaceae: выделение дебромоаплизиатоксина из Lyngbya». Наука. 196 (4289): 538–540. Дои:10.1126 / science.403608.
  9. ^ Capper, A .; Tibbetts, I.R .; О'Нил, J.M .; Шоу, Г. (Июль 2005 г.). «Судьба токсинов Lyngbya majuscula у трех потенциальных потребителей». Журнал химической экологии. 31 (7): 1595–1606. Дои:10.1007 / s10886-005-5800-5.
  10. ^ а б Harr, K.E .; Сабо, штат Нью-Джерси; Cichra, M .; Филипс, Э.Дж. (Август 2008 г.). «Дебромоаплизиатоксин в матах с преобладанием Lyngbya у ламантинов (Trichechus manatus latirostris) в экосистеме Флоридского залива Кингс». Токсикон. 52 (2): 385–388. Дои:10.1016 / j.toxicon.2008.05.016. PMID  18585400.
  11. ^ Solomon, A.E .; Стоутон, Р. Б. (1978). «Дерматит от очищенного токсина морских водорослей (дебромоаплизиатоксин)». Архив дерматологии. 114 (9): 1333–1335. Дои:10.1001 / archderm.114.9.1333.
  12. ^ Horowitz, A.D .; Fujiki, H .; Weinstein, I.B .; Джеффри, А .; Окин, Э .; Moore, R.E .; Сугимара, Т. (1983). «Сравнительные эффекты аплизиатоксина, дебромаплизиатоксина и телеоцидина на связывание рецепторов и метаболизм фосфолипидов». Исследования рака. 43 (4): 1529–1535.
  13. ^ Mass, M.J .; Lasley, J.A .; Marr, C.M .; Arnold, J.T .; Стил, В. (Январь 1987 г.). «Усиление образования колоний трахеальных и назальных эпителиальных клеток крыс с помощью опухолевых промоторов полиацетата, индольного алкалоида и сложного эфира форбола». Канцерогенез. 8 (1): 179–181. Дои:10.1093 / carcin / 8.1.179.