Исследование рассеянного склероза - Multiple sclerosis research

Исследования рассеянного склероза может найти новые пути взаимодействия с заболеванием, улучшения функций, уменьшения приступов или ограничения прогрессирования основного заболевания. Многие методы лечения, уже проходящие клинические испытания, включают лекарства, которые используются при других заболеваниях, или лекарства, которые не были разработаны специально для рассеянный склероз. Также проводятся испытания комбинации препаратов, которые уже используются для лечения рассеянного склероза. Наконец, есть также много фундаментальных исследований, которые пытаются лучше понять болезнь и в будущем могут помочь найти новые методы лечения.

Направления исследований по лечению РС включают изучение патогенеза и гетерогенности РС; исследование более эффективных, удобных или переносимых новых методов лечения RRMS; создание методов лечения прогрессивных подтипов; стратегии нейрозащиты; и поиск эффективных симптоматических методов лечения.[1]

Отдельные варианты

Несколько предыдущих вариантов MS были недавно отделены от MS после открытия специфических аутоантител, особенно аутоантител против белков AQP4, MOG и нейрофасцина.[2]

Ранее признанные варианты MS, такие как Оптико-спинномозговой МС теперь классифицируется как фенотип спектр анти-AQP4, и немного опухолевые случаи РС так как энцефаломиелит, связанный с анти-MOG. Некоторые исследователи считают, что может существовать также совпадение между Энцефалит против рецепторов NMDA случаи и оптический нейромиелит или острый диссеминированный энцефаломиелит.[3]

Следующие предыдущие варианты MS теперь рассматриваются отдельно от MS:

  • РС, ассоциированный с антинейрофасцином и CIDP: Некоторые Антинейрофасциновые демиелинизирующие заболевания ранее считались подтипом рассеянного склероза, но теперь они рассматриваются как отдельная сущность, как это произошло раньше с случаями анти-MOG и анти-AQP4. В настоящее время в действительности считается, что около 10% случаев рассеянного склероза вызваны антинейрофасцином.[13] Сообщалось о наличии аутоантител против нейрофасцина в атипичных случаях РС и CIDP, и целый спектр Антинейрофасциновые демиелинизирующие заболевания было предложено.[14] Сообщается, что в некоторых случаях CIDP вызываются аутоантителами против нескольких нейрофаскин белки. Эти белки присутствуют в нейронах, и, как сообщается, четыре из них вызывают заболевание: NF186, NF180, NF166 и NF155.[14] Антитела против Нейрофаскины NF-155 также может появиться в MS[15] и NF-186 может быть вовлечен в подтипы РС[16] давая пересечение между обоими условиями. Подводя итог, можно сказать, что аутоантитела против нескольких нейрофасцинов могут продуцировать РС: нейрофасцин186 (NF186), нейрофасцин155 (NF155), контакты 1 (CNTN1), белок, связанный с контактином 1 (CASPR1) и глиомедин. Все они узловые и паранодальные белки.[14]
  • Анти-TNF-ассоциированный МС: Некоторые препараты против TNF, такие как адалимумаб[17][18] обычно назначаются при ряде аутоиммунных заболеваний. Сообщается, что некоторые из них вызывают демиелинизацию ЦНС, совместимую со стандартным рассеянным склерозом и, по имеющимся данным, неотличимую от него.[19][20] Несколько других моноклональных антител, таких как пембролизумаб,[21] ниволумаб [22] и инфликсимаб[23] также сообщалось, что они вызывают искусственный склероз. Это породило Демиелинизирующие расстройства, связанные с терапией анти-TNF-α. Реакции были разными в зависимости от источника заболевания.[22][19][20] Некоторые из этих случаев можно классифицировать как ADEM, используя сливную демиелинизацию в качестве барьера между обоими состояниями.[24] В большинстве случаев повреждение полностью соответствует всем патологическим диагностическим критериям РС и, следовательно, может быть классифицировано как МС самостоятельно. Поражения были классифицированы как образец II в системе Лассмана / Лучинетти. Некоторые поражения также показали Пальцы Доусона,[20] который должен быть функцией только для MS.
  • LHON-ассоциированный РС: Также предыдущий подтип MS, связанный с LHON был описан (LHON-MS)[25] Это презентация LHON с поражением ЦНС по типу МС. Раньше он удовлетворял определению Макдональдса для РС, но после демонстрации того, что LHON может вызывать такого рода поражения, требование «нет лучшего объяснения» больше не выполняется. Это происходит не из-за аутоантител, а из-за дефектных митохондрий.[26] Симптомы этой высшей формы болезни включают потерю способности мозга контролировать движение мышц, тремор и аритмия сердца.[27] и отсутствие мышечного контроля[28]

