PDCD1LG2 - PDCD1LG2

PDCD1LG2
Идентификаторы
Псевдонимы	PDCD1LG2, B7DC, Btdc, CD273, PD-L2, PDCD1L2, PDL2, bA574F11.2, запрограммированная гибель клеток 1 лиганд 2
Внешние идентификаторы	OMIM: 605723 MGI: 1930125 ГомолоГен: 10973 Генные карты: PDCD1LG2
Расположение гена (человек) Chr. Хромосома 9 (человек)[1] Группа 9п24.1 Начните 5,510,531 бп[1] Конец 5,571,282 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология Молекулярная функция • молекулярная функция • GO: 0001948 связывание с белками Сотовый компонент • неотъемлемый компонент мембраны • внеклеточная область • эндомембранная система • мембрана • клеточная мембрана • внешняя сторона плазматической мембраны • поверхность клетки Биологический процесс • отрицательная регуляция пролиферации активированных Т-клеток • Костимуляция Т-клеток • отрицательная регуляция продукции интерлейкина-10 • отрицательная регуляция пролиферации Т-клеток • отрицательная регуляция выработки гамма-интерферона • иммунная реакция • положительное регулирование пролиферации Т-клеток • преобразование сигнала • сигнальный путь рецептора клеточной поверхности • клеточный ответ на липополисахарид • адаптивный иммунный ответ • иммунная система Источники:Amigo / QuickGO
Ортологи
Виды	Человек	Мышь
Entrez	80380	58205
Ансамбль	ENSG00000197646	ENSMUSG00000016498
UniProt	Q9BQ51	Q9WUL5
RefSeq (мРНК)	NM_025239	NM_021396
RefSeq (белок)	NP_079515	NP_067371
Расположение (UCSC)	Chr 9: 5.51 - 5.57 Мб	н / д
PubMed поиск	[2]	[3]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши

Запрограммированная гибель клеток 1 лиганд 2 (также известный как PD-L2, B7-DC) является белок что у людей кодируется PDCD1LG2 ген.^[4][5] PDCD1LG2 также был обозначен как CD273 (кластер дифференциации 273). PDCD1LG2 - это иммунный контрольно-пропускной пункт рецепторный лиганд, который играет роль в отрицательной регуляции адаптивный иммунитет ответ.^[4][6] PD-L2 - один из двух известных лигандов для Белок запрограммированной гибели клеток 1 (ПД-1).^[4]

Структура

Рентгеновская кристаллография структура высокоаффинного мутантного комплекса hPDL2-hPD1 (1,986 Å), описанная в Tang and Kim, PNAS 2019. hPD-1: зеленый / синий, hPD-L2: красный / оранжевый / желтый

PD-L2 - это рецептор клеточной поверхности принадлежащий к Семейство белков B7.^[7] Он состоит из иммуноглобулиноподобный вариабельный домен и иммуноглобулин-подобный константный домен во внеклеточной области - трансмембранный домен и цитоплазматический домен.^[7] PD-L2 разделяет значительные гомология последовательностей с другими белками B7,^[8] но он не содержит предполагаемой связывающей последовательности для CD28 / CTLA4, а именно SQDXXXELY или XXXYXXRT.^[8]

В Кристальная структура из мышиный PD-L2, связанный с мышиным PD-1, был определен.^[9] а также структура комплекса hPD-L2 / мутантный hPD-1.^[10]

Выражение

Профиль

PD-L2 в первую очередь выражается на профессиональных антигенпрезентирующие клетки в том числе дендритные клетки (DC) и макрофаги.^[11] Другие показали экспрессию PD-L2 в определенных Т-хелперная клетка подмножества и цитотоксические Т-клетки. ^[12][13] Белок PD-L2 широко экспрессируется во многих здоровых тканях, включая Желудочно-кишечный тракт ткани, скелетные мышцы, миндалины, и поджелудочная железа.^[14] Кроме того, PD-L2 имеет экспрессию от умеренной до высокой в тройной отрицательный рак груди и рак желудка и низкое выражение в карцинома почек.^[15] PD-L2 мРНК широко выражен и не обогащен какой-либо конкретной тканью.^[14]

Регулирование

Интерлейкин-4 (Ил-4) и колониестимулирующий фактор гранулоцитов-макрофагов (GMCSF) повышают экспрессию PD-L2 в DC in vitro.^[11] IFN-α, IFN-β, и IFN-γ вызывают умеренную повышающую регуляцию экспрессии PD-L2.^[11]

