Конъюгированные эстрогены - Conjugated estrogens

Не путать с Конъюгат эстрогена или же Этерифицированные эстрогены.

Конъюгированные эстрогены
Эстрон сульфат.svg
Эстрона сульфат, основной активный компонент конъюгированных эстрогенов (составляет от 50 до 70% от общего содержания).
Эквилин сульфат.svg
Эквилин сульфат, второй по значимости активный компонент конъюгированных эстрогенов (составляет от 20 до 30% от общего содержания).
Комбинация
Эстрона сульфатЭстроген
Эквилин сульфатЭстроген
17α-дигидро-эквилин сульфатЭстроген
Клинические данные
Торговые наименованияCenestin, Enjuvia, Congest, C.E.S., Premarin, Prempro (с MPA ), Premphase (с MPA), другие
Другие именаCE; Конъюгированные лошадиные эстрогены; ЦВЕ; Моча беременных кобыл; Премарин; Эстрогены, конъюгированные
AHFS /Drugs.comИнформация о лекарствах для потребителей
Беременность
категория
  • Икс
Маршруты
администрация		Устно, актуальный, вагинальный, внутривенная инъекция, внутримышечная инъекция[1][2]
Класс препаратаЭстроген
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетический данные
БиодоступностьПеременная[3]
Связывание с белкамиВысокий (до альбумин и SHBG )[3][1]
МетаболизмПечень[3][1]
Устранение период полураспадаEstrone: 26,7 часов
Эстрон (BA): 14,8 часов
Equilin: 11,4 часов[4]
ЭкскрецияМоча[3]
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
PubChem SID
ChemSpider
UNII
КЕГГ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.006.475 Отредактируйте это в Викиданных
  (проверять)

Конъюгированные эстрогены (CE), или же конъюгированные лошадиные эстрогены (ЦВЕ), продается под торговой маркой Premarin среди прочего, это эстроген лекарство, которое используется в менопаузальная гормональная терапия и по различным другим показаниям.[5][3][1][6] Это смесь из натрий соли из конъюгаты эстрогенов нашел в лошади, Такие как эстрон сульфат и эквилин сульфат.[1][6][5] CEE доступны в виде обоих естественный препараты, изготовленные из моча из беременная кобылы и полностью синтетический репликации натуральных препаратов.[7][8] Они сформулированы как по отдельности, так и в сочетании с прогестины Такие как медроксипрогестерона ацетат.[5] ВООС обычно принимаются устно, но также может быть задано приложение к коже или же влагалище как крем или по инъекция в кровеносный сосуд или же мышца.[1][2]

Побочные эффекты стран ЦВЕ включают болезненность молочных желез и увеличение, Головная боль, задержка жидкости, и тошнота среди прочего.[3][1] Это может увеличить риск гиперплазия эндометрия и рак эндометрия у женщин с неповрежденным матка если его не принимать вместе с прогестаген подобно прогестерон.[3][1] Лекарство также может увеличить риск сгустки крови, сердечно-сосудистые заболевания, и в сочетании с большинством прогестагенов, рак молочной железы.[9] КЭЭ - это эстрогены или агонисты из рецептор эстрогена, то биологическая мишень из эстрогены подобно эстрадиол.[1][3] По сравнению с эстрадиолом, некоторые эстрогены в КЭЭ более устойчивы к метаболизму, и препарат проявляет относительно повышенное воздействие на определенные части тела, такие как печень.[1] Это приводит к повышенному риску образования тромбов и сердечно-сосудистых заболеваний с КЭЭ по сравнению с эстрадиолом.[1][10]

Premarin, основная марка используемых ВООС, производится Wyeth и впервые был продан в 1941 году в Канада а в 1942 г. в Соединенные Штаты.[6] Это наиболее часто используемая форма эстрогена в гормональной терапии менопаузы в Соединенных Штатах.[11][12] Однако он начал терять популярность по сравнению с биоидентичный эстрадиол, который является наиболее широко используемой формой эстрогена в Европа для гормональной терапии менопаузы.[12][13][14][15] ВООС широко доступны во всем мире.[5] Препарат эстрогена, очень похожий на КВЭ, но отличающийся по источнику и составу, является этерифицированные эстрогены.[1] В 2017 году это было 206-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в Соединенных Штатах, было выписано более двух миллионов рецептов.[16][17]

Медицинское использование

ВООС - это форма гормональная терапия используется у женщин.[18] Чаще всего используется в постменопаузальный женщины, у которых был гистерэктомия лечить приливы, жжение, зуд и сухость влагалища и прилегающих участков.[19] Его необходимо использовать в сочетании с прогестаген у женщин, у которых не было гистерэктомия.[1] Женщинам, которые уже принимают это лекарство, можно лечить остеопороз, хотя это не рекомендуется исключительно для этого использования.[20] Некоторые менее известные способы использования: высокие дозы эстрогена терапия в лечении рак молочной железы как у женщин, так и у мужчин, а также при лечении рак простаты у мужчин.[21][22] Он использовался в дозировке 2,5 мг три раза в день (всего 7,5 мг / день) при раке простаты.[23][24]

ВООС специально одобрены в таких странах, как Соединенные Штаты и Канада для лечения средней и тяжелой степени вазомоторный симптомы (приливы) и вульвовагинальная атрофия (атрофический вагинит, атрофический уретрит), связанный с менопауза, гипоэстрогенизм из-за гипогонадизм, овариэктомия, или же первичная недостаточность яичников, аномальное маточное кровотечение, то паллиативный лечение метастатический рак груди у женщин паллиативное лечение передовой андроген-зависимый рак простаты у мужчин и профилактика постменопаузальный остеопороз.[4][25][5] Внутривенный состав CEEs специально используется для быстрого ограничить кровотечение у женщин с кровоизлияние из-за дисфункциональное маточное кровотечение.[2][26]:318[27]:60

Дозировки эстрогена для гормональной терапии менопаузы
Маршрут / формаЭстрогенНизкийСтандартВысоко
УстныйЭстрадиол0,5–1 мг / день1-2 мг / день2–4 мг / день
Эстрадиола валерат0,5–1 мг / день1-2 мг / день2–4 мг / день
Эстрадиола ацетат0,45–0,9 мг / день0,9–1,8 мг / день1,8–3,6 мг / день
Конъюгированные эстрогены0,3–0,45 мг / день0,625 мг / день0,9–1,25 мг / день
Этерифицированные эстрогены0,3–0,45 мг / день0,625 мг / день0,9–1,25 мг / день
Estropipate0,75 мг / день1,5 мг / день3 мг / день
Эстриол1-2 мг / день2–4 мг / день4-8 мг / день
Этинилэстрадиола2,5 мкг / день5–15 мкг / день–
Назальный спрейЭстрадиол150 мкг / день300 мкг / день600 мкг / день
Трансдермальный пластырьЭстрадиол25 мкг / деньб50 мкг / деньб100 мкг / деньб
Трансдермальный гельЭстрадиол0,5 мг / день1–1,5 мг / день2–3 мг / день
ВагинальныйЭстрадиол25 мкг / день––
Эстриол30 мкг / день0,5 мг 2 раза в неделю0,5 мг / день
Я или же SC инъекцияЭстрадиола валерат––4 мг 1 раз в 4 недели
Эстрадиола ципионат1 мг 1 раз в 3-4 недели3 мг 1 раз / 3-4 недели5 мг 1 раз / 3-4 недели
Бензоат эстрадиола0,5 мг 1 раз в неделю1 мг 1 раз в неделю1,5 мг 1 раз в неделю
SC имплантЭстрадиол25 мг 1 раз в 6 месяцев50 мг 1 раз в 6 месяцев100 мг 1 раз в 6 месяцев
Сноски: а = Больше не используется и не рекомендуется из-за проблем со здоровьем. б = В виде одного пластыря, применяемого один или два раза в неделю (носить в течение 3-4 дней или 7 дней), в зависимости от состава. Примечание: Дозировки не обязательно эквивалентны. Источники: См. Шаблон.

