Гиалуроновый рецептор подвижности - Hyaluronan-mediated motility receptor

HMMR
Идентификаторы
ПсевдонимыHMMR, CD168, IHABP, RHAMM, рецептор подвижности, опосредованный гиалуронаном, рецептор подвижности, опосредованный гиалуронаном
Внешние идентификаторыOMIM: 600936 MGI: 104667 ГомолоГен: 8271 Генные карты: HMMR
Расположение гена (человек)
Хромосома 5 (человек)
Chr.Хромосома 5 (человек)[1]
Хромосома 5 (человек)
Геномное расположение HMMR
Геномное расположение HMMR
Группа5q34Начните163,460,203 бп[1]
Конец163,491,941 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE HMMR 209709 s в формате fs.png

PBB GE HMMR 207165 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
ВидыЧеловекМышь
Entrez

3161

15366

Ансамбль

ENSG00000072571

ENSMUSG00000020330

UniProt

O75330

Q00547

RefSeq (мРНК)

NM_012485
NM_001142556
NM_001142557
NM_012484

NM_013552

RefSeq (белок)

NP_001136028
NP_001136029
NP_036616
NP_036617

NP_038580

Расположение (UCSC)Chr 5: 163.46 - 163.49 МбChr 11: 40,7 - 40,73 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Гиалуроновый рецептор подвижности (HMMR), также известен как RHAMM (рецептор подвижности, опосредованной гиалуроновой кислотой) это белок который у человека кодируется HMMR ген.[5] RHAMM недавно также был назначен CD168 (кластер дифференциации 168).

Функция

RHAMM был первоначально обнаружен как растворимый белок, который изменял поведение мигрирующих клеток и был связан с гиалуронан.[6] RHAMM менее изучен, чем основной рецептор гиалуронана (НА), CD44. В отличие от CD44 и других рецепторов клеточной поверхности, которые содержат классический мембранный домен и сигнальную последовательность для секреции из эндоплазматический ретикулум / аппарат Гольджи, RHAMM не содержит трансмембранного домена, а транскрипт мРНК не содержит сигнальную последовательность. RHAMM локализован внутри клетки и нестандартно экспортируется на поверхность клетки в ответ на определенные определенные стимулы, такие как ранение и цитокины, включая TGF-β.[7] Точный нетрадиционный механизм экспорта для транспортировки RHAMM во внеклеточное пространство все еще неясен, но может включать транспортные каналы или белки, активность флиппазы или экзоцитоз, подобно другим неэкспортируемым традиционным образом белкам клеточной поверхности, таким как BFGF1,2 и эпиморфин.[8]

Внутриклеточно RHAMM ассоциируется с микротрубочки и, работая с BRCA1 и BARD1, играет роль в регуляции митоза,[8][9][10] и в поддержании целостности митотического веретена.[11] RHAMM также напрямую связывается с ERK1 и образует комплексы с ERK1,2 и MEK1,[11] предполагая роль каркасного белка, который направляет эти MAP-киназы в ядро.[12]

Внеклеточно RHAMM связывается с CD44 и при связывании с гиалуронан, активирует внутриклеточные сигнальные пути, в основном путь MAPK через активацию ERK1,2[13] Варианты RHAMM, вызванные альтернативное сращивание наблюдались, и альтернативное использование стартовых кодонов было предложено у мышей и непосредственно наблюдалось у людей.[5]

Клиническое значение

RHAMM перевыражается в рак молочной железы и его выражение в тройной отрицательный и HER2 подтипы связаны с плохим исходом.[14] Альтернативно сращивание формы RHAMM могут активироваться в некоторых типах опухолей, способствуя прогрессированию опухоли.[15] Наличие субпопуляций опухолевых клеток молочной железы с высокой экспрессией RHAMM связано с уменьшением выживаемости без метастазов.[16] и опосредует миграцию, трансформацию и метастатическое распространение тройной отрицательной клеточной линии BCa человека MDA-MB-231.[17]

