РАНГ - RANK

Не путать с RANKL, рецептор клеточной поверхности остеобластов, который связывается с RANK.
Для использования в других целях см. Ранг (значения).
TNFRSF11A
RANK .png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыTNFRSF11A, суперсемейство рецепторов фактора некроза опухоли, член 11a, активатор NFKB, CD265, FEO, LOH18CR1, ODFR, OFE, OPTB7, OSTS, PDB2, RANK, TRANCER, член суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли 11a, член суперсемейства рецепторов TNF 11a
Внешние идентификаторыOMIM: 603499 MGI: 1314891 ГомолоГен: 2848 Генные карты: TNFRSF11A
Расположение гена (человек)
Хромосома 18 (человек)
Chr.Хромосома 18 (человек)[1]
Хромосома 18 (человек)
Геномное расположение TNFRSF11A
Геномное расположение TNFRSF11A
Группа18q21.33Начните62,325,287 бп[1]
Конец62,391,288 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE TNFRSF11A 207037 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
ВидыЧеловекМышь
Entrez

8792

21934

Ансамбль

ENSG00000141655

ENSMUSG00000026321

UniProt

Q9Y6Q6

O35305

RefSeq (мРНК)

NM_001270949
NM_001270950
NM_001270951
NM_001278268
NM_003839

NM_009399

RefSeq (белок)

NP_001257878
NP_001257879
NP_001257880
NP_001265197
NP_003830

NP_033425

Расположение (UCSC)Chr 18: 62.33 - 62.39 МбChr 1: 105,78 - 105,85 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Рецепторный активатор ядерного фактора κ B (РАНГ), также известен как Рецептор TRANCE или TNFRSF11A, является членом рецептор фактора некроза опухоли (TNFR) молекулярное подсемейство. RANK является рецептором для RANK-лиганда (RANKL ) и часть сигнального пути RANK / RANKL / OPG, который регулирует остеокласт дифференциация и активация. Это связано с ремоделированием и восстановлением костей, функцией иммунных клеток, развитием лимфатических узлов, терморегуляцией и развитием молочных желез. Остеопротегерин (OPG) является рецептором-ловушкой для RANKL и регулирует стимуляцию пути передачи сигнала RANK, конкурируя за RANKL. Цитоплазматический домен RANK связывает TRAFs 1, 2, 3, 5 и 6, которые передают сигналы нисходящим целям, таким как NF-κB и JNK.

RANK конститутивно выражается в скелетных мышцах, тимусе, печени, толстой кишке, тонком кишечнике, надпочечниках, остеокласт, эпителиальные клетки молочных желез, предстательная железа, сосудистые клетки,[5] и поджелудочная железа. Чаще всего активация NF-κB опосредуется RANKL, но избыточной экспрессии одного только RANK достаточно для активации пути NF-κB.[6]

RANKL (активатор рецептора для лиганда ядерного фактора κB) находится на поверхности стромальные клетки, остеобласты, и Т-клетки.[7][8][9]

Структура

RANK - это 616 аминокислот типа I трансмембранный белок. Его внеклеточный домен состоит из 184 аминокислот, его трансмембранный домен состоит из 21 аминокислоты, а его цитоплазматический домен состоит из 383 аминокислот.[10] Как и другие члены семейства TNFR, он имеет четыре внеклеточных цистеин -богатые псевдоповторные домены (CRD). Он на 40% идентичен аминокислотам с CD40. RANK кодируется на хромосоме человека 18q22.1. Он показывает 85% гомологию между гомологами мыши и человека.[6]

Есть два мономера RANK, связанных некристаллографической 2-кратной симметрией, перпендикулярной длинной оси молекул в асимметричном звене. RANK содержит четыре CRD, охватывающих длину 100 ангстрем, что делает его самым длинным членом семейства TNFR на сегодняшний день.[11]

Связывание RANKL с RANK тримеризирует рецептор и активирует сигнальный путь. Комплекс RANK-RANKL образует гетерогексамерный комплекс. Только два из четырех RANK CRD находятся в прямом контакте с RANKL. Большинство остатков комплекса гидрофильны. В отличие от других членов TNFSF, каждое поверхностное взаимодействие в RANK-RANKL является непрерывным.[11]

