Метронидазол - Metronidazole

Метронидазол
Метронидазол.svg
Метронидазол 3D 1w3r.png
Клинические данные
Произношение/мɛтрəˈпаɪdəzoʊл/
Торговые наименованияФлагил, Фильмет, Метро, ​​другие
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa689011
Данные лицензии
Беременность
категория
  • Австралия: Би 2[1]
  • нас: N (еще не классифицировано)[1]
Маршруты
администрация		Устно, актуальный, ректальный, внутривенный (IV), вагинальный
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетический данные
Биодоступность80% (внутрь), 60–80% (ректально), 20–25% (вагинально)[2][3][4]
Связывание с белками20%[2][3]
МетаболизмПечень[2][3]
МетаболитыГидроксиметронидазол
Устранение период полураспада8 часов[2][3]
ЭкскрецияМоча (77%), фекалии (14%)[2][3]
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
NIAID ChemDB
Лиганд PDB
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.006.489 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC6ЧАС9N3О3
Молярная масса171.156 г · моль−1
3D модель (JSmol )
Температура плавленияОт 159 до 163 ° C (от 318 до 325 ° F)
  (проверять)

Метронидазол, продается под торговой маркой Flagyl среди прочего, это антибиотик и противопротозойные препараты.[5] Он используется отдельно или с другими антибиотиками для лечения воспалительные заболевания органов малого таза, эндокардит, и бактериальный вагиноз.[5] Это эффективно для дракункулез, лямблиоз, трихомониаз, и амебиаз.[5] Это вариант для первого эпизода легкой и средней степени тяжести. Clostridium difficile колит если ванкомицин или же фидаксомицин недоступен.[5][6] Метронидазол доступен для приема внутрь, в виде крема и в виде инъекция в вену.[5]

Общие побочные эффекты включают: тошнота, металлический привкус, потеря аппетита, и головные боли.[5] Изредка припадки или может возникнуть аллергия на лекарства.[5] Некоторые заявляют, что метронидазол не следует использовать на ранних сроках беременности, в то время как другие заявляют, что дозы при трихомониазе безопасны.[1] Источники расходятся во мнениях относительно безопасности в кормление грудью.[1][7]

Метронидазол начал коммерчески использоваться во Франции в 1960 году.[8] Это на Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.[9] Он доступен в большинстве регионов мира.[10] В 2017 году это было 58-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в Соединенных Штатах: было выписано более двенадцати миллионов рецептов.[11][12]

Медицинское использование

Трубка метронидазола

Метронидазол в основном используется для лечения: бактериальный вагиноз, воспалительное заболевание органов малого таза (наряду с другими антибактериальными средствами, такими как цефтриаксон ), псевдомембранозный колит, аспирационная пневмония, розацеа (местно), грибковые раны (местные), внутрибрюшные инфекции, абсцесс легкого, пародонтит, амебиаз, оральные инфекции, лямблиоз, трихомониаз, и инфекции, вызванные чувствительными анаэробными организмами, такими как Бактероиды, Фузобактерии, Clostridium, Пептострептококк, и Prevotella разновидность.[13] Также его часто используют для искоренения Helicobacter pylori наряду с другими лекарствами и для предотвращения инфицирования людей, восстанавливающихся после операции.[13]

Метронидазол горький, поэтому жидкая суспензия содержит бензоат метронидазола. Это может потребовать гидролиз в желудочно-кишечном тракте, и некоторые источники предполагают, что он может быть неподходящим для людей с диареей или зондами для кормления в двенадцатиперстной или тощей кишке.[14][15]

Бактериальный вагиноз

К препаратам выбора для лечения бактериального вагиноза относятся метронидазол и клиндамицин. Лучшее лечение бактериального вагиноза у небеременных женщин включает метронидазол перорально два раза в день в течение семи дней или гель метронидазола интравагинально один раз в день в течение пяти дней или клиндамицин интравагинально перед сном в течение семи дней. Для беременных предпочтительным методом лечения является метронидазол перорально три раза в день в течение семи дней. Данные не сообщают о рутинном лечении сексуальных партнеров-мужчин.[16]