Повышенные уровни RHAMM и гиалуронан связаны с вероятностью биохимического сбоя у пациентов с раком простаты промежуточного риска.[18] RHAMM также входит в тройку биомаркеры связаны с агрессивностью в многомерном анализе опухолей простаты человека[19] и повышенные уровни RHAMM связаны с обоими андрогенная депривационная терапия и кастрация стойкая болезнь.[20] RHAMM также был идентифицирован как один из 4 генных продуктов, идентифицированных в циркулирующих опухолевых клетках у пациентов с аденокарцинома легких.[21]

Хотя RHAMM менее изучен, чем CD44 в процессе метастаз рака, он, вероятно, не менее важен в этом процессе и может действовать совместно или независимо от CD44, способствуя подвижности клеток. Повышенная экспрессия RHAMM коррелирует, среди прочего, с метастазами при колоректальном раке.[22] Механически было показано, что RHAMM способствует подвижности клеток по ряду различных путей. Как и CD44, RHAMM может способствовать очаговая адгезия оборот путем контроля киназа фокальной адгезии (ФАК) фосфорилирование и взаимодействуя с α4β1 и α5β1 интегрины.[23] RHAMM также активирует ряд нижестоящих киназ, включая повышение интенсивности и поддержание продолжительности ERK1 / ERK2 активация через карта киназы (MAPK) путь, pp60 (c-src ), и последующие цели ро-киназа (Республика Корея).[24] Наконец, как только метастатическое поражение установлено, RHAMM может сотрудничать с CD44, чтобы способствовать ангиогенез путем поощрения миграции соседних эндотелиальные клетки к опухоли.[25]

