Церивастатин - Cerivastatin

Церивастатин
Церивастатин.svg
Клинические данные
Беременность
категория
  • Австралия: D
Маршруты
администрация		Устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • Снято
Фармакокинетический данные
Устранение период полураспада2–3 часа
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC26ЧАС34FNО5
Молярная масса459.558 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверятьY (что это?)  (проверить)

Церивастатин (ГОСТИНИЦА,[1] фирменные наименования: Baycol, Липобай) является синтетическим членом класса статины используется для снижения холестерин и предотвратить сердечно-сосудистые заболевания. Он был продан фармацевтическая компания Байер А.Г. в конце 1990-х, конкурируя с Pfizer очень успешный аторвастатин (Липитор). Церивастатин был добровольно снят с продажи во всем мире в 2001 году из-за сообщений о смертельных исходах. рабдомиолиз.

В течение постмаркетинговое наблюдение, 52 случая смерти были зарегистрированы у пациентов, принимавших церивастатин, в основном от рабдомиолиза и его последствий. почечная недостаточность.[2] Риски были выше у пациентов, принимавших фибраты, в основном гемфиброзил (Лопид), а также у пациентов, принимавших самую высокую дозу церивастатина (0,8 мг / сут). Bayer A.G. добавила противопоказание для одновременного применения церивастатина и гемфиброзила в упаковку через 18 месяцев после обнаружения лекарственного взаимодействия.[3] Частота смертельных случаев рабдомиолиз с церивастатином было от 16 до 80 раз выше, чем с другими статинами.[4] Еще 385 нефатальных случаев рабдомиолиз сообщалось. Это повышает риск этого (редкого) осложнения в 5-10 раз по сравнению с другим. статины. Церивастатин также индуцировал миопатия дозозависимым образом при применении в качестве монотерапии, но это было обнаружено только после предъявления иска к компании Bayer и открытия неопубликованных документов компании.[5]

Структура и реакционная способность

Церивастатин состоит из фторфенила, связанного с пиридином. Пиридин имеет две пропанильные группы, одну метоксигруппу и дигидроксигептановую кислоту. Группа дигидроксигептановой кислоты является функциональной частью молекулы. Эта часть связывается с редуктазой HMG-CoA, что делает ее недоступной для HMG-CoA.[6] Церивастатин - это чистый синтетический препарат, созданный для создания более мощного ингибитора HMG-CoA редуктазы. Церивастатин был наиболее мощным ингибитором с константой ингибирования 0,5 мкг / л, что делало его эффективным уже при низкой дозе. Его принимают внутрь в виде таблеток в сочетании с натриевой солью. Название ИЮПАК тогда (+) - (3R, 5S, 6E) -7- [4- (4-фторфенил) -2,6-диизопропил-5-метоксиметилпиридин-3-ил] -3,5-дигидрокси-6. мононатриевая соль гептеновой кислоты.[7] Церивастатин натрия (C22H33FNO3Na) вводят перорально в виде таблетки. Молекулярная масса 481,5 г / моль.[8] Он не имеет запаха и растворим в воде, метаноле и этаноле. В кислых условиях он подвергается циклизации с образованием пиридинолактона.[9]

Механизм действия

Для лечения гиперлипидемии, состояния, которое сопровождается высоким уровнем холестерина, можно использовать пять основных классов агентов. Это секвестранты желчных кислот, никотиновая кислота, производные фиброевой кислоты, пробукол и ингибиторы HMG-CoA-редуктазы. Церивастатин в основном действует путем конкурентного ингибирования HMG-CoA-редуктазы, которая является этапом ограничивающего скорость фермента в биосинтезе холестерина.[10][11] Это происходит во время мевалонатного пути в печени, где гидроксилметилглутарил превращается в мевалонат. Церивастатин является синтетическим и энантиомерно чистым ингибитором редуктазы, что означает, что он может вписаться в активный центр фермента и, следовательно, конкурировать с субстратом HMG-CoA, который является природным субстратом для редуктазы.[12] Из-за конкуренции скорость продукции мевалоната ферментом снижается. Это также означает, что скорость последующего биосинтеза снижается, поскольку доступно меньше исходного материала. В конце концов, это приведет к снижению уровня холестерина.

Местоположение биосинтеза холестерина и ингибирование HMG-CoA имеет значение, поскольку большая часть циркулирующего холестерина возникает в результате внутреннего производства, а не диеты. Если печень не может производить больше холестерина, уровень холестерина в крови снизится. Кроме того, ингибиторы HMG-CoA-редуктазы вызывают вторичную повышающую регуляцию рецепторов LDL в печени с увеличением клиренса LDL-холестерина и снижением как общего, так и LDL-холестерина в сыворотке.