Доступные формы

Смотрите также: Конъюгированные эстрогены / медроксипрогестерона ацетат, Конъюгированные эстрогены / норгестрел, Конъюгированные эстрогены / метилтестостерон, и Конъюгированные эстрогены / базедоксифен

Natural CEEs, как Premarin, доступны в форме устный таблетки (0,3 мг, 0,625 мг, 0,9 мг, 1,25 мг или 2,5 мг), кремы за актуальный или же вагинальное введение (0,625 мг / г), и флаконы за внутривенный или же внутримышечная инъекция (25 мг / флакон).[2][28] Синтетические КЭЭ, такие как ценестин (синтетический A), Enjuvia (синтетический B) и генерические препараты, доступны в форме таблеток для перорального применения (0,3 мг, 0,45 мг, 0,625 мг, 0,9 мг или 1,25 мг) и кремов для местного применения. или вагинальное введение (0,625 мг / г).[2][29]

Противопоказания

Смотрите также: Эстроген (лекарство) § Противопоказания

Противопоказания стран ЦВЕ включают рак молочной железы и история Венозная тромбоэмболия, среди прочего.[нужна цитата ]

Побочные эффекты

Самый распространенный побочные эффекты ассоциированные с CEE являются вагинальными дрожжевые инфекции, вагинальные кровянистые выделения или кровотечение, болезненные менструации, и спазмы ног. Хотя есть некоторые противоречивые данные, эстроген сам по себе не увеличивает риск ишемическая болезнь сердца или рак груди, в отличие от эстрогена в сочетании с некоторыми прогестины Такие как левоноргестрел или же медроксипрогестерона ацетат.[30] Только несколько клинических исследований оценили различия между пероральными КЭЭ и пероральным эстрадиолом с точки зрения параметров здоровья.[31] Было обнаружено, что пероральные КЭЭ обладают значительно большим риском тромбоэмболический и сердечно-сосудистый осложнения, чем пероральный эстрадиол (ИЛИ ЖЕ = 2,08) и устно этерифицированные эстрогены (ИЛИ ЖЕ = 1.78).[31][32][33] Однако в другом исследовании увеличение Венозная тромбоэмболия риск при пероральном приеме КЭЭ плюс медроксипрогестерона ацетат и пероральный эстрадиол плюс норэтистерона ацетат оказался эквивалентным (RR = 4.0 и 3.9 соответственно).[34][35] На данный момент нет рандомизированные контролируемые испытания что позволило бы сделать однозначные выводы.[31]

Результаты рандомизированных контролируемых исследований климактерической гормональной терапии в рамках инициативы по охране здоровья женщин (WHI)
Клинический результатГипотетически
влияние на риск		Эстроген и прогестаген
(CE 0,625 мг / день перорально + MPA 2,5 мг / день перорально)
(n = 16 608, с маткой, период наблюдения 5,2–5,6 лет)		Эстроген один
(CE 0,625 мг / день перорально)
(n = 10739, матки нет, наблюдение через 6,8–7,1 лет)
HR95% CIARHR95% CIAR
Ишемическая болезнь сердцаУменьшено1.241.00–1.54+6 / 10 000 лет назад0.950.79–1.15−3 / 10 000 лет назад
ГладитьУменьшено1.311.02–1.68+8 / 10 000 лет назад1.371.09–1.73+12 / 10 000 лет назад
Легочная эмболияПовысился2.131.45–3.11+10 / 10 000 лет назад1.370.90–2.07+4 / 10 000 лет назад
Венозная тромбоэмболияПовысился2.061.57–2.70+18 / 10 000 лет назад1.320.99–1.75+8 / 10 000 лет назад
Рак молочной железыПовысился1.241.02–1.50+8 / 10 000 лет назад0.800.62–1.04−6 / 10 000 лет назад
Колоректальный ракУменьшено0.560.38–0.81−7 / 10 000 лет назад1.080.75–1.55+1 / 10,000 ПГ
Рак эндометрия–0.810.48–1.36-1 / 10,000 лет назад–––
Переломы бедраУменьшено0.670.47–0.96−5 / 10 000 лет назад0.650.45–0.94−7 / 10 000 лет назад
Общий переломыУменьшено0.760.69–0.83−47 / 10 000 лет назад0.710.64–0.80−53 / 10 000 лет назад
Общий смертностьУменьшено0.980.82–1.18-1 / 10,000 лет назад1.040.91–1.12+3 / 10,000 ПГ
Глобальный индекс–1.151.03–1.28+19 / 10 000 лет назад1.011.09–1.12+2 / 10 000 лет назад
Сахарный диабет–0.790.67–0.930.880.77–1.01
Заболевание желчного пузыряПовысился1.591.28–1.971.671.35–2.06
Стрессовое недержание мочи–1.871.61–2.182.151.77–2.82
Настойчивое недержание мочи–1.150.99–1.341.321.10–1.58
Заболевание периферических артерий–0.890.63–1.251.320.99–1.77
Вероятно слабоумиеУменьшено2.051.21–3.481.490.83–2.66
Сокращения: CEs = конъюгированные эстрогены. MPA = медроксипрогестерона ацетат. п.о. знак равно за устный. HR = коэффициент опасности. AR = связанный риск. PYs = человеко-годы. CI = доверительный интервал. Примечания: Размеры выборки (n) включать плацебо реципиенты, которых было около половины больных. «Глобальный индекс» определяется для каждой женщины как время до самого раннего диагноза ишемическая болезнь сердца, Инсульт, легочная эмболия, рак молочной железы, колоректальный рак, рак эндометрия (только группа эстроген плюс прогестаген), переломы бедра, и смерть по другим причинам. Источники: См. Шаблон.
Риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ) при гормональной терапии и контроле над рождаемостью (QResearch / CPRD)
ТипМаршрутЛекарстваСоотношение шансов (95% CI )
Менопаузальная гормональная терапияУстныйЭстрадиол один
≤1 мг / день
> 1 мг / день		1.27 (1.16–1.39)*
1.22 (1.09–1.37)*
1.35 (1.18–1.55)*
Только конъюгированные эстрогены
≤0,625 мг / день
> 0,625 мг / день		1.49 (1.39–1.60)*
1.40 (1.28–1.53)*
1.71 (1.51–1.93)*
Эстрадиол / медроксипрогестерона ацетат1.44 (1.09–1.89)*
Эстрадиол / дидрогестерон
≤1 мг / день E2
> 1 мг / день E2		1.18 (0.98–1.42)
1.12 (0.90–1.40)
1.34 (0.94–1.90)
Эстрадиол / норэтистерон
≤1 мг / день E2
> 1 мг / день E2		1.68 (1.57–1.80)*
1.38 (1.23–1.56)*
1.84 (1.69–2.00)*
Эстрадиол / норгестрел или же эстрадиол / дроспиренон1.42 (1.00–2.03)
Конъюгированные эстрогены / медроксипрогестерона ацетат2.10 (1.92–2.31)*
Конъюгированные эстрогены / норгестрел
≤0,625 мг / день ЦВЕ
> 0,625 мг / день ЦВЕ		1.73 (1.57–1.91)*
1.53 (1.36–1.72)*
2.38 (1.99–2.85)*
Тиболон один1.02 (0.90–1.15)
Ралоксифен один1.49 (1.24–1.79)*
ТрансдермальныйЭстрадиол один
≤50 мкг / день
> 50 мкг / день		0.96 (0.88–1.04)
0.94 (0.85–1.03)
1.05 (0.88–1.24)
Эстрадиол /прогестаген0.88 (0.73–1.01)
ВагинальныйЭстрадиол один0.84 (0.73–0.97)
Только конъюгированные эстрогены1.04 (0.76–1.43)
Комбинированные противозачаточные средстваУстныйЭтинилэстрадиол / норэтистерон2.56 (2.15–3.06)*
Этинилэстрадиол / левоноргестрел2.38 (2.18–2.59)*
Этинилэстрадиол / норгестимат2.53 (2.17–2.96)*
Этинилэстрадиол / дезогестрел4.28 (3.66–5.01)*
Этинилэстрадиол / гестоден3.64 (3.00–4.43)*
Этинилэстрадиол / дроспиренон4.12 (3.43–4.96)*
Этинилэстрадиол / ципротерона ацетат4.27 (3.57–5.11)*
Примечания: (1) Вложенные исследования случай – контроль (2015, 2019) по данным QResearch и Даталинк исследований клинической практики (CPRD) базы данных. (2) Биоидентичный прогестерон не был включен, но известно, что он не связан с дополнительным риском по сравнению с одним эстрогеном. Сноски: * = Статистически значимый (п < 0.01). Источники: См. Шаблон.

