Стероидный эфир - Steroid ester

Эстрадиола валерат, сложный эфир эстрадиол и один из наиболее широко используемых эфиров эстрогена. По сравнению с эстрадиолом, он имеет повышенную биодоступность при пероральном введении и более длительный срок действия при внутримышечном введении.

А стероидный эфир является сложный эфир из стероидный препарат.[1][2] Они включают эфиры андрогенов, эфиры эстрогена, эфиры прогестагена, и эфиры кортикостероидов.[1] Стероидные эфиры могут быть встречающиеся в природе /эндогенный подобно Сульфат ДГЭА или синтетический подобно эстрадиола валерат.[1][2] Этерификация полезно, потому что он часто может отображать родитель стероид в пролекарство сам по себе с измененными химическими свойствами, такими как улучшенные метаболическая стабильность, Растворимость воды, и / или липофильность.[2] Это, в свою очередь, может улучшить фармакокинетика, например, улучшая стероидные биодоступность и / или предоставление депо активность и, следовательно, расширенный продолжительность с внутримышечный или подкожная инъекция.[1][3]

Этерификация из стероиды с жирные кислоты был разработан, чтобы продлить продолжительность эффекта из стероидные гормоны.[4] К 1957 году было синтезировано более 500 эфиров стероидов, чаще всего андрогенов.[4] Чем дольше жирная кислота цепь, до определенной оптимальной длины, тем больше продолжительность при приготовлении в качестве масляный раствор и вводил.[4] В диапазоне длин цепи от 6 до 12 атомов углерода, длина от 9 до 10 атомов углерода (нонаноат или деканоат ester) оказался оптимальным для грызунов в случае сложных эфиров тестостерона.[4] Эфиры жирных кислот увеличивают липофильность стероидов с более длинными жирными кислотами, что приводит к большей липофильности.[4] Чем больше растворимость в масле позволяет стероидным эфирам растворяться в меньшем объеме масла, что позволяет вводить большие дозы при внутримышечной инъекции.[4] Кроме того, чем выше липофильность стероида, измеренная коэффициент разделения октанол / вода (logP), тем медленнее его высвобождение из масляного депо в месте инъекции и тем дольше его продолжительность.[5]

Сложные эфиры стероидов также можно получить в виде кристаллический водные суспензии.[4] Водные суспензии стероидных кристаллов приводят к увеличению продолжительности внутримышечного введения аналогично масляным растворам.[4] Продолжительность действия больше, чем у масляных растворов, промежуточная между масляными растворами и подкожные гранулы имплантатов.[4] В размеры кристаллов в суспензиях варьируется и может составлять от 0,1 мкм до нескольких сотен мкм.[6] Срок действия суспензий кристаллических стероидов увеличивается непосредственно с размером кристаллов.[4][6] Однако кристаллические суспензии оказывают раздражающее действие на организм, а внутримышечные инъекции суспензий кристаллических стероидов вызывают болезненные местные реакции.[4][6] Эти реакции ухудшаются с более крупными кристаллами, и по этой причине размеры кристаллов должны быть ограничены, чтобы минимизировать местные реакции.[4][6] Размер частиц более 300 мкг в случае эстрадиол бензоат внутримышечные инъекции оказались слишком болезненными для использования.[6]

В некоторых случаях суспензии кристаллических стероидов используются не для продления эффекта, а потому, что растворимость стероида приводит к тому, что этот препарат является единственным практическим способом доставки стероида в разумном объеме инъекции.[4][6] Примеры включают кортизона ацетат и гидрокортизон и это сложные эфиры.[6] Требование длительного введения кристаллического стероида состоит в том, чтобы стероид был достаточно нерастворимым в воде, чтобы он растворялся медленно и, таким образом, достигал длительного терапевтического эффекта.[4] Кристаллы в суспензиях иногда могут слипаться или агрегироваться и увеличиваться в размерах.[6][4] Этого можно избежать путем тщательной формулировки.[6][4] Кристаллические суспензии стероидов готовят либо осадки или диспергированием мелкодисперсного материала в водной суспензионной среде.[6] Желаемый размер частиц может быть достигнут путем измельчения, например, с помощью распылитель.[6]

Адольф Бутенандт сообщил в 1932 г., что эстрон бензоат в масляный раствор имел длительную продолжительность инъекции животным.[7][8][9] Такое продление действия не происходило, если оно было предоставлено внутривенная инъекция.[8] Бензоат эстрадиола был синтезирован в 1933 году и поступил в продажу в том же году.[10][11][12]

