Амцинонид - Amcinonide

Амцинонид
Клинические данные
Торговые наименования	Циклокорт
AHFS /Drugs.com	Подробная информация для потребителей Micromedex
Беременность; категория	нас: C (риск не исключен); ;
Маршруты; администрация	Актуальные
Код УВД	D07AC11 (ВОЗ) ;
Легальное положение
Легальное положение	нас: ℞-только ;
Фармакокинетический данные
Метаболизм	Печеночный
Экскреция	Моча и желчь
Идентификаторы
	Название ИЮПАК 2-[(1S,2S,4р,8S,9S,11S,12р,13S) -12'-фтор-11'-гидрокси-9 ', 13'-диметил-16'-оксо-5', 7'-диоксаспиро [циклопентан-1,6'-пентацикло [10.8.0.02,9.04,8.013,18] икозан] -14 ', 17'-диен-8'-ил] -2-оксоэтилацетат;
Количество CAS	51022-69-6 ;
PubChem CID	443958;
IUPHAR / BPS	7060;
DrugBank	DB00288 ;
ChemSpider	392009 ;
UNII	423W026MA9;
КЕГГ	D01387 ;
ЧЭБИ	ЧЕБИ: 31199 ;
ЧЭМБЛ	ChEMBL1200732 ;
Панель управления CompTox (EPA)	DTXSID6045905 ;
ECHA InfoCard	100.051.724
Химические и физические данные
Формула	C28ЧАС35FО7
Молярная масса	502.579 г · моль−1
3D модель (JSmol )	Интерактивное изображение;
Плотность	1,33 г / см3
Точка кипения	635,9 ° С (1176,6 ° F)
	Улыбки O = C (OCC (= O) [C @] 45OC6 (O [C @@ H] 5C [C @@ H] 2 [C @@] 4 (C [C @ H] (O) [C @]) 3 (F) [C @] / 1 (/ C = CC (= O) C = C1CC [C @@ H] 23) C) C) CCCC6) C;
	ИнЧИ InChI = 1S / C28H35FO7 / c1-16 (30) 34-15-22 (33) 28-23 (35-26 (36-28) 9-4-5-10-26) 13-20-19-7- 6-17-12-18 (31) 8-11-24 (17,2) 27 (19,29) 21 (32) 14-25 (20,28) 3 / ч 8,11-12,19-21, 23,32H, 4-7,9-10,13-15H2,1-3H3 / t19-, 20-, 21-, 23 +, 24-, 25-, 27-, 28 + / m0 / s1 ; Ключ: ILKJAFIWWBXGDU-MOGDOJJUSA-N ;
	(что это?) (проверять)

Амцинонид (торговое наименование Циклокорт) это актуальный глюкокортикоид используется для лечения зуда, покраснения и отека, связанных с несколькими дерматологический такие условия как атопический дерматит и аллергический контактный дерматит.^[1]^[2]Амцинонид также можно классифицировать как многофункциональную небольшую молекулу. кортикостероид, который был одобрен FDA и в настоящее время продается в виде мази, лосьона или крема.^[3] Он действует как фактор транскрипции для ответов на глюкокортикоиды и модулятор для других факторов транскрипции, одновременно регулируя фосфолипаза А2 Мероприятия.^[4]

Медицинское использование

Кортикостероиды, применяемые местно, используются для облегчения воспалительных и зудящих проявлений дерматозов, чувствительных к кортикостероидам, в частности дерматит, экзема, и псориаз.^[5]^[6] Активным ингредиентом Циклокорта является Амцинонид, с неактивными ингредиентами, включая вазелин, бензиловый спирт, сорбитол, бутилированный гидроксианизол, пропилгаллат, лимонная кислота, глицерин, и / или пропиленгликоль. Конкретные используемые неактивные ингредиенты зависят от лекарственной формы (мазь, область или лосьон) и помогают продукту сохранять свою химическую и физическую целостность, одновременно увеличивая срок годности.^[7]^[8]^[9]

Дерматит, псориаз и экзема

Крем или мазь с 0,1% амцинонидом обычно применяют два-три раза в день для лечения дерматита, псориаза и / или экземы, тогда как лосьон той же силы обычно используется только два раза в день. Эту информацию можно найти на этикетке, одобренной FDA, или у лечащего врача или фармацевта. Окклюзионные повязки может использоваться в качестве дополнения к лечению амцинонидом, особенно при лечении псориаза.^[6]

Побочные эффекты

Амцинонид проявляет побочные эффекты, общие для других кортикостероидов. Хотя эти реакции не характерны для большинства средств доставки, использование окклюзионных повязок увеличивает вероятность таких эффектов.^[5] К ним относятся жжение, зуд, сухость и раздражение кожи, угри / прыщи, атрофия кожи, образование пузырей и / или изменение цвета кожи.^[5]^[10] Хотя большинство побочных эффектов незначительны, следует обратиться к врачу в случае появления сильной сыпи, прыщей, ухудшения состояния кожи, чрезмерного роста волос или аномального набора веса. Следование инструкциям-вкладышу для разовой местной дозы, как подробно описано на вкладыше, не должно приводить к каким-либо токсическим воздействиям.^[10]