Передозировка

Смотрите также: Эстроген (лекарство) § Передозировка

Эстрогены, включая КЭЭ, относительно безопасны при остром передозировка.[нужна цитата ]

Взаимодействия

Смотрите также: Эстроген (лекарство) § Взаимодействие

Ингибиторы и индукторы из цитохром P450 ферменты май взаимодействовать с ЦВЕ.[нужна цитата ]

Фармакология

Фармакодинамика

Смотрите также: Фармакодинамика эстрадиола
Эстрадиол, главный активная форма из эстрон сульфат и главный активный эстроген с CEEs.[1]
17β-дигидроэкилин, главный активная форма из сульфат эквилина и второй по значимости активный эстроген с КЭЭ.[1]

ВООС представляют собой сочетание эстрогены, или же агонисты из рецепторы эстрогена.[1] Главный эстроген в ЦВЕ, сульфат эстрона натрия, сам по себе неактивен и скорее служит пролекарство из эстрон а затем эстрадиол.[1][36][37] Превращение сульфата эстрона в эстрон катализируется стероид сульфатаза и эстрона в эстрадиол путем 17β-гидроксистероид дегидрогеназа.[1][38] CEEs (как Premarin) и эстрон оказались эквивалентными в потенция в модель животных из эстрогенный Мероприятия.[6] С другой стороны, активные формы конских эстрогенов в ЦВЕ, такие как Equilin и 17β-дигидроэкилин, иметь больше потенция в печень относительно биоидентичный эстрадиол, аналогично синтетический эстрогены как этинилэстрадиол и диэтилстильбестрол.[1] Это приводит к непропорциональному воздействию на производство белка в печени по сравнению с эстрадиолом, хотя и в меньшей степени, чем этинилэстрадиол и диэтилстильбестрол.[1] Кроме того, 17β-дигидроэквиленин показал селективный модулятор рецептора эстрогена (SERM) -подобный профиль эстрогенной активности в исследованиях на обезьянах, в которых положительное влияние на кость и сердечно-сосудистый системы наблюдались, но пролиферативный ответы в грудь или же эндометрий не наблюдались, хотя клиническое значение этого неизвестно.[39]

ЦВЕ состоит из натрий соли из сульфат сложные эфиры конских эстрогенов в определенном и последовательном составе (см. таблицу).[1][6] Основные эстрогены в ЦВЕ: сульфат эстрона натрия и эквилин сульфат натрия, что вместе составляет от 71,5 до 92,0% от общего содержания ВООС.[5][1][6] ЦВЕ пролекарства активных форм эстрогенов.[1][6][5] Сульфат эстрона натрия является пролекарством эстрон, который, в свою очередь, является пролекарством эстрадиол, в то время как сульфат эквилина натрия является пролекарством Equilin а затем 17β-дигидроэкилин.[1] Таким образом, основными активными эстрогенами с КЭЭ являются эстрадиол и 17β-дигидроэкилин, которые имеют мощный эстрогенной активности и составляют большинство эффектов CEEs.[1] 17α-эстрогены в ЦВЕ, таких как 17α-эстрадиол и 17α-дигидроэкилин имеют низкую эстрогенность и, как считается, минимально влияют на его эффекты.[1] Есть много разных стероиды в натуральных продуктах CEE, таких как Premarin, до 230 соединений, включая даже андрогены и прогестагены, но только эстрогены присутствуют в количестве, достаточном для получения клинически значимых эффектов.[6][40][11]

Было обнаружено, что пероральная доза ККЭ в 0,625 мг / день увеличивает уровень ГСПГ на 100%.[40][41] Для сравнения, пероральный прием эстрадиола в дозе 1 мг / день увеличивал уровни SHBG на 45%, а трансдермальный эстрадиол в дозе 50 мкг / день повышал уровни SHBG на 12%.[40][41] Этинилэстрадиол оказывает более сильное воздействие на синтез белка в печени, чем КЭЭ или эстрадиол, при этом было обнаружено, что 10 мкг / день перорального этинилэстрадиола приблизительно эквивалентны 1,25 мг / день КЭЭ.[40]

Состав конъюгированных эстрогенов и свойства составляющих
СложныйСинонимПропорция (%)Относительный потенция
в влагалище (%)		Относительная сила
в матка (%)		РБА за
ERα (%)		РБА за
ERβ (%)		ERα / ERβ
РБА соотношение
Конъюгированные эстрогены–10038100–––
Estrone–49.1–61.5303226520.50
EquilinΔ7-Эстроне22.4–30.5428013490.26
17α-дигидроэкилинΔ7-17α-эстрадиол13.5–19.50.062.641321.30
17α-эстрадиол–2.5–9.50.113.519420.45
Δ8-Эстроне–3.5–3.9??19320.60
ЭквиленинΔ6,8-Эстроне2.2–2.81.311.41520–290.50–0.75
17β-дигидроэкилинΔ7-17β-эстрадиол0.5–4.0832001131081.05
17α-дигидроэквиленинΔ6,8-17α-эстрадиол1.2–1.60.0181.320490.40
17β-эстрадиол–0.56–0.9100?1001001.00
17β-дигидроэквиленинΔ6,8-17β-эстрадиол0.5–0.70.219.468900.75
Δ8-17β-эстрадиол–Маленькое количество??68720.94
Примечания: Все перечисленные соединения присутствуют в продуктах с конъюгированными эстрогенами, в частности, в форме натрий соли из сульфат сложные эфиры (т.е. в виде сульфата эстрона натрия, сульфата эквилина натрия и т. д.). Источники: См. Шаблон.
Возможности пероральных эстрогенов[источники данных 1]
СложныйДозировка для конкретного использования (обычно мг)[а]
ETD[b]EPD[b]MSD[b]MSD[c]OID[c]TSD[c]
Эстрадиол (немикронный)30≥120–3001206--
Эстрадиол (микронизированный)6–1260–8014–421–2>5>8
Эстрадиола валерат6–1260–8014–421–2->8
Бензоат эстрадиола-60–140----
Эстриол≥20120–150[d]28–1261–6>5-
Эстриола сукцинат-140–150[d]28–1262–6--
Эстрона сульфат1260422--
Конъюгированные эстрогены5–1260–808.4–250.625–1.25>3.757.5
Этинилэстрадиол200 мкг1–2280 мкг20–40 мкг100 мкг100 мкг
Местранол300 мкг1.5–3.0300–600 мкг25–30 мкг> 80 мкг-
Quinestrol300 мкг2–4500 мкг25–50 мкг--
Метилэстрадиол-2----
Диэтилстильбестрол2.520–30110.5–2.0>53
DES дипропионат-15–30----
Диенестрол530–40420.5–4.0--
Диенэстрола диацетат3–530–60----
Гексэстрол-70–110----
Хлортрианизен->100-->48-
Металленестрил-400----
Источники и сноски:
  1. ^ [42][43][44][45][46][47][48][49][50][51][52][53][54][55][56][57][58][59][60]
  1. ^ Если не указано иное, дозировки указаны в миллиграммах.
  2. ^ а б c Дозируется каждые 2-3 недели.
  3. ^ а б c Дозируется ежедневно
  4. ^ а б В разделенных дозах, 3x / день; нерегулярное и атипичное распространение.
Относительные пероральные потенции эстрогенов
ЭстрогенHFVEUCaФСГLHHDL -CSHBGCBGAGTПечень
Эстрадиол1.01.01.01.01.01.01.01.01.01.0
Estrone???0.30.3?????
Эстриол0.30.30.10.30.30.2???0.67
Эстрона сульфат?0.90.90.8–0.90.90.50.90.5–0.71.4–1.50.56–1.7
Конъюгированные эстрогены1.21.52.01.1–1.31.01.53.0–3.21.3–1.55.01.3–4.5
Эквилин сульфат??1.0??6.07.56.07.5?
Этинилэстрадиол12015040060–150100400500–600500–6003502.9–5.0
Диэтилстильбестрол???2.9–3.4??26–2825–37205.7–7.5
Источники и сноски
Примечания: Значения являются соотношениями, стандартным является эстрадиол (т. Е. 1,0). Сокращения: HF = Клиническое облегчение приливы. VE = Увеличено распространение из вагинальный эпителий. UCa = Уменьшение UCa. ФСГ = Подавление ФСГ уровни. LH = Подавление LH уровни. HDL-C, SHBG, CBG, и AGT = Повышение уровня этих белки печени. Печень = отношение эстрогенных эффектов печени к общим / системным эстрогенным эффектам (приливы /гонадотропины ). Источники: См. Шаблон.