Функция

Остеокластогенез

TRAF6 было показано, что он необходим для связанного с RANK пути остеокластогенеза.[12] RANKL связывается с RANK, который затем связывается с TRAF6. TRAF6 стимулирует активацию путей N-концевой киназы c-jun (JNK) и ядерного фактора каппа-b (NF-kB), которые запускают дифференцировку и активацию остеокластов. Эта система уравновешивается относительной экспрессией OPG по отношению к RANKL, которая сильно регулируется многими факторами, включая гормоны, иммунные сигналы и факторы роста. Сверхэкспрессия RANKL может вызвать перепроизводство и активацию остеокластов, разрушающих кость. Баланс между RANKL и OPG является мишенью для терапии многих заболеваний, включая остеопороз, связанный с дефицитом эстрогена, ревматоидный артрит, болезнь Педжета, заболевания пародонта, а также костные опухоли и злокачественные новообразования.[13]

Терморегуляция

Также было показано, что RANK играет ключевую роль в передаче сигналов терморегуляции у женщин, которая, по-видимому, регулируется половыми гормонами яичников. RANK выражается в ключевых областях мозга, связанных с терморегуляцией. Инактивация RANK в этих регионах вызывает потерю реакции лихорадки на повышенные уровни RANKL. Также было показано, что он является важным медиатором реакции лихорадки на индуцированную липополисахаридами лихорадку и провоспалительные цитокины IL-1B и TNFa. Эта ключевая роль системы RANK-RANKL может связывать остеопороз и приливы, которые рассматриваются как симптомы гормональных изменений у женщин в постменопаузе.[14]

Развитие молочной железы

RANK конститутивно экспрессируется в эпителиальных тканях молочной железы. Кальций, передаваемый от матери к плоду и новорожденному, обеспечивается разложением женской кости за счет повышенной остеокластической активности, которая регулируется осью RANK / RANKL. RANKL также работает через RANK, чтобы обеспечить сигналы пролиферации и выживания, чтобы продвигать заключительные стадии развития лактирующих молочных желез. Дисфункциональный RANK или RANKL вызывает задержку дифференцировки и расширение альвеолярных отростков до зрелых лобуло-альвеолярных структур молочной железы, что приводит к нарушению выработки молока.[15]

Клиническое значение

Рак

Сообщалось, что RANK и RANKL экспрессируются в некоторых линиях клеток рака груди и рака простаты. Экспрессия RANKL в инфильтрирующих Т-клетках внутри карциномы молочной железы активирует экспрессирующие RANK неопластические эпителиальные клетки молочной железы, которые стимулируют метастазирование. Экспрессия RANKL в этих клетках и экспрессия RANK в костных клетках может быть биологическим представлением идеи Педжета о семенах и почве. Сродство к RANK RANKL может быть причиной того, что эти виды рака имеют тенденцию метастазировать в кости. После того, как опухоль посеяна в кости, опухолевые клетки стимулируют резорбцию кости, секретируя такие факторы, как RANKL, или побуждая окружающую строму экспрессировать факторы роста. Эти факторы роста затем активируют продукцию RANKL, что приводит к остеокластогенезу и разрушению костей. Разрушение кости высвобождает больше факторов роста и RANKL, что вызывает больший остеокластогенез, вызывая порочный цикл разрушения кости, который наблюдается при метастатических костных опухолях.[10]

Целенаправленная терапия

Большинство методов лечения, нацеленных на ось RANK / RANKL / OPG, нацелены либо на подавление экспрессии RANKL, либо на повышение экспрессии рецептора-ловушки OPG. Например, деносумаб - это полностью человеческое моноклональное антитело, которое направлено против RANKL. В исследованиях фазы I и II, деносумаб привело к снижению резорбции костной ткани у пациентов с множественной миеломой, раком простаты и раком груди.[10] В другом исследовании изучалась разработка небольших миметиков на основе структуры OPG, которые связываются с RANK, а также с RANKL и вызывают дефектное соединение между ними.[16]

