MUC1 - MUC1

MUC1
Белок MUC1 PDB 2acm.png
Доступные конструкции
PDBHuman UniProt search: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыMUC1, ADMCKD, ADMCKD1, CA 15-3, CD227, EMA, H23AG, KL-6, MAM6, MCD, MCKD, MCKD1, MUC-1, MUC-1 / SEC, MUC-1 / X, MUC1 / ZD, PEM, PEMT, PUM, муцин 1, связанный с клеточной поверхностью
Внешние идентификаторыOMIM: 158340 ГомолоГен: 136477 Генные карты: MUC1
Расположение гена (человек)
Хромосома 1 (человек)
Chr.Хромосома 1 (человек)[1]
Хромосома 1 (человек)
Геномное расположение MUC1
Геномное расположение MUC1
Группа1q22Начните155,185,824 бп[1]
Конец155,192,916 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE MUC1 207847 s при fs.png

PBB GE MUC1 213693 s в формате fs.png

PBB GE MUC1 211695 x at fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
ВидыЧеловекМышь
Entrez

4582

н / д

Ансамбль

ENSG00000185499

н / д

UniProt

P15941
Q7Z551

н / д

RefSeq (мРНК)

н / д

RefSeq (белок)

н / д

Расположение (UCSC)Chr 1: 155.19 - 155.19 Мбн / д
PubMed поиск[2]н / д
Викиданные
Просмотр / редактирование человека

Муцин 1, ассоциированный с клеточной поверхностью (MUC1), также называется полиморфный эпителиальный муцин (PEM) или эпителиальный мембранный антиген или EMA, это муцин закодировано MUC1 ген в людях.[3] MUC1 - это гликопротеин с обширным О-связанное гликозилирование его внеклеточного домена. Муцины выстилают апикальную поверхность эпителиальных клеток легких, желудка, кишечника, глаз и некоторых других органов.[4] Муцины защищают организм от заражения возбудитель привязка к олигосахариды во внеклеточном домене, предотвращая попадание патогена на поверхность клетки.[5] Сверхэкспрессия MUC1 часто связана с раком толстой кишки, груди, яичников, легких и поджелудочной железы.[6] Джойс Тейлор-Пападимитриу идентифицировала и охарактеризовала антиген во время ее работы с опухолями груди и яичников.

Структура

MUC1 является членом семейства муцинов и кодирует мембранно-связанный, гликозилированный фосфопротеин. MUC1 имеет массу ядра белка 120-225 кДа, которая увеличивается до 250-500 кДа при гликозилировании. Он выходит за пределы поверхности клетки на 200-500 нм.[7]

Белок прикреплен к апикальной поверхности многих эпителий трансмембранным доменом. Помимо трансмембранного домена находится домен SEA, который содержит сайт расщепления для высвобождения большого внеклеточного домена. Высвобождение муцинов осуществляется шедды.[8] Внеклеточный домен включает тандемный повтор с вариабельным числом из 20 аминокислот (ВНТР ) с числом повторов от 20 до 120 у разных особей. Эти повторы богаты остатками серина, треонина и пролина, которые допускают тяжелое о-гликозилирование.[7]

Сообщалось о множественных альтернативно сплайсированных вариантах транскриптов, которые кодируют разные изоформы этого гена, но была определена полноразмерная природа только некоторых.[9]

MUC1 расщепляется в эндоплазматический ретикулум на две части, цитоплазматический хвост, включающий трансмембранный домен и внеклеточный домен. Эти домены тесно связаны нековалентным образом.[10] Эта тесная нековалентная ассоциация не нарушается лечением мочевина, низкий pH, высокий уровень соли или кипение. Лечение с додецилсульфат натрия запускает диссоциацию субъединиц.[11] Цитоплазматический хвост MUC1 состоит из 72 аминокислот и содержит несколько сайтов фосфорилирования.[12]

Функция

Белок выполняет защитную функцию, связываясь с патогенами.[13] а также функционирует в сигнальной способности клетки.[12]

Сверхэкспрессия, аберрантная внутриклеточная локализация и изменения в гликозилирование этого белка были связаны с карциномы. например В CanAg опухолевый антиген представляет собой новую гликоформу MUC1.[14] В ядре клетки белок MUC1 регулирует активность комплексов факторов транскрипции, которые имеют документально подтвержденную роль в индуцированных опухолями изменениях иммунитета хозяина.[15]

Взаимодействия

Было показано, что MUC1 взаимодействовать с участием:

Роль в раке

Способность химиотерапевтических препаратов проникать в раковые клетки подавляется тяжелым гликозилированием внеклеточного домена MUC1. Гликозилирование создает высокогидрофильную область, которая препятствует прохождению гидрофобных химиотерапевтических препаратов. Это предотвращает попадание лекарств в свои мишени, которые обычно находятся внутри клетки. Точно так же было показано, что гликозилирование связывается с факторами роста. Это позволяет раковым клеткам, которые продуцируют большое количество MUC1, концентрировать факторы роста около своих рецепторов, увеличивая активность рецепторов и рост раковых клеток. MUC1 также предотвращает взаимодействие иммунных клеток с рецепторами на поверхности раковых клеток через стерические препятствия. Это подавляет противоопухолевый иммунный ответ.[4]

Предотвращение гибели клеток

Цитоплазматический хвост MUC1 связывается с p53. Это взаимодействие усиливается генотоксическим стрессом. Было обнаружено, что MUC1 и p53 связаны с элементом ответа p53 стр.21 промотор гена. Это приводит к активации p21, что приводит к остановке клеточного цикла. Ассоциация MUC1 с p53 при раке приводит к ингибированию опосредованного p53 апоптоза и способствует остановке клеточного цикла, опосредованной p53.[20]

Сверхэкспрессия MUC1 в фибробласты увеличил фосфорилирование Акт. Фосфорилирование Akt приводит к фосфорилированию Промотор смерти, ассоциированной с Bcl-2. Это приводит к диссоциации Bcl-2-ассоциированного промотора смерти с Bcl-2 и Bcl-xL. Было показано, что активация зависит от предшествующей активации PI3K. Кроме того, было показано, что MUC1 увеличивает экспрессию Bcl-xL. Сверхэкспрессия MUC1 при раке. Наличие свободных Bcl-2 и Bcl-xL предотвращает высвобождение цитохром с из митохондрий, тем самым предотвращая апоптоз.[21] Цитоплазматический хвост MUC1 перемещается в митохондрии через взаимодействие с hsp90. Это взаимодействие индуцируется фосфорилированием цитоплазматического хвоста MUC1 посредством Src (ген). Src активируется лигандом семейства рецепторов EGF. Нейрегулин. Затем цитоплазматический хвост вставляется во внешнюю мембрану митохондрий. Локализация MUC1 в митохондриях предотвращает активацию апоптотических механизмов.[22]

Содействие инвазии опухоли

Цитоплазматический хвост MUC1 может взаимодействовать с участием Бета-катенин. Мотив SXXXXXSSL был идентифицирован в MUC1, который консервативен с другими партнерами по связыванию бета-катенина. Было показано, что это взаимодействие зависит от клеточной адгезии.[23] Исследования показали, что MUC1 фосфорилируется по мотиву YEKV. Фосфорилирование этого сайта было продемонстрировано LYN через посредничество интерлейкин 7,[24] Src при посредничестве EGFR,[25][26] и PRKCD.[27] Этому взаимодействию противодействует деградация бета-катенина под действием GSK3B. MUC1 блокирует зависимую от фосфорилирования деградацию бета-катенина GSK3B.[28][29] Конечным результатом является то, что повышенная экспрессия MUC1 при раке увеличивает стабилизированный бета-катенин. Это способствует выражению виментин и CDH2. Эти белки связаны с мезенхимальным фенотипом, характеризующимся повышенной подвижностью и инвазивностью. В раковых клетках повышенная экспрессия MUC1 способствует инвазии раковых клеток через бета-катенин, что приводит к инициации эпителиально-мезенхимальный переход который способствует образованию метастазов.[30][31]

Диагностическое использование

Анализы крови: раковые антигены (CA) 27.29 и 15-3

CA 27.29 (он же BR 27.29) и CA 15-3 измеряют разные эпитопы того же белкового антигенного продукта гена MUC1, наблюдаемого при раке груди. CA 27.29 обладает повышенной чувствительностью и специфичностью по сравнению с CA 15-3 и повышен у 30% пациентов с низкими стадиями заболевания и от 60 до 70% пациентов с поздними стадиями рака груди.

Уровни СА 27.29 более 100 Ед / мл и СА 15-3 уровни более 25 Ед / мл редки при доброкачественных состояниях и предполагают злокачественность.