Сложные эфиры серы

Определенный сера эфиры стероидов на основе сульфамат или сульфонамид часть в виде сложного эфира, обычно в положениях C3 и / или C17β. Как и многие другие эфиры стероидов, они являются пролекарствами. Однако, в отличие от других эфиров стероидов, они обходят метаболизм первого прохождения с пероральное введение и иметь высокий оральный биодоступность и потенция, упразднен первый проход печеночный удар, и долгий период полувыведения и продолжительность действия. Они находятся в стадии разработки для потенциального клинического использования. Примеры включают эстрадиол сложные эфиры эстрадиолсульфамат (E2MATE; также мощный ингибитор стероидсульфатазы ) и EC508 (эстрадиол 17β- (1- (4- (аминосульфонил) бензоил) -L-пролин)),[13][14] то тестостерон сложный эфир EC586 (тестостерон 17β- (1 - ((5- (аминосульфонил) -2-пиридинил) карбонил) -L-пролин)),[14] и сульфонамидные эфиры левоноргестрел и этоногестрел.[15]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c d Вермёлен А (1975). «Стероидные препараты длительного действия». Acta Clin Belg. 30 (1): 48–55. Дои:10.1080/17843286.1975.11716973. PMID  1231448.
  2. ^ а б c Валентино Стелла; Рональд Борчардт; Майкл Хагеман; Реза Олияи, Ханс Мааг, Джефферсон Тилли (12 марта 2007 г.). Пролекарства: проблемы и награды. Springer Science & Business Media. С. 220–. ISBN  978-0-387-49782-2.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)
  3. ^ Уильям Н. Тейлор, доктор медицины (16 января 2002 г.). Анаболические стероиды и спортсмен, 2-е изд.. Макфарланд. С. 39–. ISBN  978-0-7864-1128-3.
  4. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п Эдкинс, Роберт Патрик (1959). «Модификация продолжительности действия лекарств». Журнал фармации и фармакологии. 11 (S1): 54–66 зуб. Дои:10.1111 / j.2042-7158.1959.tb10412.x. ISSN  0022-3573.
  5. ^ Флоренция, Александр Т. (2011). «Краткая история контролируемого высвобождения лекарств и введение». Контролируемое высвобождение при пероральной доставке лекарств. С. 1–26. Дои:10.1007/978-1-4614-1004-1_1. ISBN  978-1-4614-1003-4.
  6. ^ а б c d е ж грамм час я j k Полдерман Дж (февраль 1962 г.). «Суспензии в фармацевтической практике». Болл Чим Ферма. 101 (12): 105–22. Дои:10.1093 / ajhp / 19.12.611. PMID  14487508.
  7. ^ А. Лабхарт (6 декабря 2012 г.). Клиническая эндокринология: теория и практика. Springer Science & Business Media. С. 512–. ISBN  978-3-642-96158-8.
  8. ^ а б Паркес А.С. (февраль 1938 г.). «Эффективное всасывание гормонов». Br Med J. 1 (4024): 371–3. Дои:10.1136 / bmj.1.4024.371. ЧВК  2085798. PMID  20781252.
  9. ^ Бутенандт, Адольф; Штёрмер, Инге (1932). "Über isomere Follikelhormone. Untersuchungen über das weibliche Sexualhormon, 7. Mitteilung" [Об изомерных фолликулярных гормонах. Исследования женского полового гормона, 7-е сообщение.]. Hoppe-Seyler's Zeitschrift für Physiologische Chemie. 208 (4): 129–148. Дои:10.1515 / bchm2.1932.208.4.129. ISSN  0018-4888.
  10. ^ Майкл Эттель; Эккехард Шиллингер (6 декабря 2012 г.). Эстрогены и антиэстрогены I: физиология и механизмы действия эстрогенов и антиэстрогенов. Springer Science & Business Media. С. 8–. ISBN  978-3-642-58616-3.
  11. ^ Miescher K, Scholz C, Tschopp E (1938). «Активация женских половых гормонов: моноэфиры альфа-эстрадиола». Biochem. J. 32 (8): 1273–80. Дои:10.1042 / bj0321273b. ЧВК  1264184. PMID  16746750.
  12. ^ Кауфман, К. (1933). "Die Behandlung der Amenorrhöe mit Hohen Dosen der Ovarialhormone". Klinische Wochenschrift. 12 (40): 1557–1562. Дои:10.1007 / BF01765673. ISSN  0023-2173.
  13. ^ Элгер В., Вирва Р., Ахмед Дж., Мис Ф., Наир Х. Б., Сантамма Б., Киллин З., Шнайдер Б., Майстер Р., Шуберт Н., Никиш К. (январь 2017 г.). «Пролекарства эстрадиола (EP) для эффективного перорального лечения эстрогенами и отмены воздействия на функции печени, модулируемые эстрогеном». J. Steroid Biochem. Мол. Биол. 165 (Pt B): 305–311. Дои:10.1016 / j.jsbmb.2016.07.008. PMID  27449818.
  14. ^ а б Ахмед Дж., Элджер В., Мис Ф, Наир Х. Б., Шнайдер Б., Вирва Р., Никиш К. (октябрь 2017 г.). «Дизайн пролекарства для улучшения всасывания при пероральном введении и уменьшения взаимодействия с печенью». Биоорг. Med. Chem. 25 (20): 5569–5575. Дои:10.1016 / j.bmc.2017.08.027. PMID  28886996.
  15. ^ Мис Ф.А., Ахмед Дж., Наир Х., Сантхамма Б., Текмал Р.Р., Чжао С., Поллок Н.Э., Лара Дж., Шакед З., Никиш К. (сентябрь 2018 г.). «Сложные эфиры левоноргестрела и этоногестрела, предназначенные для однократных подкожных инъекций, контрацептивов длительного действия». Стероиды. 137: 47–56. Дои:10.1016 / j.steroids.2018.07.010. ЧВК  6137153. PMID  30086356.

дальнейшее чтение