Сульфаниламид (лекарство) - Sulfonamide (medicine)

Сульфонамидная функциональная группа
Гидрохлоротиазид сульфонамид и тиазид.
Фуросемид представляет собой сульфонамид, но не тиазид.
Сульфаметоксазол антибактериальный сульфонамид

Сульфаниламид это функциональная группа (часть молекула ), лежащая в основе нескольких групп наркотики, которые называются сульфаниламиды, сульфамидные препараты или же сульфатные препараты. Оригинальные антибактериальные сульфаниламиды являются синтетическими (не антибиотиками). противомикробный агенты, содержащие сульфонамид группа. Некоторые сульфаниламиды также лишены антибактериальной активности, например, противосудорожное средство суть. В сульфонилмочевины и тиазидные диуретики - это новые группы лекарств, основанные на антибактериальных сульфаниламидах.[1][2]

Аллергии к сульфаниламидам. Общая частота побочных реакций на сульфамидные антибиотики составляет примерно 3%, что близко к пенициллин;[3] поэтому лекарства, содержащие сульфаниламиды, назначаются с осторожностью.

Функция

Основная статья: Ингибитор дигидроптероатсинтазы

У бактерий антибактериальные сульфаниламиды действуют как конкурентные ингибиторы фермента дигидроптероатсинтаза (DHPS), фермент, участвующий в синтез фолиевой кислоты. Таким образом, сульфаниламиды обладают бактериостатическим действием и подавляют рост и размножение бактерий, но не убивают их. Люди, в отличие от бактерий, приобретают фолиевая кислота (витамин B9) через диету.[4]

Структурное сходство между сульфониламидом (слева) и ПАБА (в центре) - основа ингибирующего действия сульфамидных препаратов на биосинтез тетрагидрофолата (справа).

Сульфаниламиды используются для лечения аллергии и кашля, а также обладают противогрибковыми и противомалярийными свойствами. Фрагмент также присутствует в других лекарствах, не являющихся противомикробными, включая тиазид мочегонные средства (включая гидрохлоротиазид, метолазон, и индапамид, среди прочего), петлевые диуретики (в том числе фуросемид, буметанид, и торсемид ), ацетазоламид, сульфонилмочевины (включая глипизид, глибурид, среди прочих), а некоторые Ингибиторы ЦОГ-2 (например., целекоксиб ).

Сульфасалазин, помимо использования в качестве антибиотика, также используется для лечения воспалительное заболевание кишечника.[5]

История

Сульфаниламидные препараты были первыми широко эффективными антибактериальными средствами, которые стали применяться системно, и проложили путь антибиотической революции в медицине. Первый сульфонамид, торговое название Пронтозил, был пролекарство. Эксперименты с Пронтосилом начались в 1932 году в лабораториях Байер AG, в то время входившая в огромный немецкий химический трест IG Farben. Команда Bayer считала, что каменноугольные красители которые способны связываться преимущественно с бактериями и паразитами, могут использоваться для нападения на вредные организмы в организме. После многих лет бесплодной работы проб и ошибок над сотнями красителей команда во главе с врачом / исследователем Герхард Домагк[6] (работает под общим руководством исполнительного директора IG Farben Генрих Хёрляйн ) наконец-то нашел тот, который работал: красный краситель, синтезированный химиком Bayer. Йозеф Кларер это имело замечательный эффект при остановке некоторых бактериальных инфекций у мышей.[7] Первое официальное сообщение об открытии прорыва не было опубликовано до 1935 года, более чем через два года после того, как препарат был запатентован Кларером и его партнером по исследованиям Фрицем Мицшем.[нужна цитата ]

Пронтозил, как Байер назвал новое лекарство, это было первое из когда-либо обнаруженных лекарств, способных эффективно лечить целый ряд бактериальных инфекций внутри организма. Обладает сильным защитным действием против инфекций, вызванных стрептококки, включая инфекции крови, родовая лихорадка, и рожа и меньшее влияние на инфекции, вызванные другими кокками. Однако в пробирке он не оказывал никакого действия, проявляя антибактериальное действие только на живых животных. Позже это было обнаружено Даниэль Бове,[8] Федерико Нитти и Жак и Тереза ​​Трефуэль, французская исследовательская группа во главе с Эрнест Фурно на Институт Пастера, что лекарство метаболизировалось в организме на две части, высвобождая из неактивной части красителя более мелкое, бесцветное активное соединение, называемое сульфаниламид.[9] Это открытие помогло утвердить концепцию «биоактивации» и разбило мечты немецкой корпорации об огромной прибыли; активная молекула сульфаниламида (или сульфамида) была впервые синтезирована в 1906 году и широко использовалась в красильной промышленности; его патент с тех пор истек, и лекарство было доступно всем.[10]

