Ксилазин - Xylazine

Ксилазин
Xylazine.svg
Ксилазин мяч и палка модель.png
Клинические данные
Торговые наименованияРомпун, Анасед, Седазин, Чаназин
AHFS /Drugs.comМеждународные названия лекарств
Маршруты
администрация		пероральный, ингаляционный или инъекционный (внутривенный, внутримышечный или подкожный)
Код ATCvet
Легальное положение
Легальное положение
  • AU: S4 (Только по рецепту)
  • Ветеринарное использование
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.028.093 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC12ЧАС16N2S
Молярная масса220,33 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверятьY (что это?)  (проверить)

Ксилазин является аналогом клонидин и агонист на α2 класс адренергический рецептор.[1] Он используется для седация, анестезия, расслабление мышц, и обезболивание у животных, таких как лошади, крупный рогатый скот и другие млекопитающие, кроме человека.[2] Ветеринары также используют ксилазин в качестве рвотный, особенно у кошек.[3]

В ветеринарная анестезия, ксилазин часто используется в сочетании с кетамин. Он продается под многими торговыми марками по всему миру, в первую очередь Байер торговая марка Rompun.[2] Он также продается как Анасед, Седазин и Чаназин.[4] Лекарственные взаимодействия различаются у разных животных.[5][6][7]

Это стало наркотик злоупотребления, особенно в Пуэрто-Рико,[8] где это отвлеченный из запасов, используемых ветеринарами лошадей и используемых в качестве режущий агент для героин.[9]

Медицинское использование

Ксилазин часто используется как успокаивающее, миорелаксант и анальгетик.[1] Часто используется при лечении столбняк.[1] Ксилазин очень похож на такие препараты, как фенотиазин, трициклические антидепрессанты и клонидин.[4] В качестве анестетика он обычно используется вместе с кетамином.[10] Ксилазин снижает чувствительность к инсулин и глюкоза поглощение в организме человека.[10] Йохимбин используется для снижения уровня глюкозы до здорового уровня.[10] В клинических условиях йохимбин может обратить побочные эффекты ксилазина при внутривенном введении в дозе 0,5 мл / 20 фунтов вскоре после введения ксилазина.[8]

Побочные эффекты

Передозировка ксилазина обычно смертельна для человека.[1] Потому что он используется как наркотик прелюбодейный Симптомы, вызываемые препаратами, сопровождающими прием ксилазина, у разных людей различаются.[9]

Наиболее частые побочные эффекты у людей, связанные с введением ксилазина, включают брадикардию, угнетение дыхания, гипотония, преходящая гипертония вторичный по отношению к стимуляция блуждающего нерва и другие изменения сердечного выброса.[1][9] Ксилазин значительно снижает частоту сердечных сокращений у животных, которым не вводят препараты, у которых есть холинолитик эффекты.[1] Снижение пульса напрямую влияет на аортальный течь.[1] Брадикардия, вызванная введением ксилазина, эффективно предотвращается введением атропин или гликопирролат.[1] Аритмии связанный с ксилазином, включает другие симптомы, такие как синоатриальная блокада, атриовентрикулярная блокада, A-V диссоциация, и синусовая аритмия.[1]

Введение ксилазина может привести к сахарный диабет и гипергликемия.[10] Другие возможные побочные эффекты, которые могут возникнуть: арефлексия, астения, атаксия, помутнение зрения, дезориентация, головокружение, сонливость, дизартрия, дисметрия, обморок, гипорефлексия, невнятная речь, сонливость ошеломляющий, кома, апноэ, поверхностное дыхание, сонливость, преждевременное сокращение желудочков, тахикардия, миоз и сухость во рту.[4] Редко, гипотония, сухость во рту, недержание мочи и неспецифическая электрокардиография Сегмент ST происходят изменения.[4] Сообщалось, что продолжительность симптомов после передозировки у человека составляет от 8 до 72 часов.[4] Необходимы дальнейшие исследования для классификации побочных эффектов, возникающих при использовании ксилазина в сочетании с героином и кокаином.[1]