использованная литература

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000072571 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000020330 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б «Ген Entrez: HMMR рецептор подвижности, опосредованный гиалуронаном (RHAMM)».
  6. ^ Терли EA (октябрь 1982 г.). «Очистка фракции гиалуронат-связывающего белка, который изменяет социальное поведение клеток». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 108 (3): 1016–1024. Дои:10.1016 / 0006-291X (82) 92101-5. PMID  6185115.
  7. ^ Hardwick C, Hoare K, Owens R, Hohn HP, Hook M, Moore D., Cripps V, Austen L, Nance DM, Turley EA (июнь 1992 г.). «Молекулярное клонирование нового рецептора гиалуронана, который опосредует подвижность опухолевых клеток». Журнал клеточной биологии. 117 (6): 1343–1350. Дои:10.1083 / jcb.117.6.1343. ЧВК  2289508. PMID  1376732.
  8. ^ а б Максвелл, Калифорния, Китс Дж., Крейни М., Сан X, Йен Т., Шибуя Е., Хендзель М., Чан Дж., Пиларски Л. М. (июнь 2003 г.). «RHAMM - это центросомный белок, который взаимодействует с динеином и поддерживает стабильность полюса веретена». Молекулярная биология клетки. 14 (6): 2262–2276. Дои:10.1091 / mbc.E02-07-0377. ЧВК  194876. PMID  12808028.
  9. ^ Жуков В., Гроен А.С., Прохорова Т., Герсон Р., Уайт Е., Родригес А., Уолтер Дж. К., Ливингстон Д.М. (ноябрь 2006 г.). «Гетеродимер BRCA1 / BARD1 модулирует ран-зависимую сборку митотического веретена». Ячейка. 127 (3): 539–552. Дои:10.1016 / j.cell.2006.08.053. PMID  17081976. S2CID  17769149.
  10. ^ Пуджана М.А., Хан Дж. Д., Старита Л. М., Стивенс К. Н., Тевари М., Ан Дж. С., Реннерт Дж., Морено В., Кирхгоф Т., Голд Б, Ассманн В., Эльшами В. М., Руал Дж. Ф., Левин Д., Розек Л. С., Гельман Р. С., Gunsalus KC , Гринберг Р.А., Собхиан Б., Бертин Н., Венкатесан К., Айви-Гедехуссу Н., Соле Икс, Эрнандес П., Ласаро К., Натансон К.Л., Вебер Б.Л., Кусик М.Э., Хилл Д.Е., Оффит К., Ливингстон Д.М., Грубер С.Б., Парвин Д.Д. , Видаль М. (ноябрь 2007 г.). «Сетевое моделирование связывает восприимчивость к раку груди и дисфункцию центросом». Природа Генетика. 39 (11): 1338–1349. Дои:10.1038 / нг.2007.2. PMID  17922014.
  11. ^ а б Толг С., Гамильтон С.Р., Морнингстар Л., Чжан Дж., Чжан С., Эсгерра К.В., Телмер П.Г., Лют Л.Г., Харрисон Р., Маккарти Дж. Б., Терли Е. А. (август 2010 г.). «RHAMM способствует межфазной нестабильности микротрубочек и целостности митотического веретена за счет активности MEK1 / ERK1 / 2». Журнал биологической химии. 285 (34): 26461–26474. Дои:10.1074 / jbc.M110.121491. ЧВК  2924079. PMID  20558733.
  12. ^ Телмер П.Г., Толг К., Маккарти Дж. Б., Терли Е. А. (март 2011 г.). «Как белок с двойным митотическим веретеном и рецептором внеклеточного матрикса влияет на восприимчивость и прогрессирование опухоли?». Коммуникативная и интегративная биология. 4 (2): 182–185. Дои:10.4161 / cib.4.2.14270. ЧВК  3104573. PMID  21655434.
  13. ^ Терли Е.А., Остин Л., Ванделигт К., Клэри С. (март 1991 г.). «Гиалуронан и связанный с клеткой гиалуронановый связывающий белок регулируют перемещение ras-трансформированных клеток». Журнал клеточной биологии. 112 (5): 1041–1047. Дои:10.1083 / jcb.112.5.1041. ЧВК  2288867. PMID  1705559.
  14. ^ Родос Д.Р., Ю-Дж., Шанкер К., Дешпанде Н., Варамбалли Р., Гош Д., Барретт Т., Панди А., Чиннайян А.М. (2004). «ONCOMINE: база данных микрочипов рака и интегрированная платформа интеллектуального анализа данных». Неоплазия. 6 (1): 1–6. Дои:10.1016 / S1476-5586 (04) 80047-2. ЧВК  1635162. PMID  15068665.
  15. ^ Крейни М., Белч А.Р., Мант М.Дж., Пиларски Л.М. (март 1999 г.). «Сверхэкспрессия рецептора опосредованной гиалуронаном подвижности (RHAMM) характеризует злокачественный клон множественной миеломы: идентификация трех различных вариантов RHAMM» (PDF). Кровь. 93 (5): 1684–1696. Дои:10.1182 / кровь.V93.5.1684. PMID  10029598.