Лечение

Достижения последних десятилетий привели к недавнему одобрению нескольких пероральных препаратов. Например, в марте 2019 г. Управление по контролю за продуктами и лекарствами утверждено кладрибин таблетки (Mavenclad ) для лечения рецидивирующих форм рассеянного склероза (РС) у взрослых, включая ремиттирующую болезнь и активное вторично прогрессирующее заболевание.[29] Ожидается, что популярность и частота использования этих препаратов будут расти за счет ранее существовавших методов лечения.[30]

Дальнейшие оральные препараты все еще исследуются, наиболее ярким примером является лаквинимод, которое было объявлено в августе 2012 года в центре внимания третьего исследования фазы III после неоднозначных результатов предыдущих.[31][32] Ранние испытания женского полового гормона эстриол, частично во главе с Ронда Воскуль, вызвали интерес к уменьшению симптомов у женщин с RRMS.[33][34][35] Точно так же несколько других исследований направлены на повышение эффективности и простоты использования уже существующих методов лечения за счет использования новых препаратов.[36]

Так обстоит дело ПЭГилированный версия интерферона-β-1a, которая имеет более длительный срок службы, чем нормальный интерферон, и поэтому изучается, если ее вводить в менее частых дозах, имеет аналогичную эффективность, чем существующий продукт.[37][38] Пегинтерферон бета-1а был одобрен для использования в США в августе 2014 года.[39]

По предварительным данным, микофенолят мофетил, анти-отказ иммунодепрессанты, может принести пользу людям с рассеянным склерозом. Однако регулярный обзор обнаружили, что имеющихся ограниченных данных было недостаточно для определения эффектов микофенолятмофетила в качестве дополнительной терапии интерферона бета-1а у людей с RRMS.[40]

Моноклональные антитела, которые являются биологическими препаратами того же семейства, что и натализумаб, также вызвали большой интерес и исследования. Алемтузумаб, даклизумаб и CD20 моноклональные антитела, такие как ритуксимаб, окрелизумаб и офатумумаб Все они показали некоторую пользу и изучаются как потенциальные методы лечения рассеянного склероза.[41][42] Тем не менее их использование сопровождалось появлением потенциально опасных побочных эффектов, в первую очередь оппортунистических инфекций.[30] С этими исследованиями связана недавняя разработка теста против JC вирус антитела, которые могут помочь предсказать, какие пациенты имеют больший риск развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии при приеме натализумаба.[30] Хотя моноклональные антитела, вероятно, будут играть определенную роль в лечении болезни в будущем, считается, что она будет небольшой из-за связанных с ними рисков.[30][43]

Другая стратегия исследования - оценить комбинированная эффективность из двух или более препаратов.[44] Основное обоснование политерапии при РС заключается в том, что применяемые методы лечения нацелены на различные механизмы заболевания, и поэтому их использование не обязательно является исключительным.[44] Более того, синергия, при которых одно лекарство усиливает действие другого, также возможны. Тем не менее, могут также появиться важные недостатки, такие как антагонистические механизмы действия или усиление вредных вторичных эффектов.[44] Несмотря на то, что было проведено несколько клинических испытаний комбинированной терапии, ни одно из них не показало достаточно положительных эффектов, чтобы их можно было рассматривать как жизнеспособное лечение рассеянного склероза.[44]

Относительно нейропротекторного и регенеративного лечения, такого как: терапия стволовыми клетками, в то время как их исследования считаются очень важными в настоящее время, они лишь обещают будущие терапевтические подходы.[45] Точно так же не существует эффективных методов лечения прогрессирующих вариантов заболевания. Многие из новейших лекарств, а также те, которые находятся в стадии разработки, вероятно, будут оцениваться как средства лечения PPMS или SPMS, и их повышенная эффективность по сравнению с ранее существовавшими лекарствами может в конечном итоге привести к положительному результату у этих групп пациентов.[30]

Лекарства, модифицирующие заболевание

Основная статья: Ассортимент лекарств от рассеянного склероза

Лекарства, модифицирующие заболевание, представляют собой возможные вмешательства, способные изменить естественное течение болезни, а не нацеливать на симптомы или выздоровление после рецидивов.[46] В настоящее время проводится более десятка клинических испытаний, в которых проверяются потенциальные методы лечения, а также разрабатываются и тестируются новые методы лечения на животных моделях.