Функция

PD-L2 связывается со своим рецептором PD-1 с константа диссоциации K_d 11,3 нМ.^[16] Связывание с PD-1 может активировать пути ингибирования TCR /BCR -опосредованная активация иммунных клеток^[11] (более подробное обсуждение см. Сигнализация ПД-1 ). PD-L2 играет важную роль в иммунная толерантность и аутоиммунитет.^[17] И PD-L1, и PD-L2 могут ингибировать пролиферацию Т-клеток и продукцию воспалительных цитокинов.^[16] Было показано, что блокирование PD-L2 усугубляет экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит.^[17] Было показано, что в отличие от PD-L1, PD-L2 активирует иммунную систему. Триггеры PD-L2 Ил-12 производство мышей дендритные клетки что приводит к активации Т-клеток.^[16] Другие показали, что лечение PD-L2 Ig привело к Т-хелперная клетка распространение.^[17]

Клиническое значение

ПД-L2, PD-L1, и ПД-1 выражения важны в иммунная реакция к определенным раки. Из-за их роли в подавлении адаптивная иммунная система были предприняты усилия по блокированию PD-1 и PD-L1, в результате чего были одобрены FDA ингибиторы для обоих (см. пембролизумаб, ниволумаб, атезолизумаб ). По состоянию на 2019 год все еще нет одобренных FDA ингибиторов PD-L2.^[18]

Прямая роль PD-L2 в прогрессировании рака и иммунно-опухолевое микроокружение регуляция изучена не так хорошо, как роль PD-L1.^[15] В культурах клеток мышей экспрессия PD-L2 на опухолевых клетках подавлена. цитотоксические Т-клетки -опосредованные иммунные ответы.^[19]

Косвенно PD-L2 может быть полезен как биомаркер или прогностический индикатор. Было показано, что экспрессия PD-L2 предсказывает ответ на блокаду PD-1 с пембролизумаб независимо от экспрессии PD-L1.^[15] Однако PD-L2 предположительно не предсказывает результат при раке, причем некоторые исследования показывают, что он дает отрицательный прогнозы ^[20][21] и другие исследования, предполагающие, что он предсказывает положительные прогнозы.^[22]