  16. ^ Ван С., Тор А.Д., Мур Д.Х., Чжао Ю., Кершманн Р., Стерн Р., Уотсон П.Х., Терли Е.А. (март 1998 г.). «Сверхэкспрессия RHAMM, гиалуронансвязывающего белка, который регулирует передачу сигналов ras, коррелирует со сверхэкспрессией митоген-активируемой протеинкиназы и является важным параметром в прогрессировании рака груди». Клинические исследования рака. 4 (3): 567–576. PMID  9533523.
  17. ^ Wang Z, Wu Y, Wang H, Zhang Y, Mei L, Fang X, Zhang X, Zhang F, Chen H, Liu Y, Jiang Y, Sun S, Zheng Y, Li N, Huang L (январь 2014 г.). «Взаимодействие путей мевалоната и Hippo регулирует транскрипцию RHAMM через YAP, чтобы модулировать подвижность клеток рака груди». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 111 (1): E89 – E98. Дои:10.1073 / pnas.1319190110. ЧВК  3890879. PMID  24367099.
  18. ^ Rizzardi AE, Vogel RI, Koopmeiners JS, Forster CL, Marston LO, Rosener NK, Akentieva N, Price MA, Metzger GJ, Warlick CA, Henriksen JC, Turley EA, McCarthy JB, Schmechel SC (июнь 2014 г.). «Повышенный уровень гиалуроновой и опосредованной гиалуроновой кислотой подвижности рецепторов связан с биохимической недостаточностью у пациентов с опухолями простаты средней степени злокачественности». Рак. 120 (12): 1800–1809. Дои:10.1002 / cncr.28646. ЧВК  4047165. PMID  24668563.
  19. ^ Rizzardi AE, Rosener NK, Koopmeiners JS, Isaksson Vogel R, Metzger GJ, Forster CL, Marston LO, Tiffany JR, McCarthy JB, Turley EA, Warlick CA, Henriksen JC, Schmechel SC (апрель 2014 г.). «Оценка белковых биомаркеров агрессивности рака простаты». BMC Рак. 14: 244. Дои:10.1186/1471-2407-14-244. ЧВК  4101830. PMID  24708576.
  20. ^ Korkes F, de Castro MG, de Cassio Zequi S, Nardi L, Del Giglio A, de Lima Pompeo AC (май 2014 г.). «Гиалуронан-опосредованный рецептор подвижности (RHAMM), иммуногистохимическая экспрессия и депривация андрогенов в нормальной перитуморальной, гиперплазической и неопластической ткани простаты». BJU International. 113 (5): 822–829. Дои:10.1111 / bju.12339. PMID  24053431. S2CID  9302075.
  21. ^ Man Y, Cao J, Jin S, Xu G, Pan B, Shang L, Che D, Yu Q, Yu Y (сентябрь 2014 г.). «Недавно идентифицированные биомаркеры для обнаружения циркулирующих опухолевых клеток в аденокарциноме легкого». Журнал экспериментальной медицины Тохоку. 234 (1): 29–40. Дои:10.1620 / tjem.234.29. PMID  25175030.
  22. ^ Ли Х, Го Л., Ли Дж, Лю Н, Лю Дж (октябрь 2000 г.). «Альтернативный сплайсинг гена RHAMM при китайском раке желудка и его регуляция in vitro». Чжунхуа И Сюэ И Чуань Сюэ За Чжи = Чжунхуа Исюэ Ичуаньсюэ Зажи = Китайский журнал медицинской генетики (на китайском языке). 17 (5): 343–347. PMID  11024216.
  23. ^ Холл CL, Ван С., Ланге Л.А., Терли Е.А. (июль 1994 г.). «Гиалуронан и рецептор гиалуроновой кислоты RHAMM способствуют обновлению фокальной адгезии и временной активности тирозинкиназы». Журнал клеточной биологии. 126 (2): 575–588. Дои:10.1083 / jcb.126.2.575. ЧВК  2200030. PMID  7518470.
  24. ^ Гамильтон С. Р., Фард С. Ф., Пайванд Ф. Ф., Толг С., Вейсе М., Ван С., Маккарти Дж. Б., Бисселл М. Дж., Коропатник Дж., Терли Е. А. (июнь 2007 г.). «Рецепторы гиалуроновой кислоты CD44 и Rhamm (CD168) образуют комплексы с ERK1,2, которые поддерживают высокую базальную подвижность в клетках рака груди». Журнал биологической химии. 282 (22): 16667–16680. Дои:10.1074 / jbc.M702078200. ЧВК  2949353. PMID  17392272.
  25. ^ Savani RC, Cao G, Pooler PM, Zaman A, Zhou Z, DeLisser HM (сентябрь 2001 г.). «Дифференциальное участие гиалуроновых (HA) рецепторов CD44 и рецепторов HA-опосредованной подвижности в функции эндотелиальных клеток и ангиогенезе». Журнал биологической химии. 276 (39): 36770–36778. Дои:10.1074 / jbc.M102273200. PMID  11448954.

