Атаксия, телеангиэктазия и Rad3 связанные - Ataxia telangiectasia and Rad3 related

ATR
Идентификаторы
Псевдонимы	ATR, ATR серин / треонинкиназа, FCTCS, FRP1, MEC1, SCKL, SCKL1
Внешние идентификаторы	OMIM: 601215 MGI: 108028 ГомолоГен: 96916 Генные карты: ATR
Расположение гена (человек) Chr. Хромосома 3 (человек)[1] Группа 3q23 Начинать 142,449,007 бп[1] Конец 142,578,733 бп[1]
Расположение гена (Мышь) Chr. Хромосома 9 (мышь)[2] Группа 9 | 9 E3.3 Начинать 95,857,597 бп[2] Конец 95,951,781 бп[2]
Генная онтология Молекулярная функция • трансферазная активность • Связывание ДНК • активность протеинкиназы • связывание нуклеотидов • киназная активность • Связывание комплекса MutSalpha • GO: 0001948 связывание с белками • Связывание комплекса MutLalpha • Связывание АТФ • активность протеин-серин / треонинкиназы Сотовый компонент • Тело PML • аппарат Гольджи • нуклеоплазма • хромосома • ядерная хромосома, теломерная область • ядро клетки Биологический процесс • ремонт межнитевых сшивок • фосфорилирование • установление локализации макромолекулярного комплекса на теломере • репликативное старение • клеточный ответ на УФ • Контрольная точка повреждения ДНК • положительная регуляция сборки комплекса каталитического ядра теломеразы • отрицательная регуляция репликации ДНК • положительная регуляция поддержания теломер через теломеразу • локализация белка в хромосоме, теломерной области • развитие многоклеточного организма • Репликация ДНК • фосфорилирование пептидил-серина • клеточный ответ на гамма-излучение • регуляция клеточного ответа на тепло • аутофосфорилирование • положительная регуляция ответа на повреждение ДНК, передача сигнала медиатором класса p53 • Ремонт ДНК • ответ на наркотик • установление локализации РНК на теломере • клеточный ответ на стимул повреждения ДНК • поддержание теломер • регуляция передачи сигнала медиатором класса p53 Источники:Amigo / QuickGO
Ортологи
Разновидность	Человек	Мышь
Entrez	545	245000
Ансамбль	ENSG00000175054	ENSMUSG00000032409
UniProt	Q13535	Q9JKK8
RefSeq (мРНК)	NM_001184 NM_001354579	NM_019864
RefSeq (белок)	NP_001175 NP_001341508	н / д
Расположение (UCSC)	Chr 3: 142,45 - 142,58 Мб	Chr 9: 95,86 - 95,95 Мб
PubMed поиск	[3]	[4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши

Серин / треонин-протеинкиназа ATR также известный как атаксия, телеангиэктазия и белок, связанный с Rad3 (ATR) или же Связанный с FRAP белок 1 (FRP1) является фермент что у людей кодируется ATR ген.^[5][6] ATR принадлежит киназа, относящаяся к фосфатидилинозитол-3-киназе семейство белков. ATR активируется в ответ на одиночные разрывы прядей.

Функция

ATR - это серин /треонин -специфический протеинкиназа что участвует в восприятии ДНК повреждение и активация повреждения ДНК пропускной пункт, что приводит к клеточный цикл арестовать.^[7] ATR активируется в ответ на стойкую одноцепочечную ДНК, которая является обычным промежуточным продуктом, образующимся при обнаружении повреждений ДНК и ремонт. Одноцепочечная ДНК застопорилась. вилки репликации и как промежуточное звено в Ремонт ДНК пути, такие как эксцизионная репарация нуклеотидов и гомологичная рекомбинация ремонт. ATR работает с белком-партнером под названием ATRIP, чтобы распознавать одноцепочечную ДНК, покрытую RPA.^[8] Как только ATR активируется, он фосфорилирует Chk1, инициируя преобразование сигнала каскад, который завершается клеточный цикл арестовать. В дополнение к своей роли в активации контрольной точки повреждения ДНК, ATR, как полагают, функционирует в невозмущенной репликации ДНК.^[9]

ATR связан со второй киназой, активирующей контрольную точку, Банкомат, который активируется двухцепочечным разрывом ДНК или разрушением хроматина.^[10]

Клиническое значение

Мутации в ATR несут ответственность за Синдром Зекеля, редкое заболевание человека, которое имеет некоторые характеристики атаксия, телеангиэктазия, который является результатом Банкомат мутация.^[11]

ATR также связан с семейная кожная телеангиэктазия и синдром рака.^[12]