использованная литература

1. ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000197646 - Ансамбль, Май 2017
2. "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
3. "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
4. Latchman Y, Wood CR, Chernova T, Chaudhary D, Borde M, Chernova I, et al. (Март 2001 г.). «PD-L2 является вторым лигандом для PD-1 и ингибирует активацию Т-клеток». Иммунология природы. 2 (3): 261–8. Дои:10.1038/85330. PMID  11224527. S2CID  27659586.
5. «Ген Entrez: PDCD1LG2, лиганд 2, запрограммированный гибелью клеток 1».
6. Макдермотт Д.Ф., Аткинс МБ (октябрь 2013 г.). «PD-1 как потенциальная мишень в терапии рака». Онкология. 2 (5): 662–73. Дои:10.1002 / cam4.106. ЧВК  3892798. PMID  24403232.
7. Чен Л. (май 2004 г.). «Совместно ингибирующие молекулы семейства B7-CD28 в контроле Т-клеточного иммунитета». Обзоры природы. Иммунология. 4 (5): 336–47. Дои:10.1038 / nri1349. PMID  15122199. S2CID  33548210.
8. Ценг С.Ю., Оцудзи М., Горски К., Хуанг Х, Слански Дж. Э., Пай С. И. и др. (Апрель 2001 г.). «B7-DC, новая молекула дендритных клеток с мощными костимулирующими свойствами для Т-клеток». Журнал экспериментальной медицины. 193 (7): 839–46. Дои:10.1084 / jem.193.7.839. ЧВК  2193370. PMID  11283156.
9. Лазар-Мольнар Э., Ян К., Цао Э, Рамагопал У., Натенсон С.Г., Альмо СК (июль 2008 г.). «Кристаллическая структура комплекса между запрограммированной смертью-1 (PD-1) и его лигандом PD-L2». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 105 (30): 10483–8. Дои:10.1073 / pnas.0804453105. ЧВК  2492495. PMID  18641123.
10. Тан С., Ким П.С. (декабрь 2019 г.). «Высокоаффинный человеческий комплекс PD-1 / PD-L2 открывает возможности для открытия низкомолекулярных препаратов для иммунных контрольных точек». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 116 (49): 24500–24506. Дои:10.1073 / pnas.1916916116. ЧВК  6900541. PMID  31727844.
11. Шарп А.Х., Уэрри Э.Д., Ахмед Р., Фриман Г.Дж. (март 2007 г.). «Функция запрограммированной гибели клеток 1 и ее лигандов в регулировании аутоиммунитета и инфекции». Иммунология природы. 8 (3): 239–45. Дои:10.1038 / ni1443. PMID  17304234. S2CID  8749576.
12. Мессаль Н., Серриари Н. Э., пастор С., Нунес Дж. А., Олив Д. (сентябрь 2011 г.). «PD-L2 экспрессируется на активированных Т-клетках человека и регулирует их функцию» (PDF). Молекулярная иммунология. 48 (15–16): 2214–9. Дои:10.1016 / j.molimm.2011.06.436. PMID  21752471.
13. Lesterhuis WJ, Steer H, Lake RA (октябрь 2011 г.). «PD-L2 преимущественно экспрессируется клетками Th2». Молекулярная иммунология. 49 (1–2): 1–3. Дои:10.1016 / j.molimm.2011.09.014. PMID  22000002.
14. «Тканевая экспрессия PDCD1LG2». Атлас белков человека. Получено 2020-03-05.
15. Yearley JH, Gibson C, Yu N, Moon C, Murphy E, Juco J и др. (Июнь 2017 г.). «Экспрессия PD-L2 в опухолях человека: актуальность для терапии рака против PD-1». Клинические исследования рака. 23 (12): 3158–3167. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-16-1761. PMID  28619999.
16. Гиотто М., Готье Л., Серриари Н., Пастор С., Труне А., Нунес Дж. А., Олив Д. (август 2010 г.). «PD-L1 и PD-L2 различаются по своим молекулярным механизмам взаимодействия с PD-1». Международная иммунология. 22 (8): 651–60. Дои:10.1093 / intimm / dxq049. ЧВК  3168865. PMID  20587542.
17. Чжан И, Чунг И, Епископ С., Догерти Б., Чут Х, Холст П. и др. (Август 2006 г.). «Регулирование активации и толерантности Т-клеток с помощью PDL2». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 103 (31): 11695–700. Дои:10.1073 / pnas.0601347103. ЧВК  1544232. PMID  16864790.
18. "Поиск: PDCD1LG2 - Список результатов - ClinicalTrials.gov". Clinicaltrials.gov. Получено 2020-03-04.
19. Танегашима Т., Тогаши Ю., Адзума К., Кавахара А., Идегучи К., Сугияма Д. и др. (Август 2019 г.). «Подавление иммунитета PD-L2 против спонтанного и связанного с лечением противоопухолевого иммунитета». Клинические исследования рака. 25 (15): 4808–4819. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-18-3991. PMID  31076547.
20. Ван З.Л., Ли Г.З., Ван Ц.В., Бао З.С., Ван З., Чжан ЦБ, Цзян Т. (2019). «Экспрессия PD-L2 коррелирует с молекулярными и клиническими особенностями глиомы и действует как неблагоприятный прогностический фактор». Онкоиммунология. 8 (2): e1541535. Дои:10.1080 / 2162402X.2018.1541535. ЧВК  6343813. PMID  30713802.
21. Ян Х, Чжоу Х, Сунь Л., Мао И (2019). «Корреляция между экспрессией PD-L2 и клиническим исходом у пациентов с солидным раком: метаанализ». Границы онкологии. 9: 47. Дои:10.3389 / fonc.2019.00047. ЧВК  6413700. PMID  30891423.
22. Обейд Дж. М., Эрдаг Дж., Смолкин М. Е., Дикон Д. Х., Паттерсон Дж. В., Чен Л. и др. (2016). «Экспрессия PD-L1, PD-L2 и PD-1 при метастатической меланоме: корреляция с инфильтрирующими опухоль иммунными клетками и клиническим исходом». Онкоиммунология. 5 (11): e1235107. Дои:10.1080 / 2162402X.2016.1235107. ЧВК  5139635. PMID  27999753.