Сообщается, что хроническое употребление связано с физическим ухудшением состояния, зависимостью, абсцессы, и изъязвление кожи, что может быть физически изнурительным и болезненным.[4][10] Гипертония, сопровождающаяся гипотонией, брадикардией и угнетением дыхания, снижает оксигенацию тканей кожи.[9] Таким образом, хроническое употребление ксилазина может прогрессировать дефицит оксигенации кожи, что приводит к серьезным кожным изъязвлениям.[9] Снижение оксигенации кожи связано с нарушением заживления ран и более высокой вероятностью инфицирования.[9] Язвы могут иметь характерный запах и выделять гной.[8] В тяжелых случаях необходимо произвести ампутации пораженных конечностей.[8]

Передозировка

Известные дозы ксилазина, вызывающие токсичность и летальный исход у людей, варьируются от 40 до 2400 мг.[4] Малые дозы могут вызвать токсичность, а большие дозы можно пережить с помощью медицинской помощи.[4] Несмертельная концентрация в крови или плазме колеблется от 0,03 до 4,6 мг / л.[11] У смертельных случаев концентрация ксилазина в крови колеблется от следов до 16 мг / л.[11] Сообщается, что не существует определенной безопасной или смертельной концентрации ксилазина из-за значительного перекрытия между несмертельными и посмертными концентрациями ксилазина в крови.[4]

В настоящее время нет конкретных противоядие для лечения людей с передозировкой ксилазина. Гемодиализ был предложен в качестве формы лечения, но обычно является неблагоприятным из-за большого объема распределения ксилазина.[4] Кроме того, из-за отсутствия исследований на людях не существует стандартизированных обследований, позволяющих определить, произошла ли передозировка. Обнаружение ксилазина в биологических жидкостях человека включает различные методы скрининга, такие как скрининг мочи, тонкослойная хроматография (ТСХ), газовая хроматография масс-спектрометрия (ГХ-МС), Remedi HS Bio-Rad Laboratories и жидкостная хроматография, масс-спектрометрия (ЖХ-МС).[12][11]

В качестве поддерживающего терапевтического вмешательства использовались несколько препаратов, например: лидокаин, налоксон, тиамин, лоразепам, векуроний, этоидат, пропофол, толазолин, йохимбин, атропин, орципреналин, метоклопрамид, ранитидин, метопролол, эноксапарин, флуклоксациллин, инсулин и промывание обоих глаз физиологический раствор.[4] Эффекты ксилазина также отменяются аналептики 4-аминопиридин, доксапрам, и кофеин, которые являются физиологическими антагонисты к депрессантам центральной нервной системы.[13] Комбинация йохимбина и 4-аминопиридина в попытке противодействовать ксилазину превосходит прием любого из этих препаратов по отдельности из-за сокращения времени восстановления.[13] Для стандартизации лечения и определения эффективных мер выявления хронического употребления ксилазина и интоксикации могут потребоваться исследовательские инициативы.[1]

Лечение после передозировки ксилазина должно в первую очередь включать поддержание дыхательной функции и артериального давления.[4] В случае интоксикации врачи рекомендуют внутривенное вливание жидкости, атропин и наблюдение в больнице.[1] В тяжелых случаях может потребоваться эндотрахеальная интубация, механическая вентиляция, промывание желудка, активированный уголь, мочевой пузырь катетеризация, электрокардиографический (ЭКГ) и мониторинг гипергликемии.[4] Врачи обычно рекомендуют, какое лечение детоксикации следует использовать для лечения возможной дисфункции, затрагивающей органы с высокой перфузией, такие как печень и почки.[11]

Фармакология

Фармакодинамика

Xylazine Synthesis адаптировано из Elliot et al., 1986.[14]