Метаболизм

Церивастатин метаболизируется печеночным путем.[13] В пробирке исследования клеток печени человека показали, что два метаболических пути одинаково важны; деметилирование бензилового метилового эфира и гидроксилирование по одной метильной группе 6-изопропилового заместителя.[14][15] Деметилирование катализируется ферментами CYP2C8 и CYP3A4, которые генерируют метаболит, известный как M-1, в метаболическом пути церивастатина. Гидроксилирование катализируется CYP2C8, который генерирует основной активный метаболит М-23.[16] М-1 и М-23, как и церивастатин, фармакологически активны с сопоставимой эффективностью. Комбинация последних приводит к другому второстепенному метаболиту, который не обнаруживается в плазме, который также известен как M-24. После дозы церивастатина 0,8 мг среднее равновесное состояние CМаксимум значения для церивастатина, М-1 и М-23 составляли 12,7, 0,55 и 1,4 мкг / л соответственно. Следовательно, можно сделать вывод, что эффект снижения уровня холестерина в основном обусловлен самим церивастатином.

Эффективность, токсичность и побочные эффекты

Эффективность и токсичность

Ингибирующую активность церивастатина сравнивали с активностью других статинов, в частности ловастатина, симвастатина и правастатина. Это сравнение было выполнено путем определения значений IC50 каждого соединения. Эти значения составляли 77 нМ, 66 нМ и 176 нМ для этих статинов, соответственно, в то время как значение для церивастатина оказалось равным 1,1 нМ. С помощью графиков Диксона было обнаружено, что константа ингибирования церивастатина составляет 1,3 x 10-9 М, что более чем в 100 раз ниже ингибирующей константы ловастатин, который, как известно, составляет 150 x 10-9 M. Для сравнения активности церивастатина с активностью других статинов, его значение IC25 было также определено для различных типов гладкомышечных клеток человека: клеток левой внутренней молочной артерии (HSMC), фибробластов роговицы ( HCF), миобласты из поперечнополосатых мышц (HM) и эндотелиальные клетки пупочной вены (HUVEC). Активность в этих группах мышечных клеток сравнивали с активностью перечисленных выше статинов, а также аторвастатина и флувастатин.

Фармакологические результаты церивастатина показывают, что он является наиболее активным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы среди известных статинов. Из-за высокого сродства к ферментам он может предложить терапию сверхнизкими дозами в диапазоне микрограммов. Однако из-за его относительно серьезных побочных эффектов по сравнению с другими статинами его использование на рынке было прекращено.

Сила доступного лекарства церивастатина варьировалась от 0,2 до 0,8 мг, что приводило к фактической дозе 1,9-13,1 мкг / кг массы тела, для которой сообщалось о рабдомиолизе.[17] Хотя механизм миопатии, вызванной церивастатином, точно не известен,[18] риск увеличивается с дозой статинов.[3][19][20] Этот риск также увеличивается среди пациентов, получавших гемфиброзил[3][21] или ловастатин[22] одновременно, и известно взаимодействие между этими препаратами и церивастатином. В США зарегистрирован 31 смертельный случай, связанный с церивастатином, и еще 21 смерть во всем мире. Также было зарегистрировано 385 случаев нефатального рабдомиолиза среди примерно 700 000 пользователей в США.[3] В 12 из 31 зарегистрированного случая смерти от связанного с церивастатином рабдомиолиза в США было задействовано взаимодействие церивастатина и гемфиброзила, в то время как в 7 из 31 смертельного случая в США церивастатин сочетался с ловастатином.[3][22] Частота сообщений о смертельном рабдомиолизе в связи с монотерапией церивастатином составляет 1,9 на миллион назначений, что в 10-50 раз выше, чем для других статинов.[22]

Побочные эффекты

Церивастатин обычно хорошо переносился, побочные эффекты наблюдались редко. Незначительные побочные эффекты включают диарею, усталость, газы, изжогу, заложенность носа и головную боль. Пациентам с алкогольными или другими заболеваниями печени рекомендовано с осторожностью применять церивастатин.[23]