Фармакология

Циклокорт - это синтетический кортикостероид, имитирующий натуральные глюкокортикоиды. Для этого амцинонид действует как агонист, воздействуя на рецепторы глюкокортикоидов. После взаимодействия с рецептором происходит эндоцитоз, при котором лекарство может связываться с ДНК внутри клетки. Впоследствии экспрессия генов модифицируется для производства противовоспалительных медиаторов, предотвращая образование воспалительных агентов, таким образом уменьшая общее воспаление и ответ иммунной системы.^[11]

Механизм действия

Механизм, с помощью которого Амцинонид вызывает противовоспалительные реакции, неясен, поскольку в настоящее время проводятся исследования, посвященные аналогичным местным стероидам, которые могут обладать тем же механизмом.^[12] Считается, что это происходит за счет индукции липокортин (белки-ингибиторы фосфолипазы А2). Текущие исследования показывают, что Амцинонид выделяет арахидоновая кислота что, в свою очередь, останавливает синтез медиаторов воспаления простагландины и лейкотриены. Фосфолипаза А2 обычно заставляет фосфолипиды мембран выделять арахидоновую кислоту, вызывая каскад реакций, приводящих к воспалению кожи. Из-за высокого сродства амцинонида к глюкокортикоидным рецепторам происходит нейроактивное взаимодействие лиганд-рецептор, и начальное высвобождение кислоты ингибируется, что помогает облегчить любые симптомы зуда / жжения.^[13]^[14]

Метаболизм и выведение

Амцинонид подвергается трансдермальный поглощение с фармакокинетический профили аналогичны профилям других кортикостероидов, применяемых систематически. Метаболизм происходит в основном в печень и это печеночные клетки. Метаболизируемое соединение преимущественно фильтруется через почки и выводится с мочой, хотя небольшое количество выводится с желчью.^[13]

История

Амцинонид был впервые разработан в объединенное Королевство в 1960-х и 1970-х годах, прежде чем был запатентован Американский цианамид Компания.^[15] Lederle Laboratories, самый известный за открытие антибактериальный тетрациклин класс наркотиков, начал производство Амцинонида до того, как был приобретен Цианамидом. В 1994 году компания American Cyanamid и ее подразделение Lederle Lab приобрела Американские товары для дома (AHP), прежде чем в конечном итоге изменить название компании на Wyeth Pharmaceuticals в 2002.^[16] В конечном итоге Wyeth Pharma была куплена конкурентом Pfizer в 2009 году за 68 миллиардов долларов, хотя с тех пор производство Amcinonide было прекращено компанией.^[17]

Исследования и клинические испытания

Амцинонид образуется в результате реакции 16α, 17α-Цициопентилидендиокси-9α-фтор-11β, 21-дигидрокси-1,4прегнадиен-3,20-диона и уксусный ангидрид в котором израсходовано 11,1 г и 5,5 мл соответственно каждого реагента для получения 7,0 г чистого продукта.^[15] Только 4,7% пациентов в клинических испытаниях сообщили о побочных эффектах в результате продолжения использования амцинонида. В частности, в одном исследовании приемлемости, проводимом еженедельно, пятая часть пациентов, принимавших как плацебо, так и 0,1% лосьон Cyclocort, сообщали о различных дискомфортах во время нескольких интервью.^[18] Результаты соответствующих испытаний приведены ниже.

Одно из первых клинических исследований амцинонида, проведенное Woodford & Barry, 1979, сравнивало местное применение амцинонида с Триамцинолона ацетонид. В частности, препараты с концентрацией 0,1% каждого соединения тестировались против 0,025% геля Synalar и 0,1% крема Betnovate с использованием сосудосуживающего анализа для определения биодоступность и противовоспалительное действие. Все составы имели сходные профили биодоступности, причем пик кривой приходился примерно через 12 часов после местного применения и прикрывался окклюзионной повязкой. В заключение, исследование показало, что крем с амцинонидом является наиболее эффективным с самой высокой биоактивностью и площадь под кривой (фармакокинетика).^[19]

Французское исследование Binet et al., 1979, сравнивало 0,1% мазь амцинонида с равной концентрацией. Флуоцинонид мазь, аналогичный кортикостероид, уже есть в продаже. А двойной слепой был проведен сравнительный анализ, чтобы определить, был ли амцинонид биоэквивалент для лечения псориаза и экземы. В каждую группу входили как мужчины, так и женщины разного возраста (среднее значение = 54,8) и сравнивались объективные критерии (корка, чешуйки, припухлость и т. Д.) И субъективные критерии (зуд, жжение, боль). Было обнаружено, что лечение дерматита амцинонидом привело к значительному улучшению в течение однонедельного испытательного периода, что продемонстрировало адекватную эффективность при лечении псориаза, экземы и даже парапсориаза.^[20]