Иммуногистохимия

С помощью иммуногистохимия, MUC1 можно идентифицировать в широком диапазоне секреторных эпителий и их неопластический эквиваленты:[32]

  • Это маркер различных типов рака (см. Ниже).[32]
  • При микропапиллярной карциноме груди и мочевого пузыря MUC1 окрашивает обращенную к строме поверхность кластеров микропапиллярных единиц.[32]
  • Он может различать системные анапластическая крупноклеточная лимфома (MUC1 положительный) от кожной анапластической крупноклеточной лимфомы (обычно MUC1 отрицательный).[32]
  • Хотя другие антитела, такие как цитокератины, чаще используются для идентификации метастатический отложения карциномы, EMA можно использовать для различения мезотелиома, в котором он ограничен клеточными мембранами и ассоциированными миковиллы, от аденокарцинома, в котором он диффузно распространяется через цитоплазма.[33]

В качестве терапевтического лекарственного препарата

Используя MUC1, вакцины тестируются против типа рака крови, называемого множественная миелома. Теоретически технология может быть применена к 90 процентам всех известных видов рака, включая рак простаты и груди, солидные и несолидные опухоли. Этот метод активирует иммунная система по обучению Т-клетки для поиска и уничтожения клеток, отображающих определенную молекулу (или маркер) MUC1. MUC1 обнаруживается почти на всех эпителиальных клетках, но сверхэкспрессируется в раковых клетках, а связанные с ним гликаны короче, чем гликаны, не связанные с опухолью MUC1.[34]

Поскольку MUC1 сверхэкспрессируется (и по-разному гликозилируется) при многих раковых заболеваниях, он был исследован как мишень для лекарств, например для MUC1 вакцина ONT-10, который прошел фазу 1 клинического исследования.[35]