Результатом стало повальное увлечение сульфамидами.[11] В течение нескольких лет в конце 1930-х годов сотни производителей производили десятки тысяч тонн бесчисленных форм сульфамида. Это и несуществующие требования к тестированию привели к эликсир сульфаниламид катастрофа осенью 1937 года, во время которой не менее 100 человек были отравлены диэтиленгликоль гликоль. Это привело к прохождению Федеральный закон о пищевых продуктах, лекарствах и косметических средствах в 1938 году в США. Как первый и единственный эффективный антибиотик, доступный в предыдущие годы пенициллин, сульфамидные препараты продолжали процветать в первые годы Вторая Мировая Война.[12] Им приписывают спасение жизней десятков тысяч пациентов, в том числе Франклин Делано Рузвельт мл. (сын президента США Франклин Делано Рузвельт ) и Уинстон Черчилль.[13][14] Сульфа играла центральную роль в предотвращении раневых инфекций во время войны. Американским солдатам выдали аптечка первой помощи содержащих сульфамидные таблетки и порошок, и было сказано посыпать им любую открытую рану.[нужна цитата ]

Сульфаниламидное соединение более активно в протонированный форма. Препарат имеет очень низкую растворимость и иногда может кристаллизоваться в почках из-за своего первого pK.а около 10[требуется разъяснение ]. Это очень болезненный опыт, поэтому пациентам рекомендуется принимать лекарство, запивая большим количеством воды. Более новые аналогичные соединения предотвращают это осложнение, поскольку они имеют более низкую pKа, около 5–6,[нужна цитата ] заставляя их с большей вероятностью оставаться в растворимой форме.

Многие тысячи молекул, содержащих структуру сульфаниламида, были созданы с момента его открытия (по одним данным, более 5400 перестановок к 1945 году), в результате чего были получены улучшенные препараты с большей эффективностью и меньшей токсичностью. Сульфатные препараты по-прежнему широко используются при таких состояниях, как акне и инфекции мочевыводящих путей, и вновь вызывают интерес к лечению инфекций, вызванных бактериями, устойчивыми к другим антибиотикам.[нужна цитата ]

Подготовка

Сульфаниламиды получают по реакции сульфонилхлорид с аммиаком или амином. Некоторые сульфаниламиды (сульфадиазин или сульфаметоксазол ) иногда смешивают с препаратом триметоприм, который действует против дигидрофолатредуктаза. По состоянию на 2013 год Республика Ирландия является крупнейшим экспортером сульфаниламидов в мире, на долю которого приходится примерно 32% от общего объема экспорта.[15]

Разновидности

Основная статья: Список сульфаниламидов

Побочные эффекты

Человек с Синдром Стивенса-Джонсона
Аллергическая крапивница на коже, вызванная антибиотиком.

Сульфаниламиды могут вызывать различные нежелательные реакции, включая расстройства мочевыводящих путей, нарушения кроветворения, порфирия и реакции гиперчувствительности. При употреблении в больших дозах могут вызвать сильную аллергическую реакцию. Наиболее серьезные из них классифицируются как тяжелые кожные побочные реакции (то есть SCAR) и включают Синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (также известный как синдром Лайелла), ДРЕСС-синдром, и не такая серьезная реакция SCAR, острый генерализованный экзантематозный пустулез. Любой из этих SCAR может быть вызван определенными сульфонамидами.[3]

Приблизительно у 3% населения в целом наблюдаются побочные реакции при лечении сульфонамидными противомикробными препаратами. Следует отметить, что пациенты с ВИЧ имеют гораздо более высокую распространенность - около 60%.[16]

Реакции гиперчувствительности реже встречаются у неантибиотических сульфаниламидов, и, хотя и спорны, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что люди с гиперчувствительностью к сульфонамидным антибиотикам не имеют повышенного риска реакции гиперчувствительности на неантибиотические агенты.[17] Ключевым компонентом аллергической реакции на сульфонамидные антибиотики является группа ариламина по N4, которая содержится в сульфаметоксазоле, сульфасалазине, сульфадиазине и антиретровирусных препаратах ампренавир и фосампренавир. Другие сульфаниламидные препараты не содержат эту группу ариламина; имеющиеся данные свидетельствуют о том, что пациенты, страдающие аллергией на сульфонамиды ариламина, не реагируют перекрестно с сульфонамидами, в которых отсутствует группа ариламина, и поэтому могут безопасно принимать неариламиновые сульфонамиды.[18] Поэтому утверждалось, что термины «аллергия на сульфонамиды» или «аллергия на сульфамид» вводят в заблуждение и должны быть заменены ссылкой на конкретное лекарство (например, «аллергия на котримоксазол»).[19]

Две области химической структуры сульфонамидного антибиотика вовлечены в реакции гиперчувствительности, связанные с этим классом.

  • Первое - это гетероциклическое кольцо N1, которое вызывает тип I гиперчувствительность реакция.
  • Второй - аминоазот N4, который в стереоспецифическом процессе образует реактивные метаболиты, вызывающие либо прямую цитотоксичность, либо иммунологический ответ.