Трихомониаз

В 5-нитроимидазол препараты (метронидазол и тинидазол ) являются основой лечения инфекции, вызванной Влагалищная трихомонада. Рекомендуется лечение как инфицированного пациента, так и его сексуального партнера, даже если оно бессимптомно. Также возможна терапия, отличная от препаратов 5-нитроимидазола, но показатели излечения намного ниже.[17]

Лямблиоз

Метронидазол для приема внутрь - это вариант лечения лямблиоз Однако рост числа случаев нитроимидазол сопротивление приводит к более широкому использованию других классов соединений.[18]

Дракункул

В случае Дракункул (дракункулеза), метронидазол просто облегчает извлечение червя, а не убивает червя.[5]

C. difficile колит

Начальная антибактериальная терапия для менее тяжелых Clostridioides difficile инфекция колит (псевдомембранозный колит ) состоит из метронидазола, ванкомицин, или же фидаксомицин через рот.[6] В 2017 году IDSA в целом рекомендовала ванкомицин и фидаксомицин вместо метронидазола.[6] Ванкомицин устно было показано, что он более эффективен при лечении людей с тяжелыми C. difficile колит.[19]

E. histolytica

Entamoeba histolytica инвазивный амебиаз лечится метронидазолом для эрадикации в сочетании с дилоксанид чтобы предотвратить повторение.[20] Хотя это обычно стандартное лечение, оно связано с некоторыми побочными эффектами.[21]

Преждевременные роды

Метронидазол также использовался женщинами для предотвращения преждевременные роды связана с бактериальный вагиноз, среди других факторов риска, включая наличие цервиковагинального фибронектина плода (fFN). Метронидазол был неэффективен для предотвращения преждевременных родов у беременных из группы высокого риска (выбранных на основании анамнеза и положительного теста на fFN), и, наоборот, частота преждевременных родов была выше у женщин, получавших метронидазол.[22]

Побочные эффекты

Общий побочные реакции на лекарства (≥1% получавших препарат), ассоциированные с системной терапией метронидазолом, включают: тошнота, понос, потеря веса, боли в животе, рвота, головная боль, головокружение и металлический привкус во рту. Внутривенно администрация обычно связана с тромбофлебит. К нечастым побочным эффектам относятся: гиперчувствительность реакции (сыпь, зуд, приливы, лихорадка), головная боль, головокружение, рвота, глоссит, стоматит, темная моча и парестезия.[13] Высокие дозы и длительное системное лечение метронидазолом связаны с развитием лейкопения, нейтропения, повышенный риск периферическая невропатия, и Центральная нервная система токсичность.[13] Общие нежелательные лекарственные реакции, связанные с местной терапией метронидазолом, включают местное покраснение, сухость и раздражение кожи; и слезотечение (при нанесении рядом с глазами).[13][23] Метронидазол был связан с раком в исследованиях на животных.[24][неудачная проверка ]

Некоторые данные исследований на крысах указывают на то, что это может способствовать серотониновый синдром, хотя до настоящего времени не было опубликовано никаких отчетов о случаях, документирующих это.[25][26]

Мутагенез и канцерогенез

Метронидазол внесен в список США. Национальная токсикологическая программа (NTP), как разумно предполагалось, будет человеком канцероген.[27] Хотя некоторые из методов тестирования были поставлены под сомнение, было показано, что пероральное воздействие вызывает рак у экспериментальных животных, а также демонстрирует некоторые мутагенные эффекты в бактериальных культурах.[27][28] Связь между воздействием метронидазола и раком человека неясна.[27][29] Одно исследование [30] обнаружили повышенную заболеваемость раком легких среди женщин (даже после поправки на курение), в то время как другие исследования [31][32][33] не обнаружил повышенного риска или статистически незначимый риск.[27][34]Метронидазол внесен в список возможных канцерогенов согласно Всемирная организация здоровья (ВОЗ) Международное агентство по изучению рака (МАИР).[35] Исследование у тех, у кого болезнь Крона также обнаружены хромосомные аномалии циркулирующих лимфоцитов у людей, получавших метронидазол.[28]