Ксилазин является сильнодействующим α2 адренергический агонист.[4] При введении ксилазина и других агонистов α2-адренергических рецепторов они распределяются по организму в течение 30-40 минут.[15] Из-за высокой концентрации ксилазина липофильный По своей природе ксилазин напрямую стимулирует центральные рецепторы α2, а также периферические α-адренорецепторы в различных тканях.[1][4] Как агонист ксилазин приводит к снижению нейротрансмиссии норэпинефрин и дофамин в центральной нервной системе.[4] Он делает это, имитируя связывание норэпинефрина с пресинаптической поверхностью. ауторецепторы, что приводит к ингибированию норадреналина с обратной связью.[16]

Ксилазин также служит ингибитором транспорта, подавляя транспортную функцию норэпинефрина посредством конкурентное торможение транспорта субстрата. Соответственно, ксилазин значительно увеличивает Км и не влияет Vmax.[16] Вероятно, это происходит в результате прямого взаимодействия на участке, который перекрывается с сайтом связывания антидепрессанта.[16] Например, ксилазин и клонидин подавляют захват MIBG, аналога норэпинефрина, в нейробластома клетки.[16] Ксилазин имеет различное сродство к холинергический, серотонинергический, дофаминергический, α1 адренергический, H2 - гистаминергический и опиум рецепторы.[4] Его химическая структура очень похожа на фенотиазины, трициклические антидепрессанты, и клонидин.

Фармакокинетика

Ксилазин быстро всасывается, метаболизируется и выводится из организма. Ксилазин можно вдыхать или вводить внутривенно, внутримышечно, подкожно или перорально, отдельно или в сочетании с другими анестетиками, такими как кетамин, барбитураты, хлоралгидрат, и галотан для обеспечения надежного обезболивающего воздействия.[9][10] Наиболее распространенный способ введения: инъекция.[9] Препарат используется в качестве ветеринарного анестетика, и рекомендуемая доза варьируется в зависимости от вида.[11]

Действие ксилазина обычно проявляется через 15–30 минут после приема, а седативный эффект может продолжаться в течение 1–2 часов и длиться до 4 часов.[4] Когда ксилазин получает доступ к сосудистой системе, он распределяется в крови, позволяя ксилазину перфузировать целевые органы, включая сердце, легкие, печень и почки.[11] В нефатальных случаях концентрация в плазме крови колеблется от 0,03 до 4,6 мг / л.[4] Ксилазин широко диффундирует и проникает через гематоэнцефалический барьер, как и ожидалось, из-за незаряженной липофильной природы соединения.[4]

Ксилазин метаболизируется в печени. цитохром P450 ферменты.[17] Достигнув печени, ксилазин метаболизируется и попадает в почки, где выводится с мочой.[18] Около 70% дозы выводится с мочой.[17] Таким образом, моча может использоваться для обнаружения введения ксилазина, поскольку она содержит много метаболиты, которые являются основными мишенями и продуктами в моче.[1][12] В течение нескольких часов уровень ксилазина снижается до неопределяемого уровня.[4] Другие факторы также могут значительно влиять на фармакокинетику ксилазина, включая пол, питание, условия окружающей среды и предшествующие заболевания.[17]

Метаболиты ксилазина [12]
Ксилазин-М (2,6-диметиланилин)Ксилазин-М (N-тиомочевина-2,6-диметиланилин)Ксилазин-M (сульфон-HO-) изомер 2
Ксилазин-М (изомер 1 НО-2,6-диметиланилина)Ксилазин-М (изомер 2 НО-2,6-диметиланилина)Ксилазин М (оксо-)
Ксилазин-M (HO-) изомер 1Ксилазин-M (HO-) изомер 1 глюкуронидКсилазин-M (HO-) изомер 2
Ксилазин-M (HO-) изомер 2 глюкуронидКсилазин-M (HO-оксо-) изомер 1Ксилазин-M (HO-оксо) изомер 1 глюкуронид
Ксилазин-M (HO-оксо) изомер 2Ксилазин-М (НО-оксо) изомер 2 глюкуронидКсилазин-М (сульфон)
Ксилазин-M (сульфон-HO-) изомер 1