Взаимодействия

РАНГ был показан взаимодействовать с участием:

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000141655 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000026321 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Sattler AM, Schoppet M, Schaefer JR, Hofbauer LC (2004). «Новые аспекты использования лиганда RANK и остеопротегерина при остеопорозе и сосудистых заболеваниях». Calcif. Tissue Int. 74 (1): 103–6. Дои:10.1007 / s00223-003-0011-y. PMID  14523602. S2CID  10628044.
  6. ^ а б Андерсон Д.М., Марасковский Э., Биллингсли В.Л., Дугалл В.К., Томецко М.Е., Ру Э.Р., Типе М.С., Дюбоз РФ, Косман Д., Галиберт Л. (1997). «Гомолог рецептора TNF и его лиганд усиливают рост Т-клеток и функцию дендритных клеток». Природа. 390 (6656): 175–179. Bibcode:1997Натура.390..175А. Дои:10.1038/36593. PMID  9367155. S2CID  4373990.
  7. ^ Суда Т., Такахаши Н., Удагава Н., Джими Э., Гиллеспи М.Т., Мартин Т.Дж. (1999). «Модуляция дифференцировки и функции остеокластов с помощью новых членов семейства рецепторов фактора некроза опухолей и лигандов». Endocr. Rev. 20 (3): 345–57. Дои:10.1210 / эр.20.3.345. PMID  10368775.
  8. ^ Вонг Б.Р., Джозиен Р., Чой Й. (1999). «TRANCE - это член семейства TNF, который регулирует функцию дендритных клеток и остеокластов». J. Leukoc. Биол. 65 (6): 715–24. Дои:10.1002 / jlb.65.6.715. PMID  10380891. S2CID  17303204.
  9. ^ Тейл Л. Е., Бойл В. Дж., Пеннингер Дж. М. (2002). «RANK-L и RANK: Т-клетки, потеря костной массы и эволюция млекопитающих». Анну. Преп. Иммунол. 20: 795–823. Дои:10.1146 / annurev.immunol.20.100301.064753. PMID  11861618.
  10. ^ а б c Шрамек, Даниэль; Пеннингер, Йозеф М (2011). «Многочисленные роли передачи сигналов RANKL-RANK в костей, груди и раке». IBMS BoneKEy. 8 (5): 237–256. Дои:10.1138/20110512.
  11. ^ а б Лю С., Уолтер Т.С., Хуанг П., Чжан С., Чжу Х, Ву И., Уэддерберн Л. Р., Тан П., Оуэнс Р. Дж., Стюарт Д. И., Рен Дж., Гао Б. (14 мая 2010 г.). «Структурное и функциональное понимание взаимодействия и сигнализации RANKL-RANK» (PDF). Журнал иммунологии. 184 (12): 6910–6919. Дои:10.4049 / jimmunol.0904033. PMID  20483727. S2CID  6913229.
  12. ^ Наито А., Адзума С., Танака С., Миядзаки Т., Такаки С., Такацу К., Накао К., Накамура К., Кацуки М., Ямамото Т., Иноуэ Дж. (Июнь 1999 г.). «Тяжелый остеопетроз, нарушение передачи сигналов интерлейкина-1 и органогенез лимфатических узлов у мышей с дефицитом TRAF6». Гены в клетки. 4 (6): 353–62. Дои:10.1046 / j.1365-2443.1999.00265.x. PMID  10421844. S2CID  6348480.
  13. ^ Hofbauer, Lorenz C .; Хойфельдер, Армин Э. (3 мая 2001 г.). «Роль активатора рецептора ядерного фактора-лиганда κB и остеопротегерина в биологии костных клеток». Журнал молекулярной медицины. 79 (5–6): 243–253. Дои:10.1007 / s001090100226. PMID  11485016. S2CID  22506007.