Синдром Стивенса-Джонсона

Сам по себе метронидазол редко вызывает Синдром Стивенса-Джонсона, но, как сообщается, происходит с высокой частотой в сочетании с мебендазол.[36]

Лекарственные взаимодействия

Алкоголь

Смотрите также: Дисульфирамоподобный препарат

Потребление алкоголь при приеме метронидазола подозревается в отчеты о случаях вызвать дисульфирам -подобная реакция с эффектами, которые могут включать тошнота, рвота, промывание кожи, тахикардия, и одышка.[37] Людям часто рекомендуют не употреблять алкоголь во время системной терапии метронидазолом и в течение как минимум 48 часов после завершения лечения.[13] Однако некоторые исследования ставят под сомнение механизм взаимодействия алкоголя и метронидазола.[38][39][40]и возможный центральная токсическая серотониновая реакция для непереносимости алкоголя.[25] Считается также, что метронидазол подавляет метаболизм в печени пропиленгликоль (содержится в некоторых продуктах питания, лекарствах и во многих электронные сигареты жидкости для электронных сигарет ), таким образом, пропиленгликоль потенциально может иметь аналогичные эффекты взаимодействия с метронидазолом.[требуется медицинская цитата ]

Другие лекарственные взаимодействия

Он также подавляет CYP2C9, поэтому может взаимодействовать с лекарствами, метаболизируемыми этими ферментами (например, ломитапид, варфарин ).[2]

Фармакология

Механизм действия

Метронидазол относится к нитроимидазол учебный класс. Он подавляет синтез нуклеиновых кислот, образуя нитрозо радикалы, которые нарушают ДНК микробных клеток.[2][41] Эта функция возникает только тогда, когда метронидазол частично снижается, и поскольку это снижение обычно происходит только у анаэробных бактерий и простейших, оно оказывает относительно небольшое влияние на клетки человека или аэробные бактерии.[42]

Фармакокинетика

Гидроксиметронидазол, основной метаболит

Метронидазол перорально составляет примерно 80%. биодоступный через кишечник и пик плазма крови концентрация наступает через один-два часа. Пища может замедлить всасывание, но не уменьшает его. Около 20% циркулирующего вещества связано с белки плазмы. Хорошо проникает в ткани, спинномозговая жидкость, то амниотическая жидкость и грудное молоко, а также в абсцесс полости.[41]

Около 60% метронидазола составляет метаболизируется к окисление к основному метаболиту гидроксиметронидазол и карбоновая кислота производная, а по глюкуронизация. Метаболиты проявляют антибиотическую и противопротозойную активность. in vitro.[41] Метронидазол и его метаболиты в основном выводятся через почки (77%) и в меньшей степени с калом (14%).[2][3] В биологический период полураспада у здоровых взрослых это восемь часов, у младенцев в течение первых двух месяцев их жизни около 23 часов, а в преждевременный младенцы до 100 часов.[41]

История

Первоначально препарат был разработан Рона-Пуленк в 1950-х[43] и имеет лицензию на Дж. Д. Серл.[44] Компания Searle была приобретена компанией Pfizer в 2003 году.[45] Срок действия оригинального патента истек в 1982 году, но вечнозеленый после этого произошла переформулировка.[46]

Синтез

2-метилимидазол (1) может быть подготовлен через Синтез имидазола Дебуса-Радзишевского, или из этилендиамин и уксусная кислота с последующим лечением Лайм, тогда Никель Ренея. 2-Метилимидазол нитруют с получением 2-метил-4 (5) -нитроимидазола (2), что в свою очередь алкилированный с окись этилена или же 2-хлорэтанол дать метронидазол (3):[47][48][49]