История

Ксилазин был открыт как антигипертензивный агент в 1962 году компанией Farbenfabriken Bayer в Леверкузене, Германия.[1] Результаты ранних клинических исследований на людях подтвердили, что ксилазин имеет несколько Центральная нервная система депрессант эффекты.[1] Введение ксилазина используется для седации, анестезии, расслабления мышц и обезболивания.[2] Это вызывает значительное снижение артериальное давление и частота сердцебиения у здоровых добровольцев.[10] Из-за опасных побочных эффектов, в том числе гипотония и брадикардия, ксилазин не был одобрен Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) для использования человеком.[9] В результате механизм действия ксилазина у людей остается неизвестным.[4]

Ксилазин был одобрен FDA для ветеринарного использования и теперь используется в качестве животного. транквилизатор.[9] В Соединенных Штатах ксилазин был одобрен FDA только для ветеринарного применения в качестве седативного, болеутоляющего и миорелаксанта у собак, кошек, лошадей, лосей, лань, мул олень, пятнистый олень, и белохвостый олень.[1][4] Седативный и обезболивающий эффекты ксилазина связаны с угнетением центральной нервной системы. Миорелаксантный эффект ксилазина подавляет передачу нервных импульсов в центральной нервной системе.[15]

В научных исследованиях ксилазин является компонентом наиболее распространенного анестетика, кетамин-ксилазина, который используется у крыс, мышей, хомяков и морских свинок.[17] Сообщения о действиях и использовании ксилазина у животных были опубликованы еще в конце 1960-х - начале 1970-х годов.[1] С начала 2000-х ксилазин стал популярным наркотиком в США и Пуэрто-Рико.[12] Улица Xylazine в Пуэрто-Рико называется Анестезия де Кабальо, что примерно переводится как «обезболивающее для лошадей».[4][8] Причины, по которым этот препарат становится все более популярным, до сих пор неизвестны.[8] Необходимы дальнейшие исследования, чтобы получить больше информации о распределении ксилазина в организме, физических симптомах, потенциальных методах лечения и прогностических факторах для хронического использования.[8]

Рекреационное использование

Ксилазин чаще используют мужчины в возрасте до 30 лет, живущие в сельской местности и употребляющие ксилазин путем инъекций, а не вдыхающих.[9] Ксилазин имеет те же поведенческие последствия, что и героин, поэтому его обычно используют в качестве примеси.[8] Ксилазин также часто встречается в спидбол.[4] Комбинация героина и ксилазина дает более сильный эффект, чем прием одного героина.[4] Одновременный прием ксилазина со спидболом может усилить или продлить действие этих препаратов, что может привести к неблагоприятным последствиям.[11]

Carruthers et al. в 1979 г. сообщил о первом случае отравления ксилазином у 34-летнего мужчины, который занимался самолечением в течение бессонница с инъекцией 1 г ксилазина.[18] Сообщалось о преднамеренной интоксикации в результате проглатывания, вдыхания или инъекции ксилазина.[9] Внутривенный путь введения является наиболее распространенным для тех, кто злоупотребляет героином или ксилазином в рекреационных целях.[11] В Пуэрто-Рико популярность ксилазина возросла. Его использование было связано с большим количеством смертей заключенных в Исправительное учреждение Герреро в Агуадилья, Пуэрто-Рико, с 2002 по 2008 год.[9]

При использовании в качестве наркотика для людей частота дозирования зависит от социальных или экономических факторов, а также от субъективной реакции каждого пользователя на ксилазин. вызывающий привыкание свойства.[1]

Ветеринарное использование

Животным можно вводить ксилазин. внутримышечно или внутривенно.[4] В качестве ветеринарного анестетика ксилазин обычно вводят только один раз для достижения желаемого эффекта до или во время хирургических процедур.[1]

