Антагонист рецепторов вазопрессина - Vasopressin receptor antagonist

А антагонист рецепторов вазопрессина (VRA) - это агент, который мешает действиям на рецепторы вазопрессина. Чаще всего VRA используются для лечения гипонатриемия, особенно у пациентов с хроническая сердечная недостаточность, печень цирроз или же SIADH.[1]

Типы

Ваптаны

Препараты «ваптан» действуют, напрямую блокируя действие вазопрессина на его рецепторы (V1А, V1B и V2 ). Эти рецепторы имеют множество функций, с V1А и V2 рецепторы экспрессируются периферически и участвуют в модуляции артериального давления и функции почек соответственно, тогда как V1А и V1B рецепторы выражены в центральной нервной системе. V1А экспрессируется во многих областях мозга и связана с разнообразным социальным поведением людей и животных.

Класс препаратов ваптан содержит ряд соединений с разной селективностью, некоторые из которых уже используются в клинических условиях или проходят клинические испытания по состоянию на 2009 год.[2][3][4]

Неселективный (смешанный V1А/ V2)
V1А селективный (V1РА)
V1B селективный (V3РА)
V2 селективный (V2РА)

Демеклоциклин и литий

Демеклоциклин, антибиотик тетрациклинового ряда, иногда используется для блокирования действия вазопрессина в почках при гипонатриемии из-за чрезмерно высокой секреции вазопрессина (SIADH ), когда ограничение жидкости не удалось.[5] Демеклоциклин, однако, не является прямым антагонистом рецепторов вазопрессина, а скорее ингибирует активацию внутриклеточный каскад второго мессенджера этого рецептора в почках по неизвестному механизму.[6][7]

Литий, так как карбонат лития, обладает сходными с демеклоциклином свойствами в отношении действия вазопрессина на почки и использовался в клинической практике до появления демеклоциклина, который в значительной степени заменил его по этому показанию.[6][7]

Медицинское использование

Гипонатриемия

V2Антагонисты R стали основой лечения еволемический (т.е. SIADH, послеоперационный гипонатриемия ) и гиперволемический гипонатриемия (т.е. Швейцарский франк и цирроз ).[8] V2РА предсказуемо вызывают акварель приводит к увеличению [Na+] у большинства пациентов с гипонатриемией, вызванной SIADH, CHF и циррозом. Оптимальное использование VRA еще не определено, но некоторые прогнозы можно сделать с достаточной уверенностью. При гипонатриемии у госпитализированных пациентов, которые не могут принимать лекарства перорально, или для тех, у кого желательна более быстрая коррекция гипонатриемии, Conivaptan (V1/ V2R-антагонист), вероятно, будет предпочтительным агентом. Селективный V2Антагонисты R, такие как толваптан, ликсиваптан и т.д., вероятно, будут полезны пациентам, которым подходит пероральная терапия, и при более хронических формах гипонатриемии.[8]

Хроническая сердечная недостаточность

Нейрогормональная активация, характерная для Швейцарский франк, включая повышенный уровень ренина, ангиотензина, альдостерона и катехоламинов, способствует прогрессированию ХСН. Было высказано предположение, что смертность от сердечно-сосудистых заболеваний может быть снижена путем селективного введения V2РА, такие как толваптан в группе повышенного риска с нарушением функции почек или тяжелыми застойными явлениями.[8] Но до тех пор, пока не будет предоставлено указание FDA для использования при ЗСН с или без сопутствующей гипонатриемии, VRA не рекомендуются пациентам с ЗСН.[8]

Цирроз

V2РА может быть особенно полезным при лечении пациентов с запущенной печенью. цирроз и асцит.[9] Блокада V2R вызовет эффективный акварель и ингибирование V2-опосредованное расширение сосудов. Этот акварель в сочетании с диурез, может обеспечить потенциальную терапию для пациентов с резистентным асцитом. V2 антагонизм рецепторов увеличивает концентрацию вазопрессина в плазме, что может вызвать безальтернативную гиперстимуляцию вазоконстриктора V.1 рецептор. Учитывая потенциальную гиперстимуляцию V1R, V2РА может иметь дополнительные вторичные профилактические преимущества у пациентов с циррозом за счет снижения портального давления и снижения риска кровотечения из варикозно расширенных вен.[9]