Синтез metronidazole.png

Ветеринарное использование

Метронидазол широко используется для лечения инфекций Лямблии у собак, кошек и других домашних животных, хотя он не устраняет достоверно инфекцию этим организмом и вытесняется фенбендазол для этого у собак и кошек.[50] Он также используется для лечения хронических воспалительных заболеваний кишечника у кошек и собак.[51] Другое распространенное применение - лечение системных и / или желудочно-кишечных клостридиальных инфекций у лошадей. Метронидазол используется в аквариумистике для лечения декоративных рыб и как средство широкого спектра действия от бактериальных и протозойных инфекций у рептилий и амфибий. В целом ветеринарное сообщество может использовать метронидазол для лечения любой потенциально восприимчивой анаэробной инфекции. Соединенные штаты. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) предлагает использовать его только в случае необходимости, потому что было доказано, что он канцерогенный для мышей и крыс, а также предотвращает устойчивость к противомикробным препаратам.[52][53]

Рекомендации

  1. ^ а б c d «Использование метронидазола во время беременности». www.drugs.com. В архиве из оригинала на 1 января 2017 г.. Получено 1 января 2017.
  2. ^ а б c d е ж грамм час «Дозирование Flagyl, Flagyl ER (метронидазол), показания, взаимодействия, побочные эффекты и многое другое». Ссылка на Medscape. WebMD. В архиве из оригинала 7 апреля 2014 г.. Получено 3 апреля 2014.
  3. ^ а б c d е ж Брейфилд, А, изд. (14 января 2014 г.). «Метронидазол». Мартиндейл: полный справочник лекарств. Фармацевтическая пресса. Получено 3 апреля 2014.[мертвая ссылка ]
  4. ^ Брейфилд, Элисон, изд. (2017). Мартиндейл: полный справочник лекарств (39-е изд.). Лондон: Фармацевтическая пресса. ISBN  978-0-85711-309-2.
  5. ^ а б c d е ж грамм час «Метронидазол». Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. В архиве из оригинала 6 сентября 2015 г.. Получено 31 июля 2015.
  6. ^ а б c McDonald LC, Gerding DN, Johnson S, Bakken JS, Carroll KC, Coffin SE и др. (Март 2018 г.). «Рекомендации по клинической практике для лечения инфекции Clostridium difficile у взрослых и детей: обновление 2017 года Американского общества инфекционных болезней (IDSA) и Общества эпидемиологии здравоохранения Америки (SHEA)». Клинические инфекционные болезни. 66 (7): e1 – e48. Дои:10.1093 / cid / cix1085. ЧВК  6018983. PMID  29462280.
  7. ^ «Безопасность при лактации: метронидазол и тинидазол». СПС - Специализированная аптечная служба. Получено 22 февраля 2020.
  8. ^ Кори EJ (2013). Практика, процессы и перспективы открытия лекарств. Хобокен, штат Нью-Джерси: John Wiley & Sons. п. 27. ISBN  9781118354469. В архиве из оригинала от 8 сентября 2017 г.
  9. ^ Всемирная организация здоровья (2019). Типовой список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г.. Женева: Всемирная организация здравоохранения. HDL:10665/325771. WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  10. ^ Шмид Г. (28 июля 2003 г.). «Лечение трихомониаза у женщин». В архиве с оригинала на 1 августа 2015 г.. Получено 1 августа 2015.