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000185499 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  3. ^ Gendler SJ, Lancaster CA, Taylor-Papadimitriou J, Duhig T., Peat N, Burchell J, Pemberton L, Lalani EN, Wilson D (сентябрь 1990 г.). «Молекулярное клонирование и экспрессия человеческого полиморфного эпителиального муцина, связанного с опухолью». Журнал биологической химии. 265 (25): 15286–93. PMID  1697589.
  4. ^ а б Холлингсуорт, Массачусетс, Суонсон, Би Джей (январь 2004 г.). «Муцины при раке: защита и контроль поверхности клетки». Обзоры природы Рак. 4 (1): 45–60. Дои:10.1038 / nrc1251. PMID  14681689.
  5. ^ Moncada DM, Kammanadiminiti SJ, Chadee K (июль 2003 г.). «Муциновые и Toll-подобные рецепторы в защите хозяина от кишечных паразитов». Тенденции Parasitol. 19 (7): 305–311. Дои:10.1016 / S1471-4922 (03) 00122-3. PMID  12855381.
  6. ^ Гендлер SJ (июль 2001 г.). «MUC1, молекула эпохи Возрождения». J. Неоплазия молочной железы Biol. 6 (3): 339–353. Дои:10.1023 / А: 1011379725811. PMID  11547902.
  7. ^ а б Брейман М., Татия А., Карсон Д.Д. (январь 2004 г.). «MUC1: многофункциональный компонент клеточной поверхности эпителия репродуктивной ткани». Репрод Биол Эндокринол. 2: 4. Дои:10.1186/1477-7827-2-4. ЧВК  320498. PMID  14711375.
  8. ^ Хаттруп CL, Гендлер SJ (2008). «Структура и функция муцинов клеточной поверхности (привязанных)». Ежегодный обзор физиологии. 70: 431–57. Дои:10.1146 / annurev.physiol.70.113006.100659. PMID  17850209.
  9. ^ «Ген Энтреза: SEA-домен MUC1».
  10. ^ Лигтенберг MJ, Kruijshaar L, Buijs F, van Meijer M, Litvinov SV, Hilkens J (март 1992 г.). «Связанный с клеткой эписиалин представляет собой комплекс, содержащий два белка, полученных из общего предшественника». Журнал биологической химии. 267 (9): 6171–7. PMID  1556125.
  11. ^ Джулиан Дж., Карсон Д.Д. (май 2002 г.). «Образование метаболического комплекса MUC1 сохраняется в опухолевых и нормальных эпителиальных клетках». Biochem Biophys Res Commun. 293 (4): 1183–1190. Дои:10.1016 / S0006-291X (02) 00352-2. PMID  12054500.
  12. ^ а б Сингх П.К., Холлингсворт Массачусетс (август 2006 г.). «Муцины, связанные с клеточной поверхностью, при передаче сигнала». Тенденции Cell Biol. 16 (9): 467–476. Дои:10.1016 / j.tcb.2006.07.006. PMID  16904320.
  13. ^ Линден С.К., Шенг Й.Х., Эври А.Л., Майлз К.М., Скуг Э.С., Флорин Т.Х., Саттон П., Макгукин М.А. «MUC1 ограничивает инфекцию Helicobacter pylori как стерическими препятствиями, так и действуя как высвобождаемая приманка». PLOS Pathog. 5 (10): e1000617. Дои:10.1371 / journal.ppat.1000617. ЧВК  2752161. PMID  19816567.
  14. ^ Толчер А.В., Очоа Л., Хаммонд Л.А., Патнаик А., Эдвардс Т., Такимото К., Смит Л., де Боно Дж., Шварц Дж., Мэйс Т., Джонак З.Л., Джонсон Р., ДеВитт М., Мартино Н., Одетт С., Маес К., Чари Р. В., Ламберт Дж. М., Ровинский Е. К. (январь 2003 г.). «Кантузумаб мертансин, майтансиноидный иммуноконъюгат, направленный на антиген CanAg: фаза I, фармакокинетическое и биологическое корреляционное исследование». J. Clin. Онкол. 21 (2): 211–22. Дои:10.1200 / JCO.2003.05.137. PMID  12525512.
  15. ^ Влахопулос, С.А. (15 августа 2017 г.). «Аберрантный контроль NF-κB при раке разрешает транскрипционную и фенотипическую пластичность, сокращая зависимость от ткани хозяина: молекулярный режим». Биология и медицина рака. 14 (3): 254–270. Дои:10.20892 / j.issn.2095-3941.2017.0029. ЧВК  5570602. PMID  28884042.
  16. ^ Ли Ю., Куфе Д. (февраль 2001 г.). «Человеческий антиген, связанный с карциномой DF3 / MUC1, сигнализирует о ядерной локализации катенина p120 (ctn)». Biochem. Биофиз. Res. Сообщество. 281 (2): 440–3. Дои:10.1006 / bbrc.2001.4383. PMID  11181067.
  17. ^ а б Ли Й, Ю ВХ, Рен Дж, Чен В., Хуанг Л., Харбанда С., Лода М., Куфе Д. (август 2003 г.). «Херегулин направляет гамма-катенин в ядрышко по механизму, зависящему от онкобелка DF3 / MUC1». Мол. Рак Res. 1 (10): 765–75. PMID  12939402.
  18. ^ а б Шредер Дж. А., Томпсон М. С., Гарднер М. М., Гендлер С. Дж. (Апрель 2001 г.). «Трансгенный MUC1 взаимодействует с рецептором эпидермального фактора роста и коррелирует с активацией митоген-активируемой протеинкиназы в молочной железе мыши». J. Biol. Chem. 276 (16): 13057–64. Дои:10.1074 / jbc.M011248200. PMID  11278868.
  19. ^ а б Пандей П., Харбанда С., Куфе Д. (сентябрь 1995 г.). «Ассоциация антигена рака молочной железы DF3 / MUC1 с Grb2 и обменным белком Sos / Ras». Рак Res. 55 (18): 4000–4003. PMID  7664271.