использованная литература

  1. ^ «Международные непатентованные наименования фармацевтических веществ (МНН). Рекомендуемые международные непатентованные наименования (Рек. МНН): Список 36» (PDF). Всемирная организация здоровья. 1996. стр. 142. Получено 29 ноября 2016.
  2. ^ Фурберг CD, Питт Б. (2001). «Уход церивастатина с мирового рынка». Curr Control Trials Cardiovasc Med. 2 (5): 205–207. Дои:10.1186 / cvm-2-5-205. ЧВК  59524. PMID  11806796.
  3. ^ а б c d е Псати Б.М., Фурберг С.Д., Рэй В.А., Вайс Н.С. (2004). «Возможность конфликта интересов при оценке предполагаемых побочных реакций на лекарства: использование церивастатина и риск рабдомиолиза». JAMA. 292 (21): 2622–31. Дои:10.1001 / jama.292.21.2622. PMID  15572720.
  4. ^ Цайтлингер М, Мюллер М (2003). «[Клинико-фармакологические модели объяснения церивастатин-ассоциированного рабдомиолиза]». Wien Med Wochenschr (на немецком). 153 (11–12): 250–4. Дои:10.1046 / j.1563-258X.2003.03029.x. PMID  12879633.
  5. ^ Сайто М., Хирата-Коидзуми М., Мияке С., Хасегава Р. (2005). «[Отмена церивастатина выявила недостаток системы постмаркетингового наблюдения в Соединенных Штатах]». Кокурицу Иякухин Шокухин Эйсэй Кенкюсё Хококу (на японском языке) (123): 41–5. PMID  16541751.
  6. ^ «Церивастатин».
  7. ^ [1], 7.Mück W. 2000. Клиническая фармакокинетика церивастатина. Клиническая фармакокинетика. 39(2):99-116
  8. ^ «Церивастатин».
  9. ^ [2], 7.Mück W. 2000. Клиническая фармакокинетика церивастатина. Клиническая фармакокинетика. 39(2):99-116
  10. ^ Kuhlmann J, Mück W., Bischoff H, Keutz E, Llewellyn M (1998). «Церивастатин (BAY w 6228): новый ингибитор HMG-CoA редуктазы». Обзоры сердечно-сосудистых препаратов. 16 (3): 236–263. Дои:10.1111 / j.1527-3466.1998.tb00357.x.
  11. ^ [3], 10. Эндо А (1992). «Открытие и разработка ингибиторов HMG-CoA редуктазы» Журнал липидных исследований 33: 1569-1582
  12. ^ [4], 11. Лауфс У, Кустодис Ф, Бём М (2006). «Ингибиторы HMG-CoA редуктазы при хронической сердечной недостаточности» Наркотики 66: 145
  13. ^ Porter, K.E .; Turner, N.A .; Статины и ремоделирование миокарда: клеточные и молекулярные пути; обзоры экспертов по молекулярной медицине, 2011, 13 (22): pp.1-18
  14. ^ [5], Миеттинен Т.А. (1982). «Суточные колебания предшественников холестерина, сквалена и метилстеринов в липопротеинах плазмы человека» Журнал липидных исследований 23: 466-473
  15. ^ [6], Боберг М., Ангербауэр Р., Фей П., Канхай В.К., Карл В., Керн А., Плошке Дж., Радтке М. (1996). «Метаболизм церивастатина микросомами печени человека in vitro». Метаболизм и дисперсия лекарств, 25 (3): 321-331
  16. ^ «Церивастатин».
  17. ^ Калария Д., Вассенаар В. (2002). «Рабдомиолиз и церивастатин: проблема в дозе?». CMAJ. 167 (7): 737.
  18. ^ Moßhammer, D .; Schaeffeler, E .; Schwab, M .; Mörike, K .; Механизмы и оценка побочных эффектов со стороны мышц, связанных со статинами Британский журнал клинической фармакологии 78 (3), 2014, стр. 454–466.
  19. ^ Стаффа Дж. А., Чанг Дж., Грин Л. (2002). «Церивастатин и сообщения о фатальном рабдомиолизе». N Engl J Med. 346: 539–540. Дои:10.1056 / nejm200202143460721.
  20. ^ Калария Д., Вассенаар В. «Рабдомиолиз и церивастатин: это проблема дозы?». CMAJ. 167 (7): 737.
  21. ^ Фурберг CD, Питт Б. (2001). «Уход церивастатина с мирового рынка». Curr Control Trials Cardiovasc Med. 2 (5): 205–207. Дои:10.1186 / cvm-2-5-205. ЧВК  59524. PMID  11806796.
  22. ^ а б c Стаффа Дж. А., Чанг Дж., Грин Л. (2002). «Церивастатин и сообщения о фатальном рабдомиолизе». N Engl J Med. 346: 539–540. Дои:10.1056 / nejm200202143460721.
  23. ^ Боберг М., Ангербауэр Р., Фей П., Канхай В.К., Карл В., Керн А., Плошке Дж., Радтке М. (1996). «Метаболизм церивастатина микросомами печени человека in vitro». Метаболизм и дисперсия лекарств. 25 (3): 321–331.