дальнейшее чтение

  • Доусон С.Дж., Белый Лос-Анджелес (май 1992 г.). «Лечение эндокардита Haemophilus aphrophilus ципрофлоксацином». Журнал инфекции. 24 (3): 317–320. Дои:10.1016 / S0163-4453 (05) 80037-4. PMID  1602151.
  • Холл CL, Ян Б., Ян X, Чжан С., Терли М., Самуэль С., Ланге Л.А., Ван С., Курпен Г.Д., Савани Р.С., Гринберг А.Х., Терли Е.А. (июль 1995 г.). «Сверхэкспрессия рецептора гиалуронана RHAMM трансформирует и также необходима для трансформации H-ras». Ячейка. 82 (1): 19–26. Дои:10.1016/0092-8674(95)90048-9. PMID  7541721. S2CID  17121010.
  • Пиларски Л.М., Мишта Х., Терли Е.А. (май 1993 г.). «Регулируемая экспрессия рецептора опосредованной гиалуронаном подвижности на тимоцитах и ​​Т-клетках человека». Журнал иммунологии. 150 (10): 4292–4302. PMID  7683315.
  • Spicer AP, Roller ML, Camper SA, McPherson JD, Wasmuth JJ, Hakim S, Wang C, Turley EA, McDonald JA (ноябрь 1995 г.). «Человеческие и мышиные рецепторы опосредованной гиалуронаном подвижности, RHAMM, гены (HMMR) отображают карту хромосомы 5q33.2-qter человека и хромосомы 11». Геномика. 30 (1): 115–117. Дои:10.1006 / geno.1995.0022. PMID  8595891.
  • Ван С., Энтвистл Дж., Хоу Дж., Ли К., Терли Э.А. (октябрь 1996 г.). «Характеристика кДНК RHAMM человека: сохранение гиалуронан-связывающих доменов». Ген. 174 (2): 299–306. Дои:10.1016/0378-1119(96)00080-7. PMID  8890751.
  • Ассманн В., Маршалл Дж. Ф., Фибер К., Хофманн М., Харт И. Р. (июнь 1998 г.). «Рецептор гиалуронана человека RHAMM экспрессируется как внутриклеточный белок в клетках рака груди». Журнал клеточной науки. 111 (12): 1685–1694. PMID  9601098.
  • Пиларски Л.М., Пруски Е., Визняк Дж., Пейн Д., Зеебергер К., Мант М.Дж., Браун С.Б., Белч А.Р. (май 1999 г.). «Возможная роль гиалуронана и рецептора гиалуронана RHAMM в мобилизации и перемещении гематопоэтических клеток-предшественников». Кровь. 93 (9): 2918–2927. Дои:10.1182 / кровь.V93.9.2918. PMID  10216086.
  • Ассманн В., Дженкинсон Д., Маршалл Дж. Ф., Харт И. Р. (ноябрь 1999 г.). «Внутриклеточный рецептор гиалуронана RHAMM / IHABP взаимодействует с микротрубочками и актиновыми филаментами». Журнал клеточной науки. 112 (22): 3943–3954. PMID  10547355.
  • Локешвар В.Б., Зельцер М.Г. (сентябрь 2000 г.). «Различия в опосредованных гиалуроновой кислотой функциях и передаче сигналов в эндотелиальных клетках человека, происходящих из артерий, микрососудов и вен». Журнал биологической химии. 275 (36): 27641–27649. Дои:10.1074 / jbc.M003084200. PMID  10882722.
  • Линн Б.Д., Ли Х, Каттини П.А., Надь Джи (июнь 2001 г.). «Последовательность, экспрессия белка и внеклеточная регулируемая киназная ассоциация гиладгерина RHAMM (рецептор опосредованной гиалуронаном подвижности) в клетках PC12». Письма о неврологии. 306 (1–2): 49–52. Дои:10.1016 / S0304-3940 (01) 01870-5. PMID  11403955. S2CID  38778150.
  • Lynn BD, Turley EA, Nagy JI (июль 2001 г.). «Субклеточное распределение, взаимодействие кальмодулина и митохондриальная ассоциация гиалуронан-связывающего белка RHAMM в мозге крысы». Журнал неврологических исследований. 65 (1): 6–16. Дои:10.1002 / jnr.1122. PMID  11433424. S2CID  23843138.
  • Savani RC, Cao G, Pooler PM, Zaman A, Zhou Z, DeLisser HM (сентябрь 2001 г.). «Дифференциальное участие гиалуроновой (НА) рецепторов CD44 и рецептора для НА-опосредованной подвижности в функции эндотелиальных клеток и ангиогенезе». Журнал биологической химии. 276 (39): 36770–36778. Дои:10.1074 / jbc.M102273200. PMID  11448954.