Поликистоз почек

Дефекты полицистина увеличивают внутриклеточное лагерь, вторичный мессенджер для вазопрессина, действующего на V2R, что приводит к развитию кисты.[8] цАМФ-зависимые гены способствуют секреции жидкости в развивающиеся почечные кисты и увеличивают пролиферацию клеток. Исследования на нескольких животных моделях поликистоза почек показали уменьшение размера почек и объема кисты после лечения специфическим V2 антагонист рецепторов.[8] Полномасштабные терапевтические испытания V2РА у пациентов с аутосомно-доминантным поликистозом почек в настоящее время продолжаются.[8]

Нефрогенный несахарный диабет

Врожденный нефрогенный несахарный диабет (NDI) может быть результатом V2R или аквапорин-2 (AQP2) мутации. Экзогенно вводимый V2Антагонисты R могут связываться с неправильно свернутым внутриклеточным V2R и улучшить транспортировку V2R к клеточной мембране.[8] Клинические исследования у пациентов с Х-хромосомой NDI показали, что селективный V1Антагонист R relcovaptan (SR49059, Sanofi-Aventis) значительно увеличил осмоляльность мочи и снизил суточный поток мочи.[8] Таким образом, V1R и / или V2Антагонисты R могут служить в качестве молекулярных шаперонов для смягчения дефектов неправильной укладки у отдельных пациентов с NDI 2 типа.[8]

Рекомендации

  1. ^ Palm C, Pistrosch F, Herbrig K, Gross P (июль 2006 г.). «Антагонисты вазопрессина в качестве акварельных средств для лечения гипонатриемии». Являюсь. J. Med. 119 (7 Дополнение 1): S87–92. Дои:10.1016 / j.amjmed.2006.05.014. PMID  16843091.
  2. ^ Серрадей-ле-Гал, К. Ваньон, Дж; Валетт, G; Гарсия, G; Паскаль, М; Maffrand, JP; Ле Мех, G (2002). Непептидные антагонисты рецепторов вазопрессина: разработка селективных и перорально активных лигандов рецепторов V1a, V2 и V1b. Прогресс в исследованиях мозга. 139. С. 197–210. Дои:10.1016 / S0079-6123 (02) 39017-4. ISBN  978-0-444-50982-6. PMID  12436936.
  3. ^ Лемменс-Грубер, Р; Камьяр, М. (2006). «Антагонисты вазопрессина». Клеточные и молекулярные науки о жизни. 63 (15): 1766–79. Дои:10.1007 / s00018-006-6054-2. PMID  16794787.
  4. ^ Decaux, G; Супарт, А; Вассар, G (2008). «Непептидные антагонисты аргинин-вазопрессина: ваптаны». Ланцет. 371 (9624): 1624–32. Дои:10.1016 / S0140-6736 (08) 60695-9. PMID  18468546.
  5. ^ Падфилд П.Л., Ходсман Г.П., Мортон Дж.Дж. (сентябрь 1978 г.). «Демеклоциклин в лечении синдрома несоответствующего высвобождения антидиуретического гормона: с измерением АДГ в плазме». Postgrad Med J. 54 (635): 623–7. Дои:10.1136 / pgmj.54.635.623. ЧВК  2425217. PMID  103083.
  6. ^ а б Аджай К. Сингх; Гордон Х. Уильямс (12 января 2009 г.). Учебник нефроэндокринологии. Академическая пресса. С. 250–251. ISBN  978-0-08-092046-7.
  7. ^ а б Л. Ковач; Б. Лихардус (6 декабря 2012 г.). Вазопрессин: нарушение секреции и его эффекты. Springer Science & Business Media. С. 179–180. ISBN  978-94-009-0449-1.
  8. ^ а б c d е ж грамм час я j Гринберг А., Вербалис Дж. Г. (2006). «Антагонисты рецепторов вазопрессина». Почка Int. 69 (12): 2124–30. Дои:10.1038 / sj.ki.5000432. PMID  16672911.
  9. ^ а б Фергюсон JW, Therapondos G, Newby DE, Hayes PC (2003). «Терапевтическая роль антагонизма рецепторов вазопрессина у пациентов с циррозом печени». Clin Sci (Лондон). 105 (1): 1–8. Дои:10.1042 / CS20030062. PMID  12639215.