Побочные эффекты

Побочные эффекты у животных включают преходящую гипертензию, гипотензию и угнетение дыхания.[4] Кроме того, снижение чувствительности тканей к инсулину приводит к гипергликемии, вызванной ксилазином, и снижению поглощения и утилизации глюкозы тканями.[10] Продолжительность воздействия на животных составляет до 4 часов.[4]

Фармакокинетика

У собак, овец, лошадей и крупного рогатого скота период полураспада очень короткий и составляет от 1,21 до 5,97 минут. Полное устранение полужизни может занять до 23,11 минуты у овец и до 49,51 минуты у лошадей.[1][4] У молодых крыс период полураспада составляет час.[17] Ксилазин имеет большой объем распространения (Vd).[4] Vd составляет 1,9–2,5 для лошади, крупного рогатого скота, овец и собак.[4] Хотя пик плазма концентрации достигаются за 12–14 минут у всех видов, биодоступность варьируется между видами.[4] Период полураспада зависит от возраста животного, поскольку возраст связан с продолжительностью анестезии и временем восстановления.[17] Токсичность возникает при повторном введении, учитывая, что метаболический клиренс препарата обычно рассчитывается как 7–9-кратный период полувыведения, который составляет 4–5 дней для клиренса ксилазина.[17]

использованная литература

  1. ^ а б c d е ж г час я j k л м п о п q р s т ты Грин С.А., Турмон Дж.С. (декабрь 1988 г.). «Ксилазин - обзор его фармакологии и использования в ветеринарии». Журнал ветеринарной фармакологии и терапии. 11 (4): 295–313. Дои:10.1111 / j.1365-2885.1988.tb00189.x. PMID  3062194.
  2. ^ а б c Ксилазин на Drugs.com
  3. ^ Патрисия М. Доулинг, Препараты для контроля или стимуляции рвоты (моногастрические), Ветеринарное руководство Merck.
  4. ^ а б c d е ж г час я j k л м п о п q р s т ты v ш Икс у z аа ab ac объявление ае аф аг Руис-Колон К., Чавес-Ариас С., Диас-Алькала Дж. Э., Мартинес М. А. (июль 2014 г.). «Интоксикация ксилазином у людей и ее важность в качестве новой примеси в злоупотребляемых наркотиках: всесторонний обзор литературы». Международная криминалистическая экспертиза. 240: 1–8. Дои:10.1016 / j.forsciint.2014.03.015. PMID  24769343.
  5. ^ Haskins SC, Patz JD, Farver TB (март 1986 г.). «Ксилазин и ксилазин-кетамин у собак». Американский журнал ветеринарных исследований. 47 (3): 636–41. PMID  3963565.
  6. ^ Мьюир В.В., Скарда RT, Милн Д.В. (февраль 1977 г.). «Оценка ксилазина и кетамина гидрохлорида для анестезии у лошадей». Американский журнал ветеринарных исследований. 38 (2): 195–201. PMID  842917.
  7. ^ Айтал Х.П., Пратап А.К., Сингх Г.Р. (1997). «Клинические эффекты эпидурального введения кетамина и ксилазина у коз». Исследования мелких жвачных животных. 24 (1): 55–64. Дои:10.1016 / s0921-4488 (96) 00919-4.
  8. ^ а б c d е ж г час Торруэлла РА (апрель 2011 г.). «Использование ксилазина (ветеринарного седативного средства) в Пуэрто-Рико». Лечение, профилактика и политика злоупотребления психоактивными веществами. 6: 7. Дои:10.1186 / 1747-597х-6-7. ЧВК  3080818. PMID  21481268.