Антигонадотропные эффекты

Уровни тестостерона без лечения и с различными эстрогенами у мужчин с раком простаты.[61] Определения были сделаны с ранней радиоиммуноанализ (РИА).[61] Источником послужили Shearer et al. (1973).[61]

Предварительное изучение овуляция У женщин было обнаружено, что пероральные КЭЭ были эффективны на 33% при 1,25 мг / день и на 94% при 3,75 мг / день.[62][63] Было обнаружено, что доза пероральных КЭЭ 2,5 мг три раза в день (всего 7,5 мг / день) снижает уровень общего тестостерона у мужчин в той же степени, что и 3 мг / день перорально. диэтилстильбестрол, которая представляет собой минимальную дозу диэтилстильбестрола, необходимую для постоянного подавления общего уровня тестостерона до уровня кастрации (<50 нг / дл).[64]

Фармакокинетика

Смотрите также: Фармакокинетика эстрадиола

ЦВЕ гидролизованный в кишечник при первом прохождении метаболизма на пероральное введение.[65][5] Следуя их поглощение, они есть ресульфированный в основном в печень также во время первого прохода.[65] После этого они служат циркулирующим резервуаром и медленно регидролизуются до неконъюгированных активных форм.[65]

Пероральные КЭЭ при суточной дозе 0,625 мг достигают уровней эстрона и эстрадиола 150 пг / мл и 30-50 пг / мл, соответственно, в то время как ежедневная пероральная доза 1,25 мг достигает уровней 120-200 пг / мл и 40 пг / мл. –60 пг / мл эстрона и эстрадиола соответственно.[66] При пероральном приеме 10 мг КЭЭ, которые содержат около 4,5 мг сульфата эстрона натрия и 2,5 мг сульфата эквилина натрия, достигается максимальная концентрация эстрона и эквилина в плазме, равная 1400 и 560 пг / мл в течение 3 и 5 часов соответственно.[66] Через 24 часа после введения дозы 10 мг уровни эстрона и эквилина падают до 280 и 125 пг / мл соответственно.[66] Пероральные КЭЭ 1,25 мг / день и пероральный микронизированный эстрадиол 1 мг / день приводят к аналогичным концентрациям эстрона и эстрадиола в плазме (150–300 пг / мл и 30–50 пг / мл для микронизированного эстрадиола, соответственно) (пероральный эстрадиол интенсивно метаболизируется в эстрон во время печеночный метаболизм первого прохождения ),[66] хотя это не учитывает эквилин и другие лошадиные эстрогены, участвующие в эффектах CEE, которые могут быть значительно более сильными по сравнению с эстроном.[67][68] В фармакокинетика вагинальных КЭЭ.[69]

Чрезвычайно высокие концентрации эквилина образуются при обычных клинических дозах КЭЭ.[70] При дозировке 1,25 мг пероральных КЭЭ наблюдались уровни эквилина от 1082 до 2465 пг / мл.[70] Клиническое значение этих уровней эквилина неизвестно.[70]

Активные формы метаболизируется в первую очередь в печени.[5] Существует некоторое энтерогепатическая рециркуляция стран ЦВЕ.[5] После однократного перорального приема 0,625 CEEs, биологический период полураспада эстрона составлял 26,7 часа, эстрона с поправкой на исходный уровень составлял 14,8 часа и эквилина составлял 11,4 часа.[4]

Уровни эстрогенов в плазме после однократного приема конъюгированных эстрогенов разными путями
МаршрутДозаВремяE2 (↑ Δ)E1 (↑ Δ)Соотношение
Устный
 		0,3 мг
0,625 мг
1,25 мг
1,25 мг
2,5 мг		6 часов
6 часов
6 часов
1 час
6 часов		+20 пг / мл
+50 пг / мл
+70 пг / мл
+ 35–58 пг / мл
+160 пг / мл		ND
ND
ND
110 пг / мл
ND		ND
ND
ND
0.32–0.52
ND
Вагинальный
(крем )		0,3 мг
0,625 мг
0,625 мг
1,25 мг
1,25 мг
2,5 мг		ND
ND
ND
2 часа
ND
ND		+4 пг / мл
+ 13–29 пг / мл
+17 пг / мл
+25 пг / мл
+27 пг / мл
+32 пг / мл		+20 пг / мл
+ 29–55 пг / мл
+45 пг / мл
+50 пг / мл
+110 пг / мл
+40 пг / мл		0.2
0.24–1.0
0.38
0.5
0.25
0.8
Внутривенно25 мгNDNDNDND
Источники: См. Шаблон.
Скорость связывания с белками и метаболического клиренса эстрогенов
СложныйРБА к
SHBG (%)		Привязан к
SHBG (%)		Привязан к
альбумин (%)		Общий
граница (%)		MCR
(Л / сут / м2)
17β-эстрадиол50376198580
Estrone121680961050
Эстриол0.3191921110
Эстрона сульфат00999980
17β-дигидроэкилин30???1250
Equilin82613?2640
17β-дигидроэкилин сульфат0???375
Эквилин сульфат0???175
Δ8-Эстроне????1710
Примечания: РБА за SHBG (%) сравнивается со 100% для тестостерон. Источники: См. Шаблон.

Химия

Смотрите также: Список эстрогенов, Эстрогеновый эфир, и Конъюгат эстрогена

ЦВЕ встречающиеся в природе эстран стероиды.[1][6] Они в сопрягать форма, как натрий соли C17β сульфат сложные эфиры.[1][6] Эстрогены в ЦВЕ в их неконъюгированных активных формах включают: биоидентичный человеческие эстрогены, такие как эстрадиол и эстрон а также специфические для лошадей эстрогены Такие как Equilin и 17β-дигидроэкилин.[1][6] Конские эстрогены отличаются от эстрогенов человека тем, что имеют дополнительные двойные связи в B звенеть стероида ядро.[1][6] КЭЭ содержат как 17β-эстрогены, такие как эстрадиол и 17β-дигидроэкилин, так и C17α. эпимеры подобно 17α-эстрадиол и 17α-дигидроэкилин.[1][6]

Химическая структура лошадиных эстрогенов[11][71]
Изображение выше содержит интерактивные ссылки
Эта диаграмма иллюстрирует химические структуры активных / неконъюгированных форм конских эстрогенов, присутствующих в конъюгированных эстрогенах.

История

Конъюгированный эстриол, извлекать из моча из беременная женщин и продавалась под торговыми марками Progynon и Emmenin в 1930-х годах, была предшественницей Premarin.[72] Оба этих продукта содержали конъюгированные эстрогены аналогично премарину, но эстрогены были человеческими эстрогенами, а не лошадьми, и их состав отличался. Основным действующим веществом Прогинона и Эмменина было эстриол глюкуронид.

Сульфат эстрона был впервые выделен из мочи беременных кобыл в конце 1930-х гг. Исследователями из отдела биохимии г. Университет Торонто.[73] Premarin был впервые представлен в 1941 году Wyeth Ayerst как средство от приливов и других симптомов менопаузы; в то время Wyeth Ayerst оставалось только доказать его безопасность, но не эффективность.[74] В ответ на 1962 г. Поправка Кефовера Харриса FDA провело обзор его эффективности и в 1972 году обнаружило, что он эффективен при симптомах менопаузы и, вероятно, эффективен при остеопорозе.[75] Обзор также определил, что два эстрогена - сульфат эстрона и сульфат эквилина - в первую очередь ответственны за активность Премарина, и заложил основу для подачи заявок на создание дженериков в сокращенной заявке на новый препарат (ANDA).[74] В 1984 году консенсусная группа NIH обнаружила, что эстрогены эффективны для предотвращения остеопороза.[76] и 1986 FDA объявило в Федеральном реестре, что Premarin эффективен для предотвращения остеопороза.[77] Это объявление привело к быстрому росту продаж и интересу производителей дженериков к выпуску дженериков.[74]

Конъюгированные эстрогены были введены для медицинского применения под торговой маркой Premarin в Канада в 1941 г. в Соединенные Штаты в 1942 г., а в объединенное Королевство в 1956 г.[78]

Общество и культура

Имена

Эстрогены, конъюгированные это родовое имя препарата и его USP и ЯНВАРЬ.[79] Он также известен как конъюгированные эстрогены или как конъюгированные лошадиные эстрогены.[4] Торговая марка Premarin представляет собой сокращение от "предварительногнант марэс урве ".