Новые препараты должны пройти несколько клинических испытаний, чтобы получить одобрение регулирующих органов. Этап III обычно является последним этапом тестирования, и когда результаты соответствуют ожидаемым, в регулирующий орган направляется официальный запрос на одобрение. Фаза III программы состоят из исследования на большие группы пациентов (от 300 до 3000 и более) и нацелены на окончательную оценку того, насколько эффективным и безопасным будет тестируемое лекарство. Это последний этап разработка лекарств и сопровождается представлением в соответствующие регулирующие органы (например, Европейское агентство по лекарствам (EMEA) для Европейский Союз, то Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) для США, Управление терапевтических товаров (TGA) для Австралии и т. Д.) Для получения разрешения на продажу. В исследованиях фазы III РС лечение обычно длится два года на пациента.

Ремиттирующий РС

В настоящее время проводится несколько испытаний фазы III, а также некоторые препараты, ожидающие утверждения после завершения их исследования. По крайней мере, следующие препараты также находятся в фазе III (полный список см. Ассортимент лекарств от рассеянного склероза ):

  • Товаксин (инъекционная) Вакцина против собственных Т-клеток, которые состоят из аттенуированных аутореактивных Т-клеток. Он разработан Opexa Therapeutics (ранее известной как PharmaFrontiers ), и завершила фазу IIb в сентябре 2008 г.,[47] не достигла своей основной цели, хотя в марте 2008 года все еще работала хорошо.[48] После нескольких финансовых проблем в 2011 году было назначено испытание фазы III.[49]

Вторичные прогрессивные варианты

Варианты с рецидивирующим началом (РО), даже когда они переходят в прогрессирующие, оказалось легче лечить, чем варианты с прогрессирующим началом. Хотя вторично прогрессирующее и прогрессирующее рецидивирующее заболевание трудно лечить, их лечить легче, чем ППРС. Только Митоксантрон одобрено для них, но для PPMS нет ничего. В настоящее время изучаются несколько методов лечения:

  • Циклофосфамид (торговое наименование Revimmune ) в настоящее время находится в фазе III вторичного прогрессирующего РС.[50] Он также был изучен для RRMS, но компания не идет активно по этому пути. После исследования в 2006 году рефрактерных случаев он показал хорошее поведение.[51] Позже открытое исследование 2007 года показало, что он эквивалентен митоксантрону.[52] а в 2008 году появились доказательства того, что он может полностью изменить инвалидность.[53]
  • Симвастатин показал уменьшение атрофии головного мозга при вторично прогрессирующем РС.[54]
  • Маситиниб, ингибитор тирозинкиназы, находится на поздних стадиях тестирования для лечения пациентов с вторичным и первично-прогрессирующим РС (PPMS). Это лекарство для приема внутрь два раза в день, которое воздействует на тучные клетки и подавляет несколько биохимических процессов.
  • Ибудиласт: MediciNova, Inc. объявила, что MN-166 (ибудиласт) был одобрен для «ускоренной» разработки Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) с 2016 года в качестве потенциального средства лечения прогрессирующего рассеянного склероза (РС). Прогрессирующий РС в данном случае означает как первично-прогрессирующую (ППРС), так и вторично-прогрессирующую (ВПРС) формы заболевания.

Лечение первично-прогрессирующих вариантов

Большинство вариантов с прогрессирующим началом в настоящее время не имеют одобренного лечения, модифицирующего болезнь. Были опубликованы некоторые возможные методы лечения, например: метилпреднизолон импульсы[55] или рилузол,[56] и некоторое уменьшение спастичности было отмечено в пилотном итальянском исследовании низкие дозы налтрексона[57] но до сих пор нет ничего убедительного.