Ингибиторы

Ингибиторы ATR / ChK1 могут усиливать эффект сшивающих агентов ДНК, таких как цисплатин и нуклеозид аналоги, такие как гемцитабин.^[13] Первые клинические испытания с использованием ингибиторов ATR были инициированы AstraZeneca, предпочтительно у пациентов с ATM-мутированным хроническим лимфоцитарным лейкозом (CLL), пролимфоцитарным лейкозом (PLL) или B-клеточной лимфомой, а также Vertex Pharmaceuticals при запущенных солидных опухолях.^[14]

Примеры включают

• Berzosertib

Старение

Дефицит экспрессии ATR у взрослых мышей приводит к появлению возрастных изменений, таких как поседение волос, выпадение волос, кифоз (округлая верхняя часть спины), остеопороз и инволюция тимуса.^[15] Кроме того, с возрастом происходит резкое сокращение тканеспецифичных стволовых клеток и клеток-предшественников, а также истощение способности тканей к обновлению и гомеостатики.^[15] Также была ранняя и необратимая потеря сперматогенеза. Однако значительного увеличения риска опухоли не наблюдалось.

Синдром Зекеля

В людях, гипоморфные мутации (частичная потеря функции гена) в гене ATR связаны с синдромом Секкеля, аутосомно-рецессивным состоянием, характеризующимся пропорциональным карликовость, задержка развития, выраженная микроцефалия, стоматологический неправильный прикус и грудной кифоз.^[16] Старческий или прогероид появление также часто отмечалось у пациентов Seckel.^[15]

Гомологичная рекомбинационная репарация

Основная статья: Гомологичная рекомбинация

Соматические клетки мышей с дефицитом ATR имеют пониженную частоту гомологичной рекомбинации и повышенный уровень хромосомных повреждений.^[17] Этот вывод означает, что ATR требуется для гомологичный рекомбинационный ремонт эндогенных повреждений ДНК.

Дрозофила митоз и мейоз

Мэй-41 - это Дрозофила ортолог ATR.^[18] Во время митоза в Дрозофила Повреждения ДНК, вызванные экзогенными агентами, восстанавливаются гомологичная рекомбинация процесс, зависящий от mei-41 (ATR). Мутанты, дефектные по mei-41 (ATR), имеют повышенную чувствительность к уничтожению при воздействии повреждающих ДНК агентов. УФ ,^[19] и метилметансульфонат.^[19][20] Дефицит mei-41 (ATR) также вызывает снижение спонтанного аллельная рекомбинация (переход) во время мейоз^[19] предполагая, что mei-41 дикого типа (ATR) используется в рекомбинационной репарации спонтанных повреждений ДНК во время мейоз.

Взаимодействия

Было показано, что атаксия, телеангиэктазия и Rad3 взаимодействовать с:

• BRCA1,^{[21][22][23][24]}
• CHD4,^[25]
• HDAC2,^[25]
• MSH2,^[26]
• P53^[21][27]
• RAD17,^[21][28] и
• RHEB.^[29]