CEE продаются под большим количеством торговых марок по всему миру.[5] Премарин - основная торговая марка натуральной формы КВЭ, производимой из мочи беременных кобыл.[5] Основные торговые марки полностью синтетических версий CEE включают Cenestin и Enjuvia в Соединенные Штаты и C.E.S. и Конгест в Канада.[5][7][8] CEE также сформулированы в сочетании с прогестинами.[5] Основные торговые марки ЦВЕ в сочетании с медроксипрогестерона ацетат включая Prempro и Premphase в США, Premplus в Канаде, Premique в объединенное Королевство и Ирландия, Премия в Австралия и Новая Зеландия, и Премель в Южная Африка.[5][80] Prempak-C - это комбинация CEE и норгестрел который используется в Соединенном Королевстве и Ирландии, а Prempak N представляет собой комбинацию CEE и медрогестон который используется в Южной Африке.[5] Многие из вышеупомянутых торговых марок также используются в других, не говорящих по-английски странах.[5]

Доступность

Смотрите также: Список эстрогенов, доступных в США

CEE продаются и широко доступны по всему миру.[5][25] Это касается всех англоязычных стран, Европа, Латинская Америка, Азия, и в других странах мира.[5][25]

использование

Помимо этинилэстрадиол используется в противозачаточные таблетки, ЦВЕ были вторыми по употреблению эстрогенами в США в 2016 году, при этом было выписано 4,2 миллиона рецептов.[16][неудачная проверка ] Первым наиболее часто используемым эстрогеном был эстрадиол: было выписано 13,4 миллиона рецептов.[16][неудачная проверка ] В этом году страны ЦВЕ были 206-м наиболее часто назначаемым лекарством в США.[16]

Влияние на здоровье

Исследования, начатые в 1975 году, показали значительно повышенный риск рак эндометрия.[81][82] С 1976 года на препарате имеется этикетка с предупреждением о риске.[83] В рамках Инициатива женского здоровья спонсируется Национальные институты здоровья, масштабный клиническое испытание менопаузальной ЗГТ показали, что длительное использование эстрогена и прогестина может увеличить риск удары, сердечные приступы, сгустки крови и рак груди.[84] После этих результатов компания Wyeth испытала значительное снижение продаж Premarin, Prempro (страны Центральной и Восточной Европы и Европы). медроксипрогестерона ацетат ) и сопутствующих товаров с более чем 2 миллиардов долларов в 2002 году до чуть более 1 миллиарда долларов в 2006 году.[85]

Судебный процесс

Этот препарат был предметом судебных разбирательств; более 13 000 человек подали в суд на Wyeth в период с 2002 по 2009 год. Wyeth и Pharmacia & Upjohn преобладали в подавляющем большинстве дел по гормональной терапии, ранее возбужденных в суде благодаря сочетанию постановлений судей, вердиктов присяжных и отклонений самих истцов.[86] Из потерь компании два вердикта присяжных были отменены после судебного разбирательства, а другие оспариваются в апелляционном порядке. Уайет также выиграл пять суммарных судебных решений по делам Prempro и 15 дел, добровольно отклоненных истцами. Компания выиграла увольнения еще в 3000 делах.[87] В 2006 году Мэри Дэниэл на судебном процессе в Филадельфии получила 1,5 миллиона долларов компенсации за ущерб, а также нераскрытые штрафные санкции. По состоянию на 2010 год Wyeth выиграла последние четыре из пяти дел, последний раз в Вирджинии, обнаружив, что они не несут ответственности за рак груди истца Джорджии Торки-Торк.[88] По словам Уайета, «было выявлено множество факторов риска, связанных с раком груди, но наука не может установить, какую роль какой-либо конкретный фактор риска или их комбинация играют в развитии рака груди у какой-либо отдельной женщины». [89] Адвокат Wyeth в этом деле также отметил, что в исследовании WHI 99,62% женщин принимали препарат и «не заболели раком груди».[87]

Забота о животных

Забота о животных группы утверждают, что методы животноводства и сбора мочи, используемые при производстве ВООС, вызывают чрезмерный стресс и страдания для кобылы участвует. Активисты-зоотехники заявляли о злоупотреблениях, начиная от неадекватных размеров стойл, длительных периодов заключения, обременительного сбора мочи и непрерывных циклов размножения. Достигнув преклонного возраста, многие кобылы принимаются для отдыха, а некоторых отправляют кормить на убой. Несмотря на разногласия, USDA назвало отрасль HRT в странах Центральной и Восточной Европы моделью саморегулирования.[90]