  11. ^ «ТОП-300 2020». ClinCalc. Получено 11 апреля 2020.
  12. ^ «Метронидазол - статистика употребления наркотиков». ClinCalc. Получено 11 апреля 2020.
  13. ^ а б c d е ж Росси С., изд. (2013). Австралийский справочник по лекарствам (Издание 2013 г.). Аделаида: Австралийский фонд руководства по лекарствам. ISBN  978-0-9805790-9-3.
  14. ^ Орла Геогеган, Кристофер Идс, Люк С.П. Мур, Марк Гилкрист (9 февраля 2017 г.). "Clostridium difficile: обновление диагностики и лечения ". Фармацевтический журнал. Королевское фармацевтическое общество.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  15. ^ Дикман А (2012). Лекарства в паллиативной помощи. ОУП Оксфорд. п. 355. ISBN  9780191636103.
  16. ^ Joesoef MR, Schmid GP, Hillier SL (январь 1999 г.). «Бактериальный вагиноз: обзор вариантов лечения и потенциальных клинических показаний к терапии». Клинические инфекционные болезни. 28 Приложение 1: С57-65. Дои:10.1086/514725. PMID  10028110.
  17. ^ duBouchet L, Spence MR, Rein MF, Danzig MR, McCormack WM (март 1997 г.). «Многоцентровое сравнение вагинальных таблеток клотримазола, перорального метронидазола и вагинальных суппозиториев, содержащих сульфаниламид, аминакрин гидрохлорид и аллантоин, в лечении симптоматического трихомониаза». Заболевания, передающиеся половым путем. 24 (3): 156–60. Дои:10.1097/00007435-199703000-00006. PMID  9132982. S2CID  6617019.
  18. ^ Leitsch D (сентябрь 2015 г.). «Лямблии лямблии». Текущие отчеты о тропической медицине. 2 (3): 128–135. Дои:10.1007 / s40475-015-0051-1. ЧВК  4523694. PMID  26258002.
  19. ^ Зар Ф.А., Бакканагари С.Р., Мурти К.М., Дэвис М.Б. (август 2007 г.). «Сравнение ванкомицина и метронидазола для лечения диареи, связанной с Clostridium difficile, с разбивкой по тяжести заболевания». Клинические инфекционные болезни. 45 (3): 302–7. Дои:10.1086/519265. PMID  17599306.
  20. ^ Райан К.Дж., Ахмад Н., Эндрю Алспо Дж., Лоуренс Дрю В., Лагунофф М., Поттингер П., Барт Реллер Л., Реллер М.Э., Стерлинг С.Р., Вайсман С. (12 января 2018 г.). Медицинская микробиология Sherris. Райан, Кеннет Дж. (Кеннет Джеймс), 1940- (седьмое изд.). Нью-Йорк. ISBN  9781259859816. OCLC  1004770160.
  21. ^ Рават, Аадиш; Сингх, Парикшит; Джйоти, Анупам; Кошик, Санкет; Шривастава, Виджай Кумар (30 апреля 2020 г.). «Предотвращение передачи: основная цель в борьбе с амебиазом». Химическая биология и дизайн лекарств. 96 (2): 731–744. Дои:10.1111 / cbdd.13699. ISSN  1747-0285. PMID  32356312.
  22. ^ Шеннан А., Кроушоу С., Брайли А., Хокен Дж., Сид П., Джонс Дж. И др. (Январь 2006 г.). «Общее акушерство: рандомизированное контролируемое исследование метронидазола для профилактики преждевременных родов у женщин, положительных на цервиковагинальный фибронектин плода: исследование PREMET». BJOG. 113 (1): 65–74. Дои:10.1111 / j.1471-0528.2005.00788.x. PMID  16398774. S2CID  11366650.
  23. ^ Побочные эффекты
  24. ^ «Этикетка таблеток Флагил метронидазола» (PDF). В архиве (PDF) из оригинала 22 января 2016 г.. Получено 5 августа 2015.