  20. ^ Вэй Х, Сюй Х, Куфе Д. (февраль 2005 г.). «Онкопротеин MUC1 человека регулирует транскрипцию р53-чувствительного гена в ответ на генотоксический стресс». Раковая клетка. 7 (2): 167–178. Дои:10.1016 / j.ccr.2005.01.008. PMID  15710329.
  21. ^ Райна Д., Харбанда С., Куфе Д. (май 2004 г.). «Онкопротеин MUC1 активирует антиапоптотические пути фосфоинозитид-3-киназы / Akt и Bcl-xL в фибробластах 3Y1 крысы». J Biol Chem. 279 (20): 20607–20612. Дои:10.1074 / jbc.M310538200. PMID  14999001.
  22. ^ Рен Дж., Бхарти А., Райна Д., Чен В., Ахмад Р., Куфе Д. (январь 2006 г.). «Онкопротеин MUC1 нацелен на митохондрии посредством индуцированной герегулином активации c-Src и молекулярного шаперона HSP90». Онкоген. 25 (1): 20–31. Дои:10.1038 / sj.onc.1209012. PMID  16158055.
  23. ^ Ямамото М., Бхарти А., Ли Й, Куфе Д. (май 1997 г.). «Взаимодействие антигена, связанного с карциномой молочной железы DF3 / MUC1, и бета-катенина в клеточной адгезии». J. Biol. Chem. 272 (19): 12492–4. Дои:10.1074 / jbc.272.19.12492. PMID  9139698.
  24. ^ Ли Й, Чен У, Рен Дж, Ю У, Ли К, Йошида К., Куфе Д. (2003). «Передача сигналов DF3 / MUC1 в клетках множественной миеломы регулируется интерлейкином-7». Cancer Biol. Ther. 2 (2): 187–93. Дои:10.4161 / cbt.2.2.282. PMID  12750561.
  25. ^ Ли Ю., Кувахара Х., Рен Дж., Вэнь Г., Куфе Д. (март 2001 г.). «Тирозинкиназа c-Src регулирует передачу сигналов человеческого антигена, ассоциированного с карциномой DF3 / MUC1, с помощью GSK3 бета и бета-катенина». J. Biol. Chem. 276 (9): 6061–4. Дои:10.1074 / jbc.C000754200. PMID  11152665.
  26. ^ Ли Й, Рен Дж, Ю В, Ли Кью, Кувахара Х, Инь Л., Каррауэй К.Л., Куфе Д. (сентябрь 2001 г.). «Рецептор эпидермального фактора роста регулирует взаимодействие антигена карциномы человека DF3 / MUC1 с c-Src и бета-катенином». J. Biol. Chem. 276 (38): 35239–42. Дои:10.1074 / jbc.C100359200. PMID  11483589.
  27. ^ Рен Дж, Ли Й, Куфе Д. (май 2002 г.). «Протеинкиназа C дельта регулирует функцию антигена карциномы DF3 / MUC1 в передаче сигналов бета-катенина». J. Biol. Chem. 277 (20): 17616–22. Дои:10.1074 / jbc.M200436200. PMID  11877440.
  28. ^ Ли Й, Бхарти А., Чен Д., Гонг Дж., Куфе Д. (декабрь 1998 г.). «Взаимодействие киназы гликогенсинтазы 3beta с антигеном, ассоциированным с карциномой DF3 / MUC1, и бета-катенином». Мол. Cell. Биол. 18 (12): 7216–24. Дои:10.1128 / mcb.18.12.7216. ЧВК  109303. PMID  9819408.
  29. ^ Хуан Л., Чен Д., Лю Д., Инь Л., Харбанда С., Куфе Д. (ноябрь 2005 г.). «Онкопротеин MUC1 блокирует 3-бета-опосредованное гликоген-синтазной киназой фосфорилирование и деградацию бета-катенина». Рак Res. 65 (22): 10413–10422. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-05-2474. PMID  16288032.
  30. ^ Schroeder JA, Adriance MC, Thompson MC, Camenisch TD, Gendler SJ (март 2003 г.). «MUC1 изменяет бета-катенин-зависимое образование опухоли и способствует клеточной инвазии». Онкоген. 22 (9): 1324–32. Дои:10.1038 / sj.onc.1206291. PMID  12618757.
  31. ^ Рой Л.Д., Сахрей М., Субрамани Д.Б., Бесмер Д., Нат С., Тиндер Т.Л., Баджадж Э., Шанмугам К., Ли Й.Й., Хван С.И., Гендлер С.Дж., Мукерджи П. (март 2011 г.). «MUC1 увеличивает инвазивность клеток рака поджелудочной железы, индуцируя переход эпителия в мезенхиму». Онкоген. 30 (12): 1449–1459. Дои:10.1038 / onc.2010.526. ЧВК  3063863. PMID  21102519.
  32. ^ а б c d е ж г Нат Перник. «Пятна - антиген эпителиальной мембраны (ЕМА)». Патология. Тема завершена: 1 мая 2012 г. Исправлена: 18 сентября 2019 г.
  33. ^ Купер К; Леонг AS-Y; Леонг JW-M (2003). Руководство по диагностическим антителам для иммуногистологии. Лондон: Гринвичские медицинские СМИ. С. 205–206. ISBN  978-1-84110-100-2.
  34. ^ Гайдзик Н, Вестерлинд У, Кунц Х (май 2013 г.). «Разработка синтетических противоопухолевых вакцин на основе гликопептидных антигенов муцина». Chem Soc Rev. 42 (10): 4421–42. Дои:10.1039 / c3cs35470a. PMID  23440054.
  35. ^ Nemunaitis J, Bedell C, Klucher K, Vo A, Whiting S (2013). «Фаза 1 повышения дозы ONT-10, терапевтической вакцины MUC1, у пациентов с распространенным раком». Журнал иммунотерапии рака. 1 (Приложение 1): P240. Дои:10.1186 / 2051-1426-1-S1-P240. ISSN  2051-1426. ЧВК  3990302.

дальнейшее чтение

внешние ссылки

Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.