Смотрите также

Примечания

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q р s т ты v ш Икс у z аа ab ac объявление ае Kuhl H (2005). «Фармакология эстрогенов и прогестагенов: влияние разных путей введения» (PDF). Климактерический. 8 Дополнение 1: 3–63. Дои:10.1080/13697130500148875. PMID  16112947. S2CID  24616324.
  2. ^ а б c d е "Drugs @ FDA: одобренные FDA лекарственные препараты". Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Получено 19 февраля 2018.
  3. ^ а б c d е ж грамм час «PREMARIN- эстрогены, конъюгированные таблетки, покрытые пленочной оболочкой Wyeth Pharmaceuticals LLC, дочерняя компания Pfizer Inc». labeling.pfizer.com. Получено 3 июн 2019.
  4. ^ а б c d «Конъюгированные эстрогены».
  5. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q р s Свитмен, Шон С., изд. (2009). «Половые гормоны и их модуляторы». Мартиндейл: полный справочник лекарств (36-е изд.). Лондон: Фармацевтическая пресса. п. 2087. ISBN  978-0-85369-840-1.
  6. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м Марк А. Фриц; Леон Сперофф (28 марта 2012 г.). Клиническая гинекологическая эндокринология и бесплодие. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С. 751–3. ISBN  978-1-4511-4847-3.
  7. ^ а б Кэти Москоу; Карен Снайп (1 декабря 2012 г.). Электронная книга "Фармакология для техников-фармацевтов" на VitalSource2: Электронная книга "Фармакология для техников-фармацевтов" на VitalSource. Elsevier Health Sciences. С. 573–. ISBN  978-0-323-08578-6.
  8. ^ а б Рабочая группа МАИР по оценке канцерогенных рисков для человека; Всемирная организация здоровья; Международное агентство по изучению рака (2007 г.). Комбинированные эстроген-прогестагенные контрацептивы и комбинированная эстроген-прогестагенная терапия в период менопаузы. Всемирная организация здоровья. С. 378–. ISBN  978-92-832-1291-1.
  9. ^ Пикар Дж. Х., Арчер Д. Ф., Каган Р., Пинкертон СП, Тейлор Х. С. (август 2017 г.). «Соображения безопасности и пользы для гормональной терапии менопаузы». Эксперт Opin Drug Saf. 16 (8): 941–954. Дои:10.1080/14740338.2017.1343298. PMID  28664754. S2CID  24155838.
  10. ^ Скарабин PY (декабрь 2014 г.). «Гормоны и венозная тромбоэмболия у женщин в постменопаузе». Климактерический. 17 Дополнение 2: 34–7. Дои:10.3109/13697137.2014.956717. PMID  25223916. S2CID  5084606.
  11. ^ а б c Бхавнани Б.Р., Станчик Ф.З. (июль 2014 г.). «Фармакология конъюгированных конских эстрогенов: эффективность, безопасность и механизм действия». J. Steroid Biochem. Мол. Биол. 142: 16–29. Дои:10.1016 / j.jsbmb.2013.10.011. PMID  24176763.
  12. ^ а б Кереда, Франциско (2017). «Гормональная терапия (I): эстрогены, прогестагены и андрогены». Менопауза. С. 181–196. Дои:10.1007/978-3-319-59318-0_11. ISBN  978-3-319-59317-3.
  13. ^ L'Hermite M (август 2017 г.). «Биоидентичная гормональная терапия менопаузы: зарегистрированные гормоны (не пероральный эстрадиол ± прогестерон) являются оптимальными». Климактерический. 20 (4): 331–338. Дои:10.1080/13697137.2017.1291607. PMID  28301216. S2CID  4771048.
  14. ^ Саймон Дж. А. (июль 2014 г.). «Что, если бы Инициатива по охране здоровья женщин использовала вместо этого трансдермальный эстрадиол и пероральный прогестерон?». Менопауза. 21 (7): 769–83. Дои:10.1097 / GME.0000000000000169. PMID  24398406. S2CID  30292136.
  15. ^ Холторф К. (январь 2009 г.). «Споры о биоидентичных гормонах: являются ли биоидентичные гормоны (эстрадиол, эстриол и прогестерон) более безопасными или более эффективными, чем обычно используемые синтетические версии в заместительной гормональной терапии?». Постградская медицина. 121 (1): 73–85. Дои:10.3810 / PGM.2009.01.1949. PMID  19179815. S2CID  2060730.
  16. ^ а б c d «ТОП-300 2020». ClinCalc. Получено 11 апреля 2020.
  17. ^ «Конъюгированные эстрогены - статистика употребления наркотиков». ClinCalc. Получено 11 апреля 2020.
  18. ^ Грир, Иэн А .; Гинзберг, Джефф; Форбс, Чарльз (29 декабря 2006 г.). Сосудистое здоровье женщин. CRC Press. ISBN  9780340809976.
  19. ^ Нежат, Камран; Нежат, Фарр; Нежат, Чеана (7 июля 2008 г.). Оперативная гинекологическая лапароскопия и гистероскопия Нежата. Издательство Кембриджского университета. ISBN  9781139472005. Получено 7 мая 2015.
  20. ^ Маэда, Серхио Сецуо; Лазаретти-Кастро, Мариза; Маэда, Серхио Сецуо; Лазаретти-Кастро, Мариз (2014). «Обзор лечения постменопаузального остеопороза» (PDF). Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia. 58 (2): 162–171. Дои:10.1590/0004-2730000003039. ISSN  0004-2730. PMID  24830593.
  21. ^ Majeed, W .; Aslam, B .; Джавед, I .; Khaliq, T .; Мухаммад, Ф .; Али, А .; Раза, А. (2014). «Рак груди: основные факторы риска и последние достижения в лечении». Азиатский Pac J Cancer Назад. 15 (8): 3353–8. Дои:10.7314 / apjcp.2014.15.8.3353. PMID  24870721.
  22. ^ Обучение, Джонс и Бартлетт (14 января 2015 г.). Справочник медсестры по лекарствам, 2015 г.. Издательство "Джонс и Бартлетт". ISBN  9781284091373. Получено 7 мая 2015.
  23. ^ Майкл Эттель; Эккехард Шиллингер (6 декабря 2012 г.). Эстрогены и антиэстрогены II: фармакология и клиническое применение эстрогенов и антиэстрогенов. Springer Science & Business Media. С. 540–. ISBN  978-3-642-60107-1.
  24. ^ Луи Дж. Дени; Кейт Гриффитс; Амир В Кайсари; Джеральд П. Мерфи (1 марта 1999 г.). Учебник рака простаты: патология, диагностика и лечение: патология, диагностика и лечение. CRC Press. С. 297–. ISBN  978-1-85317-422-3.
  25. ^ а б c «Премарин».
  26. ^ Горски, Ян; Пресл, Иржи (1981). «Гормональное лечение нарушений менструального цикла». В J. Horsky; J. Presl (ред.). Функция яичников и ее нарушения: диагностика и лечение. Springer Science & Business Media. С. 309–332. Дои:10.1007/978-94-009-8195-9_11. ISBN  978-94-009-8195-9.
  27. ^ Джордж Моррис Пирсол (1975). Циклопедия медицины, хирургии, специальностей. Компания Ф. А. Дэвиса.
  28. ^ Джон Э. Морли; Лукреция ван ден Берг (5 ноября 1999 г.). Эндокринология старения. Springer Science & Business Media. С. 172–. ISBN  978-1-59259-715-4.
  29. ^ Рональд И. Шорр (11 апреля 2007 г.). Электронная книга «Лекарства для гериатрических пациентов: текст с портативным программным обеспечением BONUS». Elsevier Health Sciences. С. 462–. ISBN  978-1-4377-1035-9.
  30. ^ «Архивная копия». Архивировано из оригинал 26 октября 2016 г.. Получено 20 февраля 2018.CS1 maint: заархивированная копия как заголовок (связь)
  31. ^ а б c Биньковская М. (октябрь 2014 г.). «Менопаузальная гормональная терапия и венозная тромбоэмболия». Прз Менопаузальный. 13 (5): 267–72. Дои:10.5114 / pm.2014.46468. ЧВК  4520375. PMID  26327865.
  32. ^ Смит Н.Л., Блондон М., Виггинс К.Л., Харрингтон Л. «Более низкий риск сердечно-сосудистых событий у женщин в постменопаузе, принимающих пероральный эстрадиол по сравнению с пероральными конъюгированными эстрогенами лошадей». JAMA Intern Med. 174 (1): 25–31. Дои:10.1001 / jamainternmed.2013.11074. ЧВК  4636198. PMID  24081194.
  33. ^ Смит Н.Л., Хекберт С.Р., Леметр Р.Н., Райнер А.П., Ламли Т., Вайсс Н.С., Ларсон Э.Б., Розендал Ф.Р., Псати Б.М. (октябрь 2004 г.). «Этерифицированные эстрогены и конъюгированные конские эстрогены и риск венозного тромбоза». JAMA. 292 (13): 1581–7. Дои:10.1001 / jama.292.13.1581. PMID  15467060.
  34. ^ Лекович Д., Милич П., Дмитрович А., Тачил Дж. (Май 2017 г.). «Как вы решитесь на заместительную гормональную терапию женщинам с риском венозной тромбоэмболии?». Blood Rev. 31 (3): 151–157. Дои:10.1016 / j.blre.2016.12.001. PMID  27998619.
  35. ^ Roach RE, Лейферинг WM, Helmerhorst FM, Cannegieter SC, Rosendaal FR, van Hylckama Vlieg A (январь 2013 г.). «Риск венозного тромбоза у женщин старше 50 лет, использующих оральные контрацептивы или гормональную терапию в постменопаузе». J. Thromb. Haemost. 11 (1): 124–31. Дои:10.1111 / jth.12060. PMID  23136837. S2CID  22306721.
  36. ^ Х. Дж. Бухсбаум (6 декабря 2012 г.). Менопауза. Springer Science & Business Media. С. 64–. ISBN  978-1-4612-5525-3.
  37. ^ Томмазо Фальконе; Уильям В. Херд (22 мая 2013 г.). Клиническая репродуктивная медицина и хирургия: практическое руководство. Springer Science & Business Media. С. 5–6. ISBN  978-1-4614-6837-0.
  38. ^ Джозеф С. Санфилиппо (январь 1998 г.). Первичная помощь в акушерстве и гинекологии: руководство для врачей. Springer Science & Business Media. С. 220, 227. ISBN  978-0-387-94739-6. Конъюгированные эстрогены абсорбируются с пиковыми уровнями через 4 часа и периодом полувыведения примерно 12 часов.
  39. ^ Клайн Дж. М. (2007). «Оценка молочной железы нечеловеческих приматов: эффекты эндогенных гормонов и экзогенных гормональных агентов и факторов роста». Исследование врожденных дефектов, часть B: токсикология развития и репродуктивной системы. 80 (2): 126–46. Дои:10.1002 / bdrb.20112. PMID  17443713.
  40. ^ а б c d Notelovitz M (март 2006 г.). «Клиническое заключение: биологические и фармакологические принципы терапии эстрогенами при симптоматической менопаузе». МедГенМед. 8 (1): 85. ЧВК  1682006. PMID  16915215.
  41. ^ а б Нахтигалл Л.Е., Раджу У., Банерджи С., Ван Л., Левиц М. (2000). «Профили связывания эстрадиола в сыворотке крови у женщин в постменопаузе, проходящих три распространенных заместительной терапии эстрогенами: ассоциации с уровнями глобулина, связывающего половые гормоны, эстрадиола и эстрона». Менопауза. 7 (4): 243–50. Дои:10.1097/00042192-200007040-00006. ISSN  1072-3714. PMID  10914617. S2CID  3076514.
  42. ^ Лауритцен С (сентябрь 1990 г.). «Клиническое применение эстрогенов и прогестагенов». Maturitas. 12 (3): 199–214. Дои:10.1016 / 0378-5122 (90) 90004-П. PMID  2215269.
  43. ^ Лауритцен С (июнь 1977 г.). «[Эстрогеновая терапия на практике. 3. Эстрогеновые препараты и комбинированные препараты]» [Эстрогеновая терапия на практике. 3. Препараты эстрогенов и комбинированные препараты. Fortschritte Der Medizin (на немецком). 95 (21): 1388–92. PMID  559617.
  44. ^ Вольф А.С., Шнайдер HP (12 марта 2013 г.). Эстроген в диагностике и терапии. Springer-Verlag. С. 78–. ISBN  978-3-642-75101-1.
  45. ^ Göretzlehner G, Lauritzen C, Römer T, Rossmanith W (1 января 2012 г.). Praktische Hormontherapie in der Gynäkologie. Вальтер де Грюйтер. С. 44–. ISBN  978-3-11-024568-4.