  25. ^ а б Караманакос П.Н., Паппас П., Бумба В.А., Томас К., Маламас М., Вуджуклакис Т. и др. (2007). «Фармацевтические агенты, которые, как известно, вызывают дисульфирамоподобную реакцию: влияние на метаболизм этанола в печени и моноамины мозга». Международный журнал токсикологии. 26 (5): 423–32. Дои:10.1080/10915810701583010. PMID  17963129. S2CID  41230661.
  26. ^ Караманакос П.Н. (ноябрь 2008 г.). «Возможность серотонинового синдрома, вызванного применением метронидазола». Минерва Анестезиологическая. 74 (11): 679. PMID  18971895.
  27. ^ а б c d Национальная токсикологическая программа (2016). «Метронидазол» (PDF). Отчет о канцерогенных веществах (Четырнадцатое изд.). Национальная токсикологическая программа (NTP). В архиве (PDF) из оригинала 9 февраля 2020 г.. Получено 9 февраля 2020.
  28. ^ а б «Информация о продукте Метрогил Метронидазол» (PDF). Услуги электронного бизнеса TGA. Alphapharm Pty Limited. 8 мая 2013 г. В архиве из оригинала 9 сентября 2016 г.. Получено 3 апреля 2014.
  29. ^ Бендески А., Менендес Д., Остроски-Вегман П. (июнь 2002 г.). «Является ли метронидазол канцерогенным?». Мутационные исследования. 511 (2): 133–44. Дои:10.1016 / S1383-5742 (02) 00007-8. PMID  12052431.
  30. ^ Борода К.М., Ноллер К.Л., О'Фаллон В.М., Курланд, Литва, Далин, округ Колумбия (февраль 1988 г.). «Рак после воздействия метронидазола». Mayo Clin. Proc. 63 (2): 147–53. Дои:10.1016 / s0025-6196 (12) 64947-7. ISSN  0025-6196. PMID  3339906.
  31. ^ «Метронидазол (Резюме и оценка МАИР, Приложение 7, 1987)». INCHEM2. 3 марта 1998 г.. Получено 12 сентября 2019.
  32. ^ Thapa PB, Whitlock JA, Brockman Worrell KG, Gideon P, Mitchel EF, Roberson P, Pais R, Ray WA (октябрь 1998 г.). «Пренатальное воздействие метронидазола и риск рака у детей: ретроспективное когортное исследование детей младше 5 лет». Рак. 83 (7): 1461–8. Дои:10.1002 / (sici) 1097-0142 (19981001) 83: 7 <1461 :: aid-cncr25> 3.0.co; 2-1. PMID  9762949.
  33. ^ Фридман Г.Д., Цзян С.Ф., Удальцова Н., Кузенберри С.П., Чан Дж., Хабель Л.А. (ноябрь 2009 г.). «Эпидемиологическая оценка фармацевтических препаратов с ограниченными доказательствами канцерогенности». Int. J. Рак. 125 (9): 2173–8. Дои:10.1002 / ijc.24545. ISSN  0020-7136. ЧВК  2759691. PMID  19585498.
  34. ^ «Flagyl 375, предписывающая информация США» (PDF). Pfizer. Архивировано из оригинал (PDF) 7 августа 2008 г.
  35. ^ «Агенты, классифицированные монографиями МАИР, тома 1–124». Международное агентство по изучению рака (МАИР). 8 июля 2019. В архиве из оригинала 6 сентября 2019 г.. Получено 12 сентября 2019.
  36. ^ Chen KT, Twu SJ, Chang HJ, Lin RS (март 2003 г.). «Вспышка синдрома Стивенса-Джонсона / токсического эпидермального некролиза, связанная с использованием мебендазола и метронидазола среди филиппинских рабочих на Тайване». Американский журнал общественного здравоохранения. 93 (3): 489–92. Дои:10.2105 / ajph.93.3.489. ЧВК  1447769. PMID  12604501.
  37. ^ Cina SJ, Russell RA, Conradi SE (декабрь 1996 г.). «Внезапная смерть из-за взаимодействия метронидазол / этанол». Американский журнал судебной медицины и патологии. 17 (4): 343–6. Дои:10.1097/00000433-199612000-00013. PMID  8947362.