В настоящее время хорошие результаты при использовании моноклональное антитело Окрелизумаб при первично-прогрессирующем МС (ППРС)[58] сосредоточили внимание на истощении В-клетки нацеливание CD20 белки[59]

А Статины, Симвастатин (Зокор) показал хорошие результаты в прогрессивных вариантах[60] Также Маситиниб и Ибудиласт, в основном нацеленные на SPMS, набрали пациентов PPMS в свои клинические испытания с хорошими результатами.

Уважайте этиологический исследования, особый генетический вариант, названный быстро прогрессирующий рассеянный склероз[61] был описан. Это связано с мутацией внутри ген NR1H3, аргинин к глутамин мутации в позиции p.Arg415Gln, в области, которая кодирует белок LXRA.

Высокоактивный рецидивирующий ремиттирующий вариант

Высокоактивный рецидивирующий ремиттинг, иногда называемый рецидивирующим ремиттингом с быстрым ухудшением состояния, представляет собой клиническую форму, которая во время клинических испытаний считается отличной от стандартного RRMS и обычно не поддается лечению стандартными лекарствами.

По состоянию на 2011 г. финголимод был одобрен в качестве первой терапии, модифицирующей болезнь, в этом клиническом течении.[62] Циклофосфамид в настоящее время используется не по назначению при быстро ухудшающемся РС (RWMS).[63]

Детский МС

Педиатрические пациенты составляют особенно интересную популяцию РС, поскольку клиническое начало болезни, вероятно, очень близко к биологическому. Таким образом, эта популяция дает возможность изучить патогенез РС ближе к его корням. Повреждения Grat Matter наблюдались в мозжечке почти у всех (93,3%) подростков с pedMS и значительно превосходили количество WML, предполагая, что кора мозжечка является основной целью патологии, связанной с MS, у подростков.[64]

Прежняя проблема педиатрических пациентов заключалась в том, что некоторые варианты заболевания против MOG считались РС до 2016 года. Поэтому публикации до этой даты следует рассматривать с осторожностью. В настоящее время единственным одобренным средством лечения детского рассеянного склероза является финголимод.[65]

Персонализированная медицина

Персонализированная медицина относится к ожидаемой возможности классификации пациентов как пациентов с хорошим или плохим ответом до начала терапии. Учитывая побочные эффекты всех лекарств от РС, в настоящее время это активная область исследований.[66]

Биомаркеры

Основной:Биомаркеры рассеянного склероза

Несколько биомаркеры для диагностики, эволюции заболевания и реакции на лекарства (текущие или ожидаемые) изучаются. Хотя большинство из них все еще исследуются, некоторые из них уже хорошо изучены:

  • олигоклональные полосы: Они представляют белки, которые находятся в ЦНС или в крови. Те, что находятся в ЦНС, но не в крови, предполагают диагноз РС.
  • МСЗ-Реакция: Полиспецифический противовирусный иммунный ответ против вирусов корь, краснуха и опоясывающий лишай найден в 1992 году.[67] В некоторых отчетах MRZR показал более низкую чувствительность, чем OCB (70% против 100%), но более высокую специфичность (69% против 92%) для MS.[67]
  • свободные легкие цепи (FLC). Несколько авторов сообщили, что они сопоставимы или даже лучше, чем олигоклональные полосы.[68]

Изображения

Хотя МРТ обычно используется для диагностики и наблюдения, у него есть ограничения. Новый МРТ такие технологии, как импульсные последовательности и постобработка, находятся в стадии изучения.

Во всяком случае, некоторые особенности MS, например микроглия активации, невидимы для МРТ. Следовательно позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) является предпочтительным в текущих исследованиях[69]

Пациенты с рассеянным склерозом (РС) обычно проходят серию МРТ с контрастированием. Учитывая опасения относительно отложения в тканях контрастных веществ на основе гадолиния (GBCA)[70] и доказательства того, что усиление поражений наблюдается только у пациентов с новой активностью заболевания на неконтрастных изображениях. В настоящее время проводятся исследования, чтобы понять и реализовать, какие внутривенные контрастные вещества будут зарезервированы для пациентов с признаками активности нового заболевания на неконтрастных изображениях.[71][72]