Рекомендации

1. ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000175054 - Ансамбль, Май 2017
2. GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000032409 - Ансамбль, Май 2017
3. "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
4. "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
5. Cimprich KA, Shin TB, Keith CT, Schreiber SL (апрель 1996 г.). «Клонирование кДНК и картирование генов кандидата в белок контрольной точки клеточного цикла человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 93 (7): 2850–5. Bibcode:1996PNAS ... 93.2850C. Дои:10.1073 / пнас.93.7.2850. ЧВК  39722. PMID  8610130.
6. Bentley NJ, Holtzman DA, Flaggs G, Keegan KS, DeMaggio A, Ford JC, Hoekstra M, Carr AM (декабрь 1996 г.). "Ген контрольной точки Schizosaccharomyces pombe rad3". Журнал EMBO. 15 (23): 6641–51. Дои:10.1002 / j.1460-2075.1996.tb01054.x. ЧВК  452488. PMID  8978690.
7. Санкар А., Линдси-Больц Л.А., Унсал-Качмаз К., Линн С. (2004). «Молекулярные механизмы репарации ДНК млекопитающих и контрольные точки повреждений ДНК». Ежегодный обзор биохимии. 73 (1): 39–85. Дои:10.1146 / annurev.biochem.73.011303.073723. PMID  15189136.
8. Zou L, Elledge SJ (июнь 2003 г.). «Чувство повреждения ДНК посредством распознавания ATRIP комплексов RPA-ssDNA». Наука. 300 (5625): 1542–8. Bibcode:2003Наука ... 300.1542Z. Дои:10.1126 / science.1083430. PMID  12791985. S2CID  30138518.
9. Браун Э.Дж., Балтимор Д. (март 2003 г.). «Существенные и незаменимые роли ATR в остановке клеточного цикла и поддержании генома». Гены и развитие. 17 (5): 615–28. Дои:10.1101 / gad.1067403. ЧВК  196009. PMID  12629044.
10. Баккенист CJ, Кастан МБ (январь 2003 г.). «Повреждение ДНК активирует АТМ посредством межмолекулярного аутофосфорилирования и диссоциации димеров». Природа. 421 (6922): 499–506. Bibcode:2003Натура.421..499Б. Дои:10.1038 / природа01368. PMID  12556884. S2CID  4403303.
11. О'Дрисколл М., Руис-Перес В.Л., Вудс К.Г., Джегго, Пенсильвания, Гудшип Дж.А. (апрель 2003 г.). «Мутация сплайсинга, влияющая на экспрессию атаксии-телеангиэктазии и Rad3-родственного белка (ATR), приводит к синдрому Секеля». Природа Генетика. 33 (4): 497–501. Дои:10,1038 / ng1129. PMID  12640452.
12. «Запись в OMIM - № 614564 - КОЖНАЯ ТЕЛАНГИЭКТАЗИЯ И СИНДРОМ РАКА, СЕМЕЙНЫЙ; FCTCS». omim.org.
13. Данлоп, Чарльз Р .; Валлез, Янн; Джонсон, Тимоти Исаак; Бернальдо де Кирос Фернандес, Сандра; Дюрант, Стивен Т .; Cadogan, Elaine B .; Лау, Алан; Richards, Frances M .; Джодрелл, Дункан И. (3 августа 2020 г.). «Полная потеря функции ATM увеличивает катастрофу репликации, вызванную ингибированием ATR и гемцитабином в моделях рака поджелудочной железы». Британский журнал рака. Дои:10.1038 / с41416-020-1016-2. PMID  32741974. S2CID  220931196.
14. Лона-Мингез С., Хёглунд А., Жак С.А., Колмейстер Т., Хелледей Т. (май 2014 г.). «Химические стратегии для разработки ингибиторов ATR». Обзоры экспертов в области молекулярной медицины. 16 (e10): e10. Дои:10.1017 / erm.2014.10. PMID  24810715.
15. Рузанкина Ю., Пинзон-Гусман С., Асаре А., Онг Т., Понтано Л., Котсарелис Дж., Зедиак В.П., Велес М., Бхандула А., Браун Э.Д. (2007). «Удаление необходимого для развития гена ATR у взрослых мышей приводит к возрастным фенотипам и потере стволовых клеток». Стволовая клетка клетки. 1 (1): 113–26. Дои:10.1016 / j.stem.2007.03.002. ЧВК  2920603. PMID  18371340.
16. О'Дрисколл М., Джегго, штат Пенсильвания (2006). «Роль восстановления двухцепочечных разрывов - выводы из генетики человека». Nat. Преподобный Жене. 7 (1): 45–54. Дои:10.1038 / nrg1746. PMID  16369571. S2CID  7779574.
17. Браун А.Д., Сагер Б.В., Горти А., Тонапи С.С., Браун Э.Дж., Епископ А.Дж. (2014). «ATR подавляет эндогенное повреждение ДНК и позволяет завершить репарацию гомологичной рекомбинации». PLOS ONE. 9 (3): e91222. Bibcode:2014PLoSO ... 991222B. Дои:10.1371 / journal.pone.0091222. ЧВК  3968013. PMID  24675793.
18. Шим Х.Дж., Ли Э.М., Нгуен ЛД, Шим Дж., Сон Й.Х. (2014). «Облучение в высоких дозах вызывает остановку клеточного цикла, апоптоз и дефекты развития во время оогенеза дрозофилы». PLOS ONE. 9 (2): e89009. Bibcode:2014PLoSO ... 989009S. Дои:10.1371 / journal.pone.0089009. ЧВК  3923870. PMID  24551207.
19. Бейкер Б.С., Бойд Дж. Б., Карпентер А. Т., Грин М. М., Нгуен Т. Д., Риполл П., Смит П. Д. (1976). «Генетический контроль мейотической рекомбинации и метаболизма соматической ДНК у Drosophila melanogaster». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 73 (11): 4140–4. Bibcode:1976PNAS ... 73.4140B. Дои:10.1073 / пнас.73.11.4140. ЧВК  431359. PMID  825857.
20. Расмусон А. (1984). «Влияние мутантов с дефицитом репарации ДНК на мутагенез соматической и зародышевой линии в системе UZ у Drosophila melanogaster». Мутат. Res. 141 (1): 29–33. Дои:10.1016/0165-7992(84)90033-2. PMID  6090892.
21. Ким С.Т., Лим Д.С., Канман CE, Кастан МБ (декабрь 1999 г.). «Субстратные особенности и идентификация предполагаемых субстратов членов семейства киназ ATM». Журнал биологической химии. 274 (53): 37538–43. Дои:10.1074 / jbc.274.53.37538. PMID  10608806.
22. Тиббетс Р.С., Кортез Д., Брамбо К.М., Скалли Р., Ливингстон Д., Элледж С.Дж., Абрахам Р.Т. (декабрь 2000 г.). «Функциональные взаимодействия между BRCA1 и контрольной точкой киназы ATR во время генотоксического стресса». Гены и развитие. 14 (23): 2989–3002. Дои:10.1101 / gad.851000. ЧВК  317107. PMID  11114888.
23. Чен Дж (сентябрь 2000 г.). «Белок, связанный с телеангиэктазией атаксии, участвует в фосфорилировании BRCA1 после повреждения дезоксирибонуклеиновой кислотой». Исследования рака. 60 (18): 5037–9. PMID  11016625.
24. Гатеи М., Чжоу Б.Б., Хобсон К., Скотт С., Янг Д., Ханна К.К. (май 2001 г.). «Мутированная киназа телеангиэктазии атаксии (ATM) и родственная киназа ATM и Rad3 опосредуют фосфорилирование Brca1 в разных и перекрывающихся сайтах. Оценка in vivo с использованием фосфо-специфических антител». Журнал биологической химии. 276 (20): 17276–80. Дои:10.1074 / jbc.M011681200. PMID  11278964.
25. Шмидт Д. Р., Шрайбер С. Л. (ноябрь 1999 г.). «Молекулярная ассоциация между ATR и двумя компонентами комплекса ремоделирования и деацетилирования нуклеосом, HDAC2 и CHD4». Биохимия. 38 (44): 14711–7. CiteSeerX  10.1.1.559.7745. Дои:10.1021 / bi991614n. PMID  10545197.
26. Ван И, Цинь Дж (декабрь 2003 г.). «MSH2 и ATR образуют сигнальный модуль и регулируют две ветви реакции повреждения на метилирование ДНК». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 100 (26): 15387–92. Bibcode:2003PNAS..10015387W. Дои:10.1073 / pnas.2536810100. ЧВК  307577. PMID  14657349.
27. Fabbro M, Savage K, Hobson K, Deans AJ, Powell SN, McArthur GA, Khanna KK (июль 2004 г.). «Комплексы BRCA1-BARD1 необходимы для фосфорилирования p53Ser-15 и остановки G1 / S после повреждения ДНК, вызванного ионизирующим излучением». Журнал биологической химии. 279 (30): 31251–8. Дои:10.1074 / jbc.M405372200. PMID  15159397.
28. Бао С., Тиббетс Р.С., Брамбо К.М., Фанг Й., Ричардсон Д.А., Али А., Чен С.М., Абрахам Р.Т., Ван XF (июнь 2001 г.). «ATR / ATM-опосредованное фосфорилирование человеческого Rad17 необходимо для генотоксических стрессовых реакций». Природа. 411 (6840): 969–74. Bibcode:2001Натура.411..969Б. Дои:10.1038/35082110. PMID  11418864. S2CID  4429058.
29. Long X, Lin Y, Ortiz-Vega S, Yonezawa K, Avruch J (апрель 2005 г.). «Rheb связывает и регулирует киназу mTOR». Текущая биология. 15 (8): 702–13. Дои:10.1016 / j.cub.2005.02.053. PMID  15854902. S2CID  3078706.