  • Акияма Ю., Юнг С., Салхиа Б., Ли С., Хаббард С., Тейлор М., Mainprize Т., Акаиси К., ван Фурт В., Рутка Д. Т. (июнь 2001 г.). «Гиалуронатные рецепторы, опосредующие миграцию и пролиферацию клеток глиомы». Журнал нейроонкологии. 53 (2): 115–127. Дои:10.1023 / А: 1012297132047. PMID  11716065. S2CID  33691799.
  • Greiner J, Ringhoffer M, Taniguchi M, Schmitt A, Kirchner D, Krähn G, Heilmann V, Gschwend J, Bergmann L, Döhner H, Schmitt M (сентябрь 2002 г.). «Рецептор подвижности, опосредованной гиалуроновой кислотой (RHAMM), представляет собой новый иммуногенный антиген, связанный с лейкемией, при остром и хроническом миелоидном лейкозе». Экспериментальная гематология. 30 (9): 1029–1035. Дои:10.1016 / S0301-472X (02) 00874-3. PMID  12225794.
  • Rein DT, Roehrig K, Schöndorf T, Lazar A, Fleisch M, Niederacher D, Bender HG, Dall P (март 2003 г.). «Экспрессия рецептора гиалуроновой кислоты RHAMM в карциномах эндометрия предполагает их роль в прогрессировании опухоли и метастазировании». Журнал исследований рака и клинической онкологии. 129 (3): 161–164. Дои:10.1007 / s00432-003-0415-0. PMID  12712331. S2CID  22224158.
  • Максвелл, Калифорния, Китс, Дж. Дж., Крейни М., Сан X, Йен Т., Сибуя Е., Хендзель М., Чан Дж., Пиларски Л. М. (июнь 2003 г.). «RHAMM - это центросомный белок, который взаимодействует с динеином и поддерживает стабильность полюса веретена». Молекулярная биология клетки. 14 (6): 2262–2276. Дои:10.1091 / mbc.E02-07-0377. ЧВК  194876. PMID  12808028.
  • Азиз К.А. (август 2003 г.). «CD44 опосредует подвижность полиморфноядерных лейкоцитов на гиалуронане». Саудовский медицинский журнал. 24 (8): 827–831. PMID  12939665.
  • Максвелл Калифорния, Китс Дж. Дж., Белч А. Р., Пиларски Л. М., Рейман Т. (февраль 2005 г.). «Рецептор опосредованной гиалуронаном подвижности коррелирует с аномалиями центросом при множественной миеломе и поддерживает митотическую целостность». Исследования рака. 65 (3): 850–860. PMID  15705883.
  • Ямасаки К., Таширо С., Нишито Ю., Суэда Т., Игараси К. (март 2005 г.). «Динамическое цитоплазматическое закрепление фактора транскрипции Bach1 внутриклеточным белком, связывающим гиалуроновую кислоту IHABP». Журнал биохимии. 137 (3): 287–296. Дои:10.1093 / jb / mvi031. PMID  15809329.
  • Пуджана М.А., Хан Дж. Д., Старита Л. М., Стивенс К. Н., Тевари М., Ан Дж. С., Реннерт Дж., Морено В., Кирхгоф Т., Голд Б, Ассманн В., Эльшами В. М., Руал Дж. Ф., Левин Д., Розек Л. С., Гельман Р. С., Gunsalus KC , Гринберг Р.А., Собхиан Б., Бертин Н., Венкатесан К., Айви-Гедехуссу Н., Соле Икс, Эрнандес П., Ласаро К., Натансон К.Л., Вебер Б.Л., Кусик М.Э., Хилл Д.Е., Оффит К., Ливингстон Д.М., Грубер С.Б., Парвин Д.Д. , Видаль М. (ноябрь 2007 г.). «Сетевое моделирование связывает восприимчивость к раку груди и дисфункцию центросом». Природа Генетика. 39 (11): 1338–1349. Дои:10.1038 / нг.2007.2. PMID  17922014.
  • Калмырзаев Б., Фараон П.Д., Истон Д.Ф., Пондер Б.А., Даннинг А.М. (декабрь 2008 г.). «Однонуклеотидный полиморфизм гена рецептора подвижности, опосредованный гиалуронаном, и риск рака груди». Эпидемиология, биомаркеры и профилактика рака. 17 (12): 3618–3620. Дои:10.1158 / 1055-9965.EPI-08-0216. PMID  19064580.

Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.