Клинические меры эволюции

Основная мера развития симптомов, особенно важная как конечная точка в исследованиях рассеянного склероза - это EDSS (расширенная шкала инвалидности). Однако этот и другие меры, используемые в клинических исследованиях, далеки от совершенства и страдают от нечувствительность или неадекватная проверка.[73] В этом смысле продолжаются исследования по улучшению EDSS и других показателей, таких как функциональный комплекс рассеянного склероза. Это важно, поскольку более высокая эффективность существующих лекарств заставляет функциональные показатели в клинических испытаниях быть очень чувствительными, чтобы адекватно измерять изменения заболевания.[73]

В настоящее время сосуществуют два основных критерия:

  • EDSS (шкала статуса инвалидности) - первая шкала для мониторинга прогрессирования рассеянного склероза.
  • NEDA (Нет свидетельств активности болезни). Новый.

Было опубликовано несколько критериев NEDA. NEDA-3 означает, что EDSS остается неизменным, МРТ не показывает активности и рецидивов не возникает. NEDA-4 означает NEDA-3 плюс то, что атрофия мозга не увеличилась. Некоторые авторы говорят о NEDA-3 +, который является NEDA-3 плюс отсутствие корковых повреждений.[74]

Новое определение клинических курсов

Обычно клиническое течение рассеянного склероза называют «типом», а рентгенологические и патологические типы - «вариантами».

В 1996 году Консультативный комитет по клиническим испытаниям рассеянного склероза (ACCTMS) Национального общества рассеянного склероза США (NMSS) стандартизировал четыре клинических курса для рассеянного склероза (рецидивирующий, вторично прогрессирующий, прогрессирующий и первично прогрессирующий). Позже их стали считать подтипами болезни. В некоторых отчетах утверждается, что эти «типы» были искусственно выдуманы для классификации RRMS как отдельного заболевания. Таким образом, количество пациентов в этой группе было достаточно низким, чтобы получить интерферон, одобренный FDA в соответствии с законом о орфанных лекарствах.[75]

Более поздние версии этого отчета удалили прогрессивно-рецидивирующий курс и добавили CIS.[76] Тем не менее, регулирующие органы часто ссылаются в своих рекомендациях на неофициальные подтипы, такие как «активные SPMS». [77] "очень активный",[78] или «быстро прогрессирующий».

Эти типы оказались неспецифичными. В те дни, когда NMO считался своего рода МС (оптико-спинальные MS), модель четыре клинических типа на широкое использование, и тем не менее не может дать никакого понятия о всех важных различий.[нужна цитата ]

В настоящее время принято, что «типы» не исключают друг друга. Стандартное течение болезни представляет собой три различных клинических стадии. Доклиническая или продромальная стадия, также называемая РИС (радиологически изолированный синдром), рецидивирующая стадия и, наконец, прогрессирующая стадия.[79]

Атипичные клинические курсы

В 1996 году Консультативный комитет по клиническим испытаниям рассеянного склероза (ACCTMS) Национального общества рассеянного склероза США (NMSS) стандартизировал четыре клинических курса для рассеянного склероза (рецидивирующий, вторично прогрессирующий, прогрессирующий и первично прогрессирующий). Позже,[80]

В некоторых сообщениях утверждается, что эти «типы» были искусственно выдуманы, пытаясь классифицировать RRMS как отдельное заболевание, чтобы количество пациентов было достаточно низким, чтобы получить одобрение FDA на интерферон в соответствии с законом о орфанных лекарствах.[80] В изменениях, внесенных в 2013 и 2017 гг., Был удален курс «Прогрессивно-рецидивирующий» и введен CIS как разновидность / курс / статус РС, что позволило установить фактическую классификацию (CIS, RRMS, SPMS и PPMS). Тем не менее, этих типов недостаточно для прогнозирования реакции на лекарства, и некоторые регулирующие органы используют в своих рекомендациях дополнительные типы, например, высокоактивный, злокачественный, агрессивный и быстро прогрессирующий.[81]

Исследования патогенеза

Существует несколько открытых способов исследования причины рассеянного склероза - от нарушения метаболизма до внешних инфекций.

Что касается возможности вирусной причины, есть сообщения о моноклональных антителах против В-клеток, инфицированных EBV, которые являются важным ключом к разгадке патогенеза.[82] Эти отчеты были недавно дополнены сообщениями о взаимодействии между EBV и HERV (Эндогенные ретровирусы человека ) и эксперименты in vitro, показывающие, как HERV могут активировать микроглия в активное состояние, вызывающее демиелинизацию.

