Ингибитор сияния - Aurora inhibitor

Пример использования Aurora - шесть ингибиторов и их действие во время цитокинез

Киназы Авроры регулировать клеточный цикл транзит из G2 через цитокинез и, таким образом, являются целями в рак терапия.[1] Есть три млекопитающее Аврора киназа гены, кодирующий полярные сияния A, B и C. Интенсивные исследования были сосредоточены на полярных сияниях A и B, поскольку они, по-видимому, играют роль в онкогенез[2] с полярным сиянием А, идентифицированным как низкий пенетрантность опухоль ген восприимчивости у мышей и людей.[3] Киназы Aurora могут быть потенциальными мишенями для новых малых молекул ингибиторы ферментов.

Разработка лекарств

Новый подход к подавлению роста рака, который показывает большие перспективы для разработки лекарств на основе структуры, нацелен на ферменты центральный для сотовой связи митоз.[4] Киназы Авроры, названные так потому, что митотический веретена, образованные мутантными формами, напоминают Северное сияние, привлекли большое внимание как возможные мишени для лечения рака.[5][6] Ферменты Aurora особенно важны, потому что они участвуют в прямом пути к нуклеосома к фосфорилирование гистон H3.[7][8] Кроме того, киназы Aurora известны как онкогенный и сверхэкспрессируется при различных формах раковых опухолей, включая лейкемия, рак толстой кишки, рак простаты[9] и рак молочной железы[10] опухоли.[11]

К настоящему времени описаны три ингибитора аврора-киназы: ZM447439,[12] гесперадин[13][14] и VX-680. Последний находится на продвинутой стадии (Фаза II клиническое испытание ) совместной разработки лекарств Vertex Pharmaceuticals VX-680 (Sausville, 234, последний раз опубликован 18.12.06) и Merck & Co.,[15] хотя клиническое исследование фазы II было приостановлено в ноябре 2007 г. из-за удлинения интервала QT, наблюдаемого у одного пациента в исследовании фазы I.