  46. ^ Knörr K, Beller FK, Lauritzen C (17 апреля 2013 г.). Lehrbuch der Gynäkologie. Springer-Verlag. С. 212–213. ISBN  978-3-662-00942-0.
  47. ^ Horský J, Presl J (1981). «Гормональное лечение нарушений менструального цикла». В Horsky J, Presl J (ред.). Функция яичников и ее нарушения: диагностика и лечение. Springer Science & Business Media. С. 309–332. Дои:10.1007/978-94-009-8195-9_11. ISBN  978-94-009-8195-9.
  48. ^ Pschyrembel W (1968). Praktische Gynäkologie: für Studierende und Ärzte. Вальтер де Грюйтер. С. 598–599. ISBN  978-3-11-150424-7.
  49. ^ Lauritzen CH (январь 1976 г.). «Женский климактерический синдром: значение, проблемы, лечение». Acta Obstetricia Et Gynecologica Scandinavica. Добавка. 51: 47–61. Дои:10.3109/00016347509156433. PMID  779393.
  50. ^ Лауритцен С (1975). «Женский климактерический синдром: значение, проблемы, лечение». Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. 54 (s51): 48–61. Дои:10.3109/00016347509156433. ISSN  0001-6349.
  51. ^ Копера Х (1991). «Гормон дер Гонаден». Hormonelle Therapie für die Frau. Kliniktaschenbücher. С. 59–124. Дои:10.1007/978-3-642-95670-6_6. ISBN  978-3-540-54554-5. ISSN  0172-777X.
  52. ^ Скотт В.В., Менон М., Уолш П.К. (апрель 1980 г.). «Гормональная терапия рака простаты». Рак. 45 Дополнение 7: 1929–1936. Дои:10.1002 / cncr.1980.45.s7.1929. PMID  29603164.
  53. ^ Leinung MC, Feustel PJ, Joseph J (2018). «Гормональное лечение трансгендерных женщин пероральным эстрадиолом». Трансгендерное здоровье. 3 (1): 74–81. Дои:10.1089 / trgh.2017.0035. ЧВК  5944393. PMID  29756046.
  54. ^ Райден А.Б. (1950). «Природные и синтетические эстрогенные вещества; их относительная эффективность при пероральном применении». Acta Endocrinologica. 4 (2): 121–39. Дои:10.1530 / acta.0.0040121. PMID  15432047.
  55. ^ Райден А.Б. (1951). «Эффективность натуральных и синтетических эстрогенных веществ у женщин». Acta Endocrinologica. 8 (2): 175–91. Дои:10.1530 / acta.0.0080175. PMID  14902290.
  56. ^ Коттмайер HL (1947). "Ueber blutungen in der menopause: Speziell der klinischen bedeutung eines endometriums mit zeichen гормональный агент beeinflussung: Часть I". Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. 27 (s6): 1–121. Дои:10.3109/00016344709154486. ISSN  0001-6349. Нет сомнений в том, что преобразование эндометрия с помощью инъекций как синтетических, так и нативных препаратов эстрогенных гормонов удается, но мнение разных авторов о том, могут ли нативные пероральные препараты вызывать пролиферацию слизистой оболочки, меняется. PEDERSEN-BJERGAARD ​​(1939) смог показать, что 90% фолликулина, попадающего в кровь портовой вены, инактивируется в печени. Ни KAUFMANN (1933, 1935), ни RAUSCHER (1939, 1942), ни HERRNBERGER (1941) не смогли довести кастрационный эндометрий до пролиферации с помощью больших доз перорально вводимых препаратов эстрона или эстрадиола. Другие результаты сообщаются NEUSTAEDTER (1939), LAUTERWEIN (1940) и FERIN (1941); им удалось превратить атрофический кастрационный эндометрий в слизистую оболочку с однозначной пролиферацией с помощью 120–300 эстрадиола или 380 эстрона.
  57. ^ Rietbrock N, Staib AH, Loew D (11 марта 2013 г.). Клиническая фармакология: Arzneitherapie. Springer-Verlag. С. 426–. ISBN  978-3-642-57636-2.
  58. ^ Мартинес-Манауту Дж., Рудель Х.В. (1966). «Антиовуляторная активность некоторых синтетических и природных эстрогенов». В Роберте Бенджамине Гринблатте (ред.). Овуляция: стимуляция, подавление и обнаружение. Липпинкотт. С. 243–253.
  59. ^ Герр Ф., Ревес С., Мэнсон А.Дж., Джуэлл Дж. Б. (1970). «Биологические свойства сульфатов эстрогенов». Химические и биологические аспекты конъюгации стероидов. С. 368–408. Дои:10.1007/978-3-642-49793-3_8. ISBN  978-3-642-49506-9.
  60. ^ Дункан CJ, Кистнер RW, Мэнселл H (октябрь 1956 г.). «Подавление овуляции трип-анизилхлорэтиленом (ТАХЭ)». Акушерство и гинекология. 8 (4): 399–407. PMID  13370006.
  61. ^ а б c Ширер Р.Дж., Хендри В.Ф., Соммервилл И.Ф., Фергюссон Д.Д. (декабрь 1973 г.). "Тестостерон плазмы: точный монитор гормонального лечения рака простаты". Br J Urol. 45 (6): 668–77. Дои:10.1111 / j.1464-410x.1973.tb12238.x. PMID  4359746.
  62. ^ Хорхе Мартинес-Манауту; Гарри В. Рудель (1966). «Антиовуляторная активность некоторых синтетических и природных эстрогенов». В Роберте Бенджамине Гринблатте (ред.). Овуляция: стимуляция, подавление и обнаружение. Липпинкотт. С. 243–253.
  63. ^ Herr, F .; Revesz, C .; Мэнсон, А. Дж .; Джуэлл, Дж. Б. (1970). «Биологические свойства сульфатов эстрогенов». Химические и биологические аспекты конъюгации стероидов. С. 368–408. Дои:10.1007/978-3-642-49793-3_8. ISBN  978-3-642-49506-9.
  64. ^ Скотт В.В., Менон М., Уолш П.К. (апрель 1980 г.). «Гормональная терапия рака простаты». Рак. 45 Дополнение 7: 1929–1936. Дои:10.1002 / cncr.1980.45.s7.1929. PMID  29603164. S2CID  4492779.
  65. ^ а б c Фотерби К. (август 1996 г.). «Биодоступность пероральных половых стероидов, используемых в оральной контрацепции и заместительной гормональной терапии». Контрацепция. 54 (2): 59–69. Дои:10.1016/0010-7824(96)00136-9. PMID  8842581.
  66. ^ а б c d Рожерио А. Лобо (5 июня 2007 г.). Лечение женщины в постменопаузе: основные и клинические аспекты. Академическая пресса. С. 771–. ISBN  978-0-08-055309-2.
  67. ^ М. Нотеловиц; П.А. ван Кип (6 декабря 2012 г.). Климактерический период в перспективе: материалы Четвертого Международного конгресса по менопаузе, проходившего в Лейк-Буэна-Виста, Флорида, 28 октября - 2 ноября 1984 г.. Springer Science & Business Media. С. 395–. ISBN  978-94-009-4145-8.
  68. ^ Г. Э. Зайдель (1974). Гонадотропины: текущие исследования. Ярые СМИ. С. 157–. ISBN  978-0-8422-7205-6.
  69. ^ Пуннонен Р., Вильска С., Грёнроос М., Раурамо Л. (декабрь 1980 г.). «Вагинальное всасывание эстрогенов у женщин в постменопаузе». Maturitas. 2 (4): 321–6. Дои:10.1016/0378-5122(80)90034-1. PMID  7231202.
  70. ^ а б c Wallach, Edward E .; Хаммонд, Чарльз Б.; Максон, Уэйн С. (1982). «Текущее состояние эстрогеновой терапии менопаузы». Фертильность и бесплодие. 37 (1): 5–25. Дои:10.1016 / S0015-0282 (16) 45970-4. ISSN  0015-0282. PMID  6277697.
  71. ^ Бхавнани Б.Р., Там С.П., Лу Х (октябрь 2008 г.). «Структурные отношения активности и дифференциальные взаимодействия и функциональная активность различных конских эстрогенов, опосредованных рецепторами эстрогена (ER) ERalpha и ERbeta». Эндокринология. 149 (10): 4857–70. Дои:10.1210 / en.2008-0304. PMID  18599548.
  72. ^ Джорджина Д. Фельдберг; Молли Лэдд-Тейлор; Элисон Ли (2003). Женщины, здоровье и нация: Канада и США с 1945 г.. Пресса Макгилла-Куинса - MQUP. С. 103–. ISBN  978-0-7735-2501-6.
  73. ^ Schachter, B .; Марриан, Г. Ф. (1938). «Выделение сульфата эстрона из мочи беременных кобыл». Журнал биологической химии. 126: 663–669.
  74. ^ а б c Джим Клинг, октябрь 2000 г. Странная история Премарина Открытие современных лекарств (3): 8 46–52
  75. ^ «Федеральный регистр [микроформа]». Вашингтон: [Управление Федерального реестра, Национальная служба архивов и документации, Управление общих служб: Распространено Supt. of Docs., U.S. G.P.O.] 3 июня 1972 г. - через Интернет-архив.
  76. ^ Заявление конференции по развитию консенсуса национальных институтов здравоохранения. 2–4 апреля 1984 г. Остеопороз
  77. ^ Управление по контролю за продуктами и лекарствами. 5 мая 1997 г. Конъюгированные эстрогены - письмо доктора Джанет Вудкок: возможность утверждения синтетической общей версии премарина
  78. ^ Ник Панай; Паула Бриггс; Габ Ковач (20 августа 2015 г.). Управление менопаузой. Издательство Кембриджского университета. С. 118–. ISBN  978-1-107-45182-7. Премарин (моча беременных кобыл) был представлен в Канаде в 1941 году, в США в 1942 году и в Великобритании в 1956 году.
  79. ^ «ChemIDplus - 12126-59-9 - QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M - Эстрогены, конъюгированные [USP: JAN] - Поиск похожих структур, синонимов, формул, ссылок на ресурсы и другой химической информации».
  80. ^ МэриЭнн Хохадель; Джерри Аворн (1 января 2007 г.). Руководство AARP по таблеткам: основная информация о более чем 1200 лекарствах, отпускаемых по рецепту и без рецепта, включая дженерики. Sterling Publishing Company Incorporated. С. 235–. ISBN  978-1-4027-4446-4.
  81. ^ Ziel HK, Finkle WD (4 декабря 1975 г.). «Повышенный риск рака эндометрия среди пользователей конъюгированных эстрогенов». Медицинский журнал Новой Англии. 293 (23): 1167–1170. Дои:10.1056 / NEJM197512042932303. PMID  171569.
  82. ^ Макдональд Т.В. и др. (15 марта 1977 г.). «Экзогенный эстроген и карцинома эндометрия: исследование случай-контроль и заболеваемость». Am J Obstet Gynecol. 127 (6): 572–580. Дои:10.1016/0002-9378(77)90351-9. PMID  190887.
  83. ^ Наташа Сингер и Дафф Уилсон (12 декабря 2009 г.). «Менопауза, принесенная вам компанией Big Pharma». Нью-Йорк Таймс.
  84. ^ Brunner RL et al; Исследователи инициативы по охране здоровья женщин (26 сентября 2005 г.). «Влияние конъюгированного конского эстрогена на качество жизни, связанное со здоровьем у женщин в постменопаузе, перенесших гистерэктомию: результаты рандомизированного клинического исследования Инициативы по охране здоровья женщин». Архивы внутренней медицины. 165 (17): 1976–1986. Дои:10.1001 / archinte.165.17.1976. PMID  16186467.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  85. ^ «Результаты прибыли за четвертый квартал 2006 года и полный год» (PDF) (Пресс-релиз). Уайет. Архивировано из оригинал (PDF) 27 ноября 2007 г.. Получено 20 февраля 2018.
  86. ^ «Заявление Pfizer о Prempro». Indy News Channel. 24 ноября 2009 г. Архивировано с оригинал 23 февраля 2012 г.
  87. ^ а б Джеф Фили (24 февраля 2010 г.). «Pfizer выигрывает судебное разбирательство по иску Prempro, вызвавшему рак». Блумберг.
  88. ^ «Pfizer должным образом предупреждал о рисках Prempro, считает жюри». 3 декабря 2010 г.
  89. ^ «Правовой разведчик: жюри Филадельфии возвращает вердикт защиты по делу HRT, Амарис Эллиотт Энгель».
  90. ^ Новости, Кейт Моррисон NBC (19 января 2004 г.). "Лошади HRT". msnbc.com.