  14. ^ Ханада Р., Лейббрандт А., Ханада Т., Китаока С., Фуруясики Т., Фуджихара Х, Тришеро Дж., Паолино М., Кадри Ф., Плем Р., Кларе С., Комненович В., Мимата Х, Йошимацу Х, Такахаши Н., фон Хаселер А., Бадер М., Килич С.С., Уэта Ю., Пифл С., Нарумия С., Пеннингер Дж. М. (26 ноября 2009 г.). «Централизованное управление лихорадкой и температурой женского тела по RANKL / RANK». Природа. 462 (7272): 505–509. Bibcode:2009Натура.462..505H. Дои:10.1038 / природа08596. PMID  19940926. S2CID  4403682.
  15. ^ Fata JE, Kong YY, Li J, Sasaki T., Irie-Sasaki J, Moorehead RA, Elliott R, Scully S, Voura EB, Lacey DL, Boyle WJ, Khokha R, Penninger JM (29 сентября 2000 г.). «Фактор дифференцировки остеокластов остеопротегерин-лиганд необходим для развития молочной железы». Ячейка. 103 (1): 41–50. Дои:10.1016 / s0092-8674 (00) 00103-3. PMID  11051546. S2CID  15438954.
  16. ^ Ченг Х, Киносаки М, Таками М, Чой Й, Чжан Х, Мурали Р. (15 декабря 2003 г.). «Отключение активатора рецептора рецепторного комплекса ядерного фактора B (RANK) с помощью новых остеопротегерин-подобных пептидомиметиков восстанавливает потерю костной массы in vivo». Журнал биологической химии. 279 (9): 8269–8277. Дои:10.1074 / jbc.M309690200. PMID  14679212.
  17. ^ а б c d е Галиберт Л., Томецко М.Е., Андерсон Д.М., Косман Д., Дугал В.К. (декабрь 1998 г.). «Участие факторов, ассоциированных с множественными рецепторами фактора некроза опухоли (TNFR), в сигнальных механизмах активатора рецептора NF-kappaB, члена суперсемейства TNFR». J. Biol. Chem. 273 (51): 34120–7. Дои:10.1074 / jbc.273.51.34120. PMID  9852070.
  18. ^ а б c d Kim HH, Lee DE, Shin JN, Lee YS, Jeon YM, Chung CH, Ni J, Kwon BS, Lee ZH (январь 1999 г.). «Рецепторный активатор NF-kappaB набирает множество адаптеров семейства TRAF и активирует N-концевую киназу c-Jun». FEBS Lett. 443 (3): 297–302. Дои:10.1016 / S0014-5793 (98) 01731-1. PMID  10025951. S2CID  46210019.
  19. ^ а б c Darnay BG, Haridas V, Ni J, Moore PA, Aggarwal BB (август 1998 г.). «Характеристика внутриклеточного домена активатора рецептора NF-kappaB (RANK). Взаимодействие с факторами, связанными с рецептором фактора некроза опухоли, и активация NF-каппаба и N-концевой киназы c-Jun». J. Biol. Chem. 273 (32): 20551–5. Дои:10.1074 / jbc.273.32.20551. PMID  9685412.
  20. ^ а б c Darnay BG, Ni J, Moore PA, Aggarwal BB (март 1999 г.). «Для активации NF-kappaB с помощью RANK требуется фактор, связанный с рецептором фактора некроза опухоли (TRAF) 6 и киназа, индуцирующая NF-kappaB. Идентификация нового мотива взаимодействия TRAF6». J. Biol. Chem. 274 (12): 7724–31. Дои:10.1074 / jbc.274.12.7724. PMID  10075662.
  21. ^ Мизуками Дж., Такаэсу Дж., Акацука Х., Сакураи Х., Ниномия-Цудзи Дж., Мацумото К., Сакураи Н. (февраль 2002 г.). «Рецепторный активатор лиганда NF-kappaB (RANKL) активирует киназу киназы митоген-активируемой протеинкиназы TAK1 через сигнальный комплекс, содержащий RANK, TAB2 и TRAF6». Мол. Cell. Биол. 22 (4): 992–1000. Дои:10.1128 / mcb.22.4.992-1000.2002. ЧВК  134634. PMID  11809792.

дальнейшее чтение

внешние ссылки

Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.