дальнейшее чтение

• Джачча А.Дж., Кастан МБ (октябрь 1998 г.). «Сложность модуляции p53: возникающие закономерности из расходящихся сигналов». Гены и развитие. 12 (19): 2973–83. Дои:10.1101 / gad.12.19.2973. PMID  9765199.
• Шайло Y (февраль 2001 г.). «ATM и ATR: сетевые клеточные ответы на повреждение ДНК». Текущее мнение в области генетики и развития. 11 (1): 71–7. Дои:10.1016 / S0959-437X (00) 00159-3. PMID  11163154.
• Кастан МБ, Лим Д.С. (декабрь 2000 г.). «Многочисленные основы и функции банкомата». Обзоры природы Молекулярная клеточная биология. 1 (3): 179–86. Дои:10.1038/35043058. PMID  11252893. S2CID  10691352.
• Авраам RT (2005). «Связанная с ATM киназа, hSMG-1, связывает геном и пути наблюдения за РНК». Ремонт ДНК. 3 (8–9): 919–25. Дои:10.1016 / днареп.2004.04.003. PMID  15279777.
• Li L, Li HS, Pauza CD, Bukrinsky M, Zhao RY (2006). «Роль вспомогательных белков ВИЧ-1 в вирусном патогенезе и взаимодействиях хозяин-патоген». Клеточные исследования. 15 (11–12): 923–34. Дои:10.1038 / sj.cr.7290370. PMID  16354571.

внешняя ссылка

• Дрозофила мейотик-41 - Интерактивная муха
• Человек ATR расположение генома и ATR страница сведений о гене в Браузер генома UCSC.