дальнейшее чтение

  • Бхавнани, Бхагу Р. (1988). "Сага о ненасыщенных конских эстрогенах кольца B *". Эндокринные обзоры. 9 (4): 396–416. Дои:10.1210 / edrv-9-4-396. ISSN  0163-769X. PMID  3065072.
  • Ансбахер Р. (апрель 1993 г.). «Биоэквивалентность продуктов конъюгированных эстрогенов». Клин Фармакокинет. 24 (4): 271–4. Дои:10.2165/00003088-199324040-00001. PMID  8387902. S2CID  7681617.
  • О'Коннелл МБ (сентябрь 1995 г.). «Фармакокинетические и фармакологические различия между различными продуктами эстрогена». J Clin Pharmacol. 35 (9 Прил.): 18С – 24С. Дои:10.1002 / j.1552-4604.1995.tb04143.x. PMID  8530713. S2CID  10159196.
  • Egarter C, Geurts P, Boschitsch E, Speiser P, Huber J (апрель 1996 г.). «Влияние эстрадиола валерата плюс медроксипрогестерона ацетата и конъюгированных эстрогенов плюс медрогестон на климактерические симптомы и метаболические переменные у женщин в перименопаузе». Acta Obstet Gynecol Scand. 75 (4): 386–93. Дои:10.3109/00016349609033337. PMID  8638462. S2CID  44498140.
  • Бхавнани Б.Р. (январь 1998 г.). «Фармакокинетика и фармакодинамика конъюгированных конских эстрогенов: химия и метаболизм». Proc. Soc. Exp. Биол. Med. 217 (1): 6–16. Дои:10.3181/00379727-217-44199. PMID  9421201. S2CID  45177839.
  • Грубер Д.М., Хубер Дж.С. (декабрь 1999 г.). «Конъюгированные эстрогены - естественные СЭРМ». Гинеколь. Эндокринол. 13 Дополнение 6: 9–12. PMID  10862263.
  • Кампаньоли С., Амброджио С., Билья Н., Сисмонди П. (декабрь 1999 г.). «Конъюгированные эстрогены и риск рака груди». Гинеколь. Эндокринол. 13 Дополнение 6: 13–9. PMID  10862264.
  • Бхавнани Б.Р. (июнь 2003 г.). «Эстрогены и менопауза: фармакология конъюгированных конских эстрогенов и их потенциальная роль в профилактике нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера». J. Steroid Biochem. Мол. Биол. 85 (2–5): 473–82. Дои:10.1016 / S0960-0760 (03) 00220-6. PMID  12943738. S2CID  45552896.
  • Ортманн Дж., Траупе Т., Веттер В., Бартон М. (май 2004 г.).«[Заместительная гормональная терапия в постменопаузе и сердечно-сосудистый риск: роль конъюгированных конских эстрогенов и медроксипрогестерона ацетата]». Праксис (на немецком). 93 (21): 904–14. Дои:10.1024/0369-8394.93.21.904. PMID  15216975.
  • Kuhl H (2005). «Фармакология эстрогенов и прогестагенов: влияние разных путей введения» (PDF). Климактерический. 8 Дополнение 1: 3–63. Дои:10.1080/13697130500148875. PMID  16112947. S2CID  24616324.
  • Курабаяши Т. (ноябрь 2007 г.). «[Новые доказательства конъюгированного эстрогена и 17бета-эстрадиола для лечения и профилактики остеопороза]». Ниппон Риншо (на японском языке). 65 Дополнение 9: 369–73. PMID  18161134.
  • Ламба Г., Каур Х., Адапа С., Шах Д., Малхотра Б.К., Рафият С.М., Такар К., Фернандес А.С. (июнь 2013 г.). «Использование конъюгированных эстрогенов при опасном для жизни желудочно-кишечном кровотечении у пациентов, находящихся на гемодиализе - обзор». Clin. Appl. Тромб. Хемост. 19 (3): 334–7. Дои:10.1177/1076029612437575. PMID  22411999. S2CID  30468265.
  • Миркин С., Комм Б.С., Пикар Дж. Х. (январь 2014 г.). «Конъюгированные эстрогены для лечения симптомов менопаузы: обзор данных по безопасности». Эксперт Opin Drug Saf. 13 (1): 45–56. Дои:10.1517/14740338.2013.824965. PMID  23919270. S2CID  24379298.
  • Бхавнани Б.Р., Станчик Ф.З. (июль 2014 г.). «Фармакология конъюгированных конских эстрогенов: эффективность, безопасность и механизм действия». J. Steroid Biochem. Мол. Биол. 142: 16–29. Дои:10.1016 / j.jsbmb.2013.10.011. PMID  24176763. S2CID  1360563.
  • Маттисон Д.Р., Карякина Н., Гудман М., LaKind JS (2014). «Фармако- и токсикокинетика отдельных экзогенных и эндогенных эстрогенов: обзор данных и выявление пробелов в знаниях». Крит. Rev. Toxicol. 44 (8): 696–724. Дои:10.3109/10408444.2014.930813. PMID  25099693. S2CID  11212469.

внешняя ссылка