  9. ^ а б c d е ж г час я j k л м Рейес Дж. К., Негрон Дж. Л., Колон Х. М., Падилья А. М., Миллан М. Ю., Матос Т. Д., Роблес Р. Р. (июнь 2012 г.). «Появление ксилазина как нового наркотика и его последствия для здоровья среди потребителей наркотиков в Пуэрто-Рико». Журнал городского здоровья. 89 (3): 519–26. Дои:10.1007 / s11524-011-9662-6. ЧВК  3368046. PMID  22391983.
  10. ^ а б c d е ж г час Сяо Ю.Ф., Ван Б., Ван Икс, Ду Ф, Бензиноу М., Ван Икс (октябрь 2013 г.). «Вызванное ксилазином снижение чувствительности тканей к инсулину приводит к острой гипергликемии у диабетических и нормогликемических обезьян». BMC Анестезиология. 13 (1): 33. Дои:10.1186/1471-2253-13-33. ЧВК  4016475. PMID  24138083.
  11. ^ а б c d е ж г час Сильва-Торрес Л., Велес С., Альварес Л., Заяс Б. (2014). «Ксилазин как наркотик, вызывающий злоупотребление, и его влияние на образование реактивных видов и повреждение ДНК на эндотелиальных клетках пупочной вены человека». Журнал токсикологии. 2014: 492609. Дои:10.1155/2014/492609. ЧВК  4243599. PMID  25435874.
  12. ^ а б c d Мейер GM, Maurer HH (декабрь 2013 г.). «Качественная оценка метаболизма и токсикологическое обнаружение ксилазина, ветеринарного транквилизатора и наркотика, в моче крысы и человека с использованием GC-MS, LC-MSn и LC-HR-MSn». Аналитическая и биоаналитическая химия. 405 (30): 9779–89. Дои:10.1007 / s00216-013-7419-7. PMID  24141317. S2CID  23164588.
  13. ^ а б Ндере Д.Р., Мбити П.М., Кихурани Д.О. (июнь 2001 г.). «Обращение ксилазина гидрохлорида йохимбином и 4-аминопиридином у коз». Журнал Южноафриканской ветеринарной ассоциации. 72 (2): 64–7. Дои:10.4102 / jsava.v72i2.618. PMID  11513261.
  14. ^ Эллиотт; и другие. (30 сентября 1986 г.). «Процесс производства ксилазина». Патент США.
  15. ^ а б Делехант TM, Денхарт Дж. В., Ллойд В. Е., Пауэлл Дж. Д. (2003). «Фармакокинетика ксилазина, 2,6-диметиланилина и толазолина в тканях от молодняка крупного рогатого скота и в молоке зрелых молочных коров после седации ксилазина гидрохлоридом и восстановления с помощью гидрохлорида толазолина». Ветеринарная терапия. 4 (2): 128–34. PMID  14506588.
  16. ^ а б c d Пак Дж. У., Чунг Х. У., Ли Э. Дж., Юнг К. Х., Пайк Дж. Й., Ли К. Х. (апрель 2013 г.). «Агонисты α2-адренорецепторов, включая ксилазин и дексмедетомидин, ингибируют функцию переносчика норадреналина в клетках SK-N-SH». Письма о неврологии. 541: 184–9. Дои:10.1016 / j.neulet.2013.02.022. PMID  23485735. S2CID  46338840.
  17. ^ а б c d е ж г Veilleux-Lemieux D, Castel A, Carrier D, Beaudry F, Vachon P (сентябрь 2013 г.). «Фармакокинетика кетамина и ксилазина у молодых и старых крыс Sprague-Dawley». Журнал Американской ассоциации лабораторных исследований животных. 52 (5): 567–70. ЧВК  3784662. PMID  24041212.
  18. ^ а б Баррозу М., Галлардо Э., Маргалью К., Девеса Н., Пиментел Дж., Виейра Д. Н. (апрель 2007 г.). «Твердофазная экстракция и газохромато-масс-спектрометрическое определение ветеринарного препарата ксилазина в крови человека». Журнал аналитической токсикологии. 31 (3): 165–9. Дои:10.1093 / jat / 31.3.165. PMID  17579964.

дальнейшее чтение