Исследования патогенеза сосредоточены на объяснении основных причин возникновения и прогрессирования рассеянного склероза и объяснении неоднородного поведения.[1]

Патологическое исследование пытается получить корреляции для наблюдаемых биомаркеров. Были выделены несколько важных областей исследования, таких как области белого вещества с нормальным внешним видом, которые являются источником поражений и подвергаются специальным методам МРТ, таким как Магнитно-резонансная спектроскопия было обнаружено, что они имеют сходный молекулярный состав.[83]

Также некоторые внешние агенты могут изменять течение болезни. Известно, что курение изменяет (в худшую сторону) течение болезни, и недавно этот эффект был замечен с помощью МРТ.[84] Объяснение этого эффекта может пролить свет на патогенез.

Географические причины

Обширные исследования рассеянного склероза проводятся с целью выяснения, в каких частях мира частота рассеянного склероза выше, чем в других регионах. Исследователи изучили статистику смертности от РС в различных широтах Земли, и эта картина показывает, что показатели смертности от РС самые низкие в экваториальных регионах, в которые входят Эфиопия и Ямайка. Он увеличивается к северу и югу, показывая, что самая высокая частота рассеянного склероза находится на широте около 60 градусов, это страны Оркнейских островов, Шетландских островов и Осло, Норвегия. Следующим шагом для исследователей было бы рассмотреть, какие факторы различаются на широте 60 градусов и экваториальных регионах, и продолжить сужение своих теорий для точной причины рассеянного склероза.[85]

Неоднородность

Еще одна важная область исследования рассеянного склероза - его неоднородность. Также есть сообщения о том, что несколько болезни путаются в одно и то же клиническое понятие «рассеянный склероз». Например, оптический нейромиелит, ранее считавшийся разновидностью РС, был выделен в 2006 году с открытием AQP4-IgG, и в настоящее время выделен второй вариант, энцефаломиелит, ассоциированный с анти-MOG а третий был отделен как антинейрофасцин болезнь.

Это исследование не закрыто, и некоторые другие состояния могут быть отделены от рассеянного склероза после обнаружения конкретных патогенов.[86]

РС исторически был клинически определенным субъектом, включающим несколько атипичных проявлений. Некоторые аутоантитела были обнаружены в случаях атипичного рассеянного склероза, что привело к возникновению отдельных семей болезней и ограничивало ранее более широкую концепцию рассеянного склероза.

Исследование гетерогенности РС пытается выделить все патогенетически не связанные состояния, которые в настоящее время включены в спектр. Это продолжающееся исследование, и в будущем список отдельных состояний может увеличиться.

Прежде всего, анти-AQP4 аутоантитела были обнаружены в оптический нейромиелит (NMO), который ранее считался вариантом MS. После этого был принят целый спектр заболеваний, названных NMOSD (болезни спектра NMO) или заболеваниями анти-AQP4.[87]

Позже было обнаружено, что в некоторых случаях РС проявлялись аутоантитела против MOG, в основном перекрывая Марбургский вариант. Было обнаружено, что аутоантитела против MOG также присутствуют в ADEM, и теперь рассматривается второй спектр отдельных заболеваний. На данный момент у разных авторов это название непоследовательно, но обычно это что-то похожее на демиелинизирующие заболевания против MOG.[87]

Наконец, принят третий вид аутоантител. Их несколько антинейрофасцин аутоантитела, которые повреждают узлы Ранвье нейронов. Эти антитела больше связаны с демиелинизацией периферической нервной системы, но они также были обнаружены при хроническом прогрессирующем PPMS и комбинированная центральная и периферическая демиелинизация (CCPD, который считается еще одним нетипичным представлением MS).[14]

Другие аутоантигены изучаются, например GDP-L-фукозо-синтаза , сообщалось в подгруппе пациентов с РС[88][89] В настоящее время неизвестно, является ли это патогенным или побочным эффектом заболевания.

Другим примером может быть новый вид рассеянного склероза без демиелинизации белого вещества, который поражает 12% пациентов и может вести себя иначе, чем остальные пациенты.[90] Позже его существование было подтверждено (2018 г.)[91]

Помимо всех обнаруженных аутоантител, при рассеянном склерозе были зарегистрированы четыре различных паттерна демиелинизации, что позволяет рассматривать рассеянный склероз как заболевание. гетерогенное заболевание.[92]

HERVs

Эндогенные ретровирусы человека (HERV) сообщалось о РС в течение нескольких лет. Фактически, одна из семей, Эндогенный ретровирус человека-W был впервые обнаружен при изучении больных РС.

Недавние исследования, проведенные в 2019 году, указывают на один из вирусов HERV-W (pHEV-W) и, в частности, на один из белков вирусного капсида, который, как было обнаружено, активирует микроглия in vitro. Активированная микроглия, в свою очередь, вызывает демиелинизацию.[93] Некоторые взаимодействия между Вирус Эпштейна-Барра и HERV могут быть триггером реакций микроглии MS.[94] Поддерживая это исследование, моноклональное антитело против вирусного капсида (Темелимаб ) показал хорошие результаты в испытаниях фазы IIb.[95]

Генетика

Достижения в методах генетического тестирования привели к лучшему пониманию генетики РС. Однако трудно предсказать, как эти будущие открытия повлияют на клиническую практику или исследования новых лекарств и методов лечения.[30]

Примером исследования, которое скоро будет завершено, является Wellcome Trust консорциум по контролю за случаями, совместное исследование, включающее 120 000 генетических образцов, из которых 8000 от людей с РС.[96] Это исследование предположительно может идентифицировать все общие генетические варианты, участвующие в РС.[96] Дальнейшие исследования, вероятно, будут включать секвенирование генома больших образцов, или изучение структурных генетических вариантов, таких как вставки, удаления или полиморфизмы.[96]

Генетические факторы являются основной причиной более быстрого прогрессирования и частоты заболевания. Несмотря на то что генетика связана с рассеянным склерозом, большая часть первичной восприимчивости связи не была полностью охарактеризована, так как не было достаточно большого размера выборки для необходимых исследований.[97] Некоторые генетические мутации, такие как STK11-SNP, были связаны с повышенным риском развития РС.[98] Хронический демиелинизация может вызвать аксоны быть особенно уязвимыми к повторяющимся и увеличивающимся травмам и разрушениям.[99]

Прогрессивные варианты

Корковая атрофия и демиелинизация по ходу субпиальная поверхность появляются на ранних стадиях болезни, но ускоряются в прогрессирующей стадии. Воспалительные инфильтраты появляются в мозговых оболочках, в некоторых случаях с фолликулами В-клеток. Лептоменингеальное усиление при МРТ часто встречается у пациентов с прогрессирующими формами РС и демонстрирует связь с субпиальными кортикальными поражениями и корковой атрофией.[100]

использованная литература

  1. ^ а б Коэн Дж. А. (июль 2009 г.). «Новые методы лечения рецидивирующего рассеянного склероза». Arch. Neurol. 66 (7): 821–8. Дои:10.1001 / archneurol.2009.104. PMID  19597083.
  2. ^ Кадзутоши Сато Дуглас; и другие. (Февраль 2014 г.). «Различие между MOG-положительными и положительными по AQP4-антителами нарушениями спектра NMO». Неврология. 82 (6): 474–481. Дои:10.1212 / WNL.0000000000000101. ЧВК  3937859. PMID  24415568.
  3. ^ Гар М., Лауда Ф., Виганд М.Э., Коннеманн Б.Дж., Розенбом А., Тумани Х., Рейндл М., Узелак З., Леверенц Дж. (2015). «Поражение перивентрикулярного белого вещества и неполная реакция MRZ у пациента мужского пола с энцефалитом против рецепторов N-метил-D-аспартата, проявляющимся дисфорической манией». Отчеты о делах BMJ. 2015: bcr2014209075. Дои:10.1136 / bcr-2014-209075. ЧВК  4422915. PMID  25917068.
  4. ^ Li Y, Xie P, Lv F и др. (2008). «Нарушения магнитно-резонансной томографии головного мозга при оптическом невромиелите». Acta Neurologica Scandinavica. 118 (4): 218–25. Дои:10.1111 / j.1600-0404.2008.01012.x. PMID  18384459. S2CID  22270592.
  5. ^ Рейндл М., Ди Паули Ф, Ростаси К., Бергер Т. (август 2013 г.). «Спектр демиелинизирующих заболеваний, связанных с аутоантителами MOG». Обзоры природы Неврология. 9 (8): 455–61. Дои:10.1038 / nrneurol.2013.118. PMID  23797245. S2CID  7219279.
  6. ^ Яриус С., Мец I, Кениг Ф. Б., Рупрехт К., Рейндл М., Пауль Ф., Брюк В., Вильдеманн Б. (февраль 2016 г.). «Скрининг на MOG-IgG и 27 других антиглиальных и антинейрональных аутоантител при« рассеянном склерозе типа II »и результаты биопсии головного мозга в случае MOG-IgG-положительного». Журнал рассеянного склероза. 22 (12): 1541–1549. Дои:10.1177/1352458515622986. PMID  26869529. S2CID  1387384.
  7. ^ а б Спадаро М. и др. (2016). «Аутоантитела к MOG в отдельной подгруппе рассеянного склероза взрослых». Неврология: нейроиммунология и нейровоспаление. 3 (5): e257. Дои:10.1212 / NXI.0000000000000257. ЧВК  4949775. PMID  27458601.
  8. ^ Китагава С., Осада Т., Канеко К., Такахаши Т., Сузуки Н., Накахара Дж. (Ноябрь 2018 г.). «Клинический анализ проявления оптико-спинального рассеянного склероза (OSMS), выявляющий антитела к гликопротеину олигодендроцитов (MOG)». Риншо Синкэйгаку. 58 (12): 737–744. Дои:10.5692 / Clinicalneurol.cn-001184. PMID  30487359.
  9. ^ Икеда, Кен; Ито, Хироно; Хидака, Таканобу; Такадзава, Таканори; Секине, Токинори; Ёсии, Ясухиро; Хираяма, Такехиса; Кавабе, Киёкадзу; Кано, Осаму; Ивасаки, Ясуо (2011). «Повторные не усиливающие опухолевые поражения у пациента с расстройством оптического спектра нейромиелита». Медицина внутренних органов. 50 (9): 1061–1064. Дои:10.2169 / internalmedicine.50.4295. PMID  21532234.
  10. ^ Pröbstel AK; и другие. (Март 2015 г.). «Антитела против MOG присутствуют в подгруппе пациентов с фенотипом оптического нейромиелита». Журнал нейровоспаления. 12 (1): 46. Дои:10.1186 / s12974-015-0256-1. ЧВК  4359547. PMID  25889963.
  11. ^ Спадаро Мелания; и другие. (2015). «Гистопатология и клиническое течение энцефаломиелита, ассоциированного с MOG-антителами». Анналы клинической и трансляционной неврологии. 2 (3): 295–301. Дои:10.1002 / acn3.164. ЧВК  4369279. PMID  25815356.
  12. ^ Ура; и другие. (2015). «Аутоантитела к MOG предполагает два различных клинических подтипа NMOSD». Наука Китай Науки о жизни. 59 (12): 1270–1281. Дои:10.1007 / s11427-015-4997-у. ЧВК  5101174. PMID  26920678.
  13. ^ Маркус Винисиус, Магно Гонсалвес, Яра Дадалти Фрагосо, Участие антител к нейрофасцину 155 в центральных и периферических демиелинизирующих заболеваниях, Нейровоспаление Neuroimmunol, 8 апреля 2019 г .; 6: 6.10.20517 / 2347-8659.2019.08
  14. ^ а б c d Кира, Дзюн-Ичи; Ямасаки, Ре; Огата, Хиденори (2019). «Аутоантитела против нейрофасцина и демиелинизация». Neurochemistry International. 130: 104360. Дои:10.1016 / j.neuint.2018.12.011. PMID  30582947.
  15. ^ Стич О., Перера С., Бергер Б., Яриус С., Вильдеманн Б., Баумгартнер А., Рауэр С. (март 2016 г.). «Распространенность антител к нейрофасцину-155 у пациентов с рассеянным склерозом». Журнал неврологических наук. 364: 29–32. Дои:10.1016 / j.jns.2016.03.004. PMID  27084211. S2CID  29204735.
  16. ^ Ранние исследования в области лечения прогрессирующего РС
  