  38. ^ Гупта Н.К., Вудли К.Л., Фрид Р. (октябрь 1970 г.). «Влияние метронидазола на алкогольдегидрогеназу печени». Биохимическая фармакология. 19 (10): 2805–8. Дои:10.1016/0006-2952(70)90108-5. PMID  4320226.
  39. ^ Уильямс К.С., Вудкок К.Р. (февраль 2000 г.). «Взаимодействуют ли этанол и метронидазол с образованием дисульфирамоподобной реакции?». Летопись фармакотерапии. 34 (2): 255–7. Дои:10.1345 / aph.19118. PMID  10676835. S2CID  21151432. Авторы всех отчетов полагали, что реакция метронидазол-этанол является установленным фармакологическим фактом. Никто не представил доказательств, которые могли бы оправдать их выводы.
  40. ^ Visapää JP, Tillonen JS, Kaihovaara PS, Salaspuro MP (июнь 2002 г.). «Отсутствие дисульфирамоподобной реакции с метронидазолом и этанолом». Летопись фармакотерапии. 36 (6): 971–4. Дои:10.1345 / 1542-6270 (2002) 036 <0971: lodlrw> 2.0.co; 2. PMID  12022894.
  41. ^ а б c d Haberfeld H, ed. (2020). Кодекс Австрии (на немецком). Вена: Österreichischer Apothekerverlag. Анаэробекс-Фильм таблетка.
  42. ^ Эйзенштейн Б.И., Шехтер М. (2007). «ДНК и хромосомная механика». В Schaechter M, Engleberg NC, DiRita VJ, Dermody T (ред.). Механизмы микробных заболеваний Шехтера. Хагерстаун, Мэриленд: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. п. 28. ISBN  978-0-7817-5342-5.
  43. ^ Quirke V (29 декабря 2014 г.). «Ориентация на американский рынок лекарств, 1950-1970-е годы: сравнение ICI и Rhône-Poulenc». Вестник истории медицины. 88 (4): 654–96. Дои:10.1353 / bhm.2014.0075. ЧВК  4335572. PMID  25557515.
  44. ^ "G.D. SEARLE & CO. Против COMM | 88 T.C. 252 (1987) | 8otc2521326 | Leagle.com". Leagle. Получено 18 июн 2019.
  45. ^ «2003: слияние компаний Pfizer и Pharmacia». Pfizer.
  46. ^ Диксон С. (июль 2019 г.). «Влияние вечнозеленых реформ на расходы и доступ пациентов к программе Medicaid с 2008 по 2016 годы». Журнал управляемой медицинской помощи и специализированной аптеки. 25 (7): 780–792. Дои:10.18553 / jmcp.2019.18366. PMID  30799664.
  47. ^ Эбель К., Келер Х., Геймер А.О., Якх Р. "Имидазол и производные". Энциклопедия промышленной химии Ульмана. Вайнхайм: Wiley-VCH. Дои:10.1002 / 14356007.a13_661.
  48. ^ Актер П., Чоу А.В., Дутко Ф.Дж., Маккинлей М.А. «Химиотерапия». Энциклопедия промышленной химии Ульмана. Вайнхайм: Wiley-VCH. Дои:10.1002 / 14356007.a06_173.
  49. ^ Крафт М.Ю., Кочергин П.М., Цыганова А.М., Шлихунова В.С. (1989). «Синтез метронидазола из этилендиамина». Журнал фармацевтической химии. 23 (10): 861–863. Дои:10.1007 / BF00764821. S2CID  38187002.
  50. ^ Барр С.К., Боуман Д.Д., Хеллер Р.Л. (июль 1994 г.). «Эффективность фенбендазола против лямблиоза у собак». Американский журнал ветеринарных исследований. 55 (7): 988–90. PMID  7978640.
  51. ^ Хоскинс Дж. Д. (1 октября 2001 г.). «Достижения в лечении воспалительных заболеваний кишечника». DVM Newsmagazine. В архиве с оригинала 31 декабря 2013 г.. Получено 28 декабря 2013.
  52. ^ Пламб DC (2008). Справочник по ветеринарным препаратам (6-е изд.). Вайли. ISBN  978-0-8138-2056-9.
  53. ^ «Метронидазол». Drugs.com. В архиве из оригинала от 24 июня 2013 г.

внешняя ссылка