У неантибиотических сульфонамидов отсутствуют обе эти структуры.[20]

Наиболее частые проявления гиперчувствительность реакция на сульфамидные препараты сыпь и крапивница. Однако существует несколько опасных для жизни проявлений гиперчувствительности к сульфамидным препаратам, в том числе: Синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, тромбоцитопения, фульминантный некроз печени и острый панкреатит, среди прочего.[21]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Генри Р.Дж. (1943). «Механизм действия сульфаниламидов». Бактериологические обзоры. 7 (4): 175–262. Дои:10.1128 / MMBR.7.4.175-262.1943. ЧВК  440870. PMID  16350088.
  2. ^ «АНТИБИОТИКИ СУЛЬФОНАМИДНОГО КЛАССА». Chemicalland21.com. Получено 17 января 2014.
  3. ^ а б "Аллергия на препараты сульфамида - аллергия на препараты сульфамида бактрима". Allergies.about.com. Получено 17 января 2014.
  4. ^ М. Мэдиган, Дж. Мартинко, Д. Шталь, Д. Кларк, Брок Биология микроорганизмов (13-е изд.), Pearson Education, 2012 г., стр. 797 ISBN  9780321735515
  5. ^ Лаки, Джон (2010). Словарь биомедицины. Издательство Оксфордского университета. п. 543. ISBN  978-0199549351.
  6. ^ Оттен Х (1986). «Домагк и разработка сульфаниламидов». Журнал антимикробной химиотерапии. 17 (6): 689–696. Дои:10.1093 / jac / 17.6.689. PMID  3525495.
  7. ^ Хагер, Томас (1 сентября 2006 г.). Демон под микроскопом: от больниц на поле боя до нацистских лабораторий, героические поиски одним доктором первого в мире чудодейственного препарата. ISBN  978-0-307-35228-6.
  8. ^ Ср. Даниэль Бове, Une chimie qui guérit: Histoire de la découverte desulfamides, Пэрис, Пайо, колл. «Médecine et sociétés», 1988 (ISBN  2-228-88108-2).
  9. ^ Tréfouël, J .; Tréfouël, Th .; Nitti, F .; Бове Д. (23 ноября 1935 г.). "Activité du p. Aminophénylsulfamide sur l'infection streptococcique expérimentale de la souris et du lapin". C. R. Soc. Биол. 120: 756.
  10. ^ «История медицины». Британская энциклопедия. Получено 17 января 2014.
  11. ^ «Плохое здоровье - эликсир сульфаниламид». Блог плохого. 9 февраля 2009 г.. Получено 17 января 2014.
  12. ^ «История медицины ВОВ». Архивировано из оригинал 14 октября 1999 г.. Получено 4 апреля 2014.
  13. ^ «Лекарство: Пронтосил». Время. 28 декабря 1936 г.. Получено 28 марта 2014.
  14. ^ Каденки, Лайош; Шопко, Генриетта Стефанне (2012). «Адаптация и расширение определения сульфонамидов и других антибиотиков твердофазной экстракцией с последующей жидкостной хроматографией и масс-спектрометрией» (PDF). Геонауки и инженерия. 1 (1): 147. ISSN  2063-6997. OCLC  1066656753.
  15. ^ "Торговля сульфаниламидами". Массачусетский Институт Технологий. Получено 26 октября 2013.
  16. ^ Tilles SA (август 2001 г.). «Практические вопросы лечения реакций гиперчувствительности: сульфаниламиды». Южный медицинский журнал. 94 (8): 817–24. Дои:10.1097/00007611-200108000-00013. PMID  11549195. S2CID  8493824.
  17. ^ Slatore CG, Tilles SA (2004). «Повышенная чувствительность к сульфаниламидам». Клиники иммунологии и аллергии Северной Америки. 24 (3): 477–490, vii. Дои:10.1016 / j.iac.2004.03.011. PMID  15242722.
  18. ^ Ноулз С., Шапиро Л., Шир Н.Х. (2001). «Следует ли Целекоксиб противопоказан пациентам с аллергией на сульфаниламиды?». Безопасность лекарств. 24 (4): 239–247. Дои:10.2165/00002018-200124040-00001. PMID  11330653. S2CID  20386434.
  19. ^ Верони М. «АЛЛЕРГИИ К СУЛЬФОНАМИДНЫМ АНТИБИОТИКАМ И МЕЖРЕАКТИВНОСТЬ» (PDF). Западно-австралийская терапевтическая консультативная группа. Архивировано из оригинал (PDF) 3 марта 2011 г.. Получено 7 февраля 2014.
  20. ^ Brackett CC, Singh H, Block JH (июль 2004 г.). «Вероятность и механизмы перекрестной аллергенности между сульфонамидными антибиотиками и другими препаратами, содержащими сульфонамидную функциональную группу». Фармакотерапия. 24 (7): 856–70. Дои:10.1592 / phco.24.9.856.36106. PMID  15303450. S2CID  25623592.
  21. ^ Принципы внутренней медицины Харрисона, 13-е изд.. McGraw-Hill Inc. 1994. стр. 604.

внешняя ссылка