Подобно исследованию Вудфорда и Барри в 1977 г., Вудфорд и Хей, 1979 г. стремились определить эффективность 0,1% амцинонида с помощью сосудосуживающего теста. Были приготовлены три препарата амцинонида равной силы (крем, комбинированная мазь, комбинированный крем) и сравнивались с аналогичными кортикостероидами, уже имеющимися на рынке в Соединенном Королевстве (Betnovate, Метосин, Synalar, Теметекс, Dermovate, и Halciderm). Было обнаружено, что 0,1% крем с амцинонидом был значительно более биологически активным, чем другие «сильнодействующие» классифицированные препараты, и впоследствии был отнесен к «очень сильнодействующей» категории, как установлено британской системой классификации эффективности MIMS. Крем с амцинонидом также признан биоэквивалентным другим патентованным кортикостероидам на английском рынке.^[21]

В исследовании, проведенном Fedler, Pilz, & Frosch, 1993, долгосрочное использование амцинонида, наряду с другими кортикостероидами для местного применения, было проверено на женщинах с дерматитом в анамнезе, которые в остальном были относительно здоровыми. Было обнаружено, что использование кортикостероидов может в конечном итоге вызвать эритематозный реакции и распространение крапивница. В исследовании сделан вывод о том, что в некоторых случаях может развиться контактная аллергия при использовании амцинонида для лечения хронического дерматита. Эти результаты следует учитывать при лечении дерматологических состояний несколькими кортикостероидами, включая амцинонид.^[22]

Коммерциализация

Впервые представленный на рынке в 1979 году в виде кремов 0,025% и 0,1%, Амцинонид с тех пор постоянно доступен и назначается для множества подобных дерматологический симптомы.^[23] Lederle Laboratories сначала произвела амцинонид для распространения в странах Северной Америки, Европы и Азии. В 1979 году амцинонид, продаваемый под торговой маркой Cyclocort, стал доступен в Соединенных Штатах. Амцинонид, также производимый компанией American Cyanamid, затем продавался в Западная Германия как Amcinonid, начиная с 1981 года. Вскоре после этого, в 1982 году, Lederle представила продукт во Франции и Японии как Visderm и Penticort, соответственно.^[15]

После приобретения прав на производство у American Home Products, Амцинонид в настоящее время производится в США компанией Taro Pharmaceuticals США и Fougera, дочерняя компания Sandoz и Новартис.^[24]^[25] GlaxoSmithKline и Тева Канада также производят амцинонид для международных продаж. Хотя большинство продуктов производятся в виде мази, крема или лосьона с концентрацией 0,1%, важно отметить, что ни один из производителей не продает амцинонид в качестве лекарственного средства. без рецепта (Безрецептурные) лекарства, но только по рецепту.^[25]

Хотя срок действия первоначальных патентов, полученных американской компанией Cyanamid в конце 1970-х - начале 1980-х годов на составы мазей, кремов и лосьонов, истек, были получены новые патенты на альтернативные методы трансдермальной доставки.^[26]^[27] Однако в последнее время не была запатентована сама лекарственная форма, но были предусмотрены способы ее включения в окклюзионные повязки, такие как чувствительный к давлению адгезивный слой, как продемонстрировала компания Senju USA, Inc. в 2012-2014 годах. В частности, эти новые лекарственные формы предназначены для лечения заболеваний веко, такое как блефарит, аллергический конъюнктивит, весенний кератоконъюнктивит, и атопический кератоконъюнктивит.^[28]^[29]^[30] Это важно, поскольку предыдущие составы Амцинонида не использовались для лечения глазных воспалений. Такие патенты, вероятно, будут продолжать публиковаться, поскольку исследования ищут недорогие альтернативы новым лекарствам для повышения биодоступности и соблюдения пациентом режима.

Нормативный

Taro Pharmaceuticals получила одобрение FDA на начало производства крема с амцинонидом в 2002 году после того, как доказала, что продукт является биоэквивалентным продуктам Cyclocort, уже представленным на рынке. Это был первый дженерик амцинонида, продаваемый в Соединенных Штатах, что представляло собой более дешевую альтернативу для пациентов с соответствующими дерматологическими заболеваниями.^[31] В 2003 году компания Fougera Pharmaceutical стала основным конкурентом Taro после получения разрешения FDA на производство 0,1% крема амцинонида.^[32]

В 2009 году Taro Pharmaceuticals была предупреждена Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA), что они не соблюдают надлежащую производственную практику в отношении своей мази и что их конечный продукт не является стерильным. После дополнительных расследований FDA эта проблема была решена через два года, после чего компания вернула себе хорошую репутацию в соответствии с правилами FDA.^[33]^[34]