Строение Авроры

Активный центр Авроры

Определены структура и активный центр комплекса Aurora-2-аденозин.[16] Петля (желтый), богатая глицином петля (синяя) и цикл активации (красный) - ключевые особенности протеинкиназа складка вовлечена в переплет аденозин. Атомы остова белка остатков Glu-211, Ala-213 в шарнирной области Aurora-2 и боковая цепь остатка Trp-277, расположенная в петле активации, связывают аденозин через специфические водородные связи. Нет водородных связей между 2'-OH или 3'-OH группами рибоза фрагмент и Аврора-2. Остатки Lys-162 и Asp-274 необходимы для активности киназы Aurora-2, но не образуют водородных связей друг с другом, как это видно в кристаллических структурах нескольких других протеинкиназ.[нужна цитата ]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Эндрюс, Пол Д .; Кнатко, Елена; Мур, Уильям Дж .; Сведлоу, Джейсон Р. (2003). «Митотическая механика: появляются полярные сияния». Текущее мнение в области клеточной биологии. 15 (6): 672–683. Дои:10.1016 / j.ceb.2003.10.013. PMID  14644191.
  2. ^ Катаяма, Хироши; Бринкли, W. R .; Сен, С. (2003). «Киназы Aurora: роль в трансформации клеток и туморогенезе». Обзоры рака и метастазов. 22 (4): 451–464. Дои:10.1023 / а: 1023789416385. PMID  12884918. S2CID  25350728.
  3. ^ Юарт-Толанд, Аманда; Бриасули, Параскеви; Де Конинг, Джон П .; Мао, Цзянь-Хуа; Юань, Цзиньвэй; Чан, Флоренция; Маккарти-Моррог, Люси; Ponder, Брюс А. Дж .; Нагасе, Хироки; Берн, Джон; Болл, Сара; Алмейда, Мария; Линардопулос, Спирос; Балмейн, Аллан (2003). «Идентификация Stk6 / STK15 в качестве гена-кандидата низкой пенетрантной восприимчивости к опухоли у мышей и людей». Природа Генетика. 34 (4): 403–412. Дои:10,1038 / нг1220. PMID  12881723. S2CID  29442841.
  4. ^ Нигг, Эрих А. (2001). «Митотические киназы как регуляторы клеточного деления и его контрольные точки». Обзоры природы Молекулярная клеточная биология. 2 (1): 21–32. Дои:10.1038/35048096. PMID  11413462. S2CID  205011994.
  5. ^ Кин, Николас; Тейлор, Стивен (2004). «Ингибиторы авроракиназы как противораковые средства». Обзоры природы Рак. 4 (12): 927–936. Дои:10.1038 / nrc1502. PMID  15573114. S2CID  28256419.
  6. ^ Carvajal, R.D .; Це, А .; Шварц, Г. К. (2006). «Киназы сияния: новые мишени для лечения рака». Клинические исследования рака. 12 (23): 6869–6875. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-06-1405. PMID  17145803. S2CID  34256297.
  7. ^ Гото, Хидемаса; Ясуи, Ёсихиро; Нигг, Эрих А .; Инагаки, Масаки (2002). «Аврора-B фосфорилирует гистон H3 по серину 28 в отношении конденсации митотических хромосом». Гены в клетки. 7 (1): 11–17. Дои:10.1046 / j.1356-9597.2001.00498.x. PMID  11856369.
  8. ^ Monier, K .; Мурадян, С .; Салливан, К. Ф. (2006). «Метилирование ДНК способствует фосфорилированию гистона H3 под действием Aurora-B в субдоменах хромосом». Журнал клеточной науки. 120 (Чт 1): 101–114. Дои:10.1242 / jcs.03326. PMID  17164288. S2CID  30767479.
  9. ^ Ли, Эдмунд Чун Ю; Фролов, Анна; Ли, Райл; Айяла, Густаво; Гринберг, Норман М. (2006). «Ориентация на киназы полярных сияний для лечения рака простаты». Исследования рака. 66 (10): 4996–5002. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-05-2796. PMID  16707419.
  10. ^ Ян, Хуа; Оу, Чиен Чен; Фельдман, Ричард I .; Никосия, Санто В .; Kruk, Patricia A .; Ченг, Джин К. (2004). «Киназа Aurora-A регулирует активность теломеразы через c-Myc в эпителиальных клетках яичников и молочной железы человека». Исследования рака. 64 (2): 463–467. Дои:10.1158 / 0008-5472.can-03-2907. PMID  14744757. S2CID  11727346.
  11. ^ Fu, J .; Bian, M .; Jiang, Q .; Чжан, К. (2007). «Роль киназ полярных сияний в митозе и опухолевом генезе». Молекулярные исследования рака. 5 (1): 1–10. Дои:10.1158 / 1541-7786.MCR-06-0208. PMID  17259342. S2CID  22233833.
  12. ^ Гадеа, Бедрик Б .; Рудерман, Джоан В. (2005). «Ингибитор киназы Aurora ZM447439 блокирует индуцированную хромосомами сборку веретена, завершение конденсации хромосом и создание контрольной точки целостности веретена в Xenopus Яйцо Выписки ». Молекулярная биология клетки. 16 (3): 1305–1318. Дои:10.1091 / mbc.e04-10-0891. ЧВК  551494. PMID  15616188.
  13. ^ Петерс, Ян-Майкл; Rieder, Conly L .; Ван Меэль, Жак; Хекель, Армин; Вальтер, Райнер; Шнапп, Гизела; Циммер, Кристина; Латерия, Сабрина; Коул, Ричард В .; Хауф, Силке (2003). «Небольшая молекула гесперадина показывает роль Aurora B в коррекции прикрепления кинетохор к микротрубочкам и в поддержании контрольной точки сборки веретена». Журнал клеточной биологии. 161 (2): 281–294. Дои:10.1083 / jcb.200208092. ЧВК  2172906. PMID  12707311.
  14. ^ Сакита-Суто, Шихо; Канда, Акифуми; Сузуки, Фумио; Сато, Сунао; Таката, Такаши; Тацука, Масааки (2007). «Аврора-B регулирует РНК-метилтрансферазу NSUN2». Молекулярная биология клетки. 18 (3): 1107–1117. Дои:10.1091 / mbc.e06-11-1021. ЧВК  1805108. PMID  17215513.
  15. ^ Харрингтон, Элизабет А .; Беббингтон, Дэвид; Мур, Джефф; Rasmussen, Richele K .; Ajose-Adeogun, Abi O .; Накаяма, Томоко; Грэм, Джоан А .; Демур, Сесиль; Герценд, Тьерри; Диу-Герценд, Анита; Су, Майкл; Golec, Julian M C .; Миллер, Карен М. (2004). «VX-680, мощный и селективный низкомолекулярный ингибитор киназ Aurora, подавляет рост опухоли in vivo». Природа Медицина. 10 (3): 262–267. Дои:10,1038 / нм1003. PMID  14981513. S2CID  12918452.
  16. ^ Грэм М. Т. и др., Кристаллическая структура Авроры-2, онкогенной серин / треонинкиназы J. Biol. Chem., (2002) 277: стр. 42419-22.

внешняя ссылка