дальнейшее чтение

• Ценг С.Ю., Оцудзи М., Горски К., Хуанг Х, Слански Дж. Э., Пай С. И. и др. (Апрель 2001 г.). «B7-DC, новая молекула дендритных клеток с мощными костимулирующими свойствами для Т-клеток». Журнал экспериментальной медицины. 193 (7): 839–46. Дои:10.1084 / jem.193.7.839. ЧВК  2193370. PMID  11283156.
• Браун Дж. А., Дорфман Д. М., Ма FR, Салливан Е. Л., Муньос О., Вуд CR и др. (Февраль 2003 г.). «Блокада лигандов запрограммированной смерти-1 на дендритных клетках усиливает активацию Т-клеток и продукцию цитокинов». Журнал иммунологии. 170 (3): 1257–66. Дои:10.4049 / jimmunol.170.3.1257. PMID  12538684.
• Ённак П., Козоно Й., Козоно Х., Иваи Х., Оцуки Н., Джин Х. и др. (Август 2003 г.). «Дифференциальные свойства связывания B7-H1 и B7-DC с запрограммированной смертью-1». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 307 (3): 672–7. Дои:10.1016 / S0006-291X (03) 01257-9. PMID  12893276.
• Цусима Ф., Иваи Х., Оцуки Н., Абэ М., Хиросе С., Ямадзаки Т. и др. (Октябрь 2003 г.). «Предпочтительный вклад B7-H1 в запрограммированную смерть-1-опосредованную регуляцию гаптен-специфических аллергических воспалительных реакций». Европейский журнал иммунологии. 33 (10): 2773–82. Дои:10.1002 / eji.200324084. PMID  14515261.
• Арамаки О, Ширасуги Н., Такаяма Т., Симадзу М., Китадзима М., Икеда Й и др. (Январь 2004 г.). «Взаимодействие запрограммированная смерть-1-запрограммированная смерть-L1 является важным для индукции регуляторных клеток посредством интратрахеальной доставки аллоантигена». Трансплантация. 77 (1): 6–12. Дои:10.1097 / 01.TP.0000108637.65091.4B. PMID  14724428. S2CID  25360886.
• Хэ XH, Лю Y, Xu LH, Zeng YY (апрель 2004 г.). «Клонирование и идентификация двух новых вариантов сплайсинга человеческого PD-L2». Acta Biochimica et Biophysica Sinica. 36 (4): 284–9. Дои:10.1093 / abbs / 36.4.284. PMID  15253154.
• Zhang Z, Henzel WJ (октябрь 2004 г.). «Прогнозирование сигнального пептида на основе анализа экспериментально подтвержденных сайтов расщепления». Белковая наука. 13 (10): 2819–24. Дои:10.1110 / пс. 04682504. ЧВК  2286551. PMID  15340161.
• Ohigashi Y, Sho M, Yamada Y, Tsurui Y, Hamada K, Ikeda N и др. (Апрель 2005 г.). «Клиническое значение экспрессии лиганда-1 запрограммированной смерти-1 и лиганда-2 запрограммированной смерти-1 при раке пищевода человека». Клинические исследования рака. 11 (8): 2947–53. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-04-1469. PMID  15837746.
• Сондерс П.А., Хендрикс В.Р., Лидинский В.А., Вудс М.Л. (декабрь 2005 г.). «PD-L2: участие PD-1 в пролиферации Т-клеток, продукции цитокинов и опосредованной интегрином адгезии». Европейский журнал иммунологии. 35 (12): 3561–9. Дои:10.1002 / eji.200526347. PMID  16278812.
• Pfistershammer K, Klauser C, Pickl WF, Stöckl J, Leitner J, Zlabinger G и др. (Май 2006 г.). «Нет доказательств дуализма в функции и рецепторах: PD-L2 / B7-DC является ингибиторным регулятором активации Т-клеток человека». Европейский журнал иммунологии. 36 (5): 1104–13. Дои:10.1002 / eji.200535344. ЧВК  2975063. PMID  16598819.
• Абельсон А.К., Йоханссон С.М., Козырев С.В., Кристьянсдоттир Х., Гуннарссон И., Свенунгссон Э. и др. (Январь 2007 г.). «Нет доказательств связи между генетическими вариантами лигандов PDCD1 и СКВ». Гены и иммунитет. 8 (1): 69–74. Дои:10.1038 / sj.gene.6364360. PMID  17136123.
• Матаки Н., Кикучи К., Кавай Т., Хигасияма М., Окада Ю., Курихара С. и др. (Февраль 2007 г.). «Экспрессия PD-1, PD-L1 и PD-L2 в печени при аутоиммунных заболеваниях печени». Американский журнал гастроэнтерологии. 102 (2): 302–12. PMID  17311651.
• Wang SC, Lin CH, Ou TT, Wu CC, Tsai WC, Hu CJ, et al. (Апрель 2007 г.). «Лиганды для гена запрограммированной гибели клеток 1 у пациентов с системной красной волчанкой». Журнал ревматологии. 34 (4): 721–5. Дои:10.1093 / ревматология / 34.8.721. PMID  17343323.

внешние ссылки

• PDCD1LG2 + белок, + человеческий в Национальной медицинской библиотеке США Рубрики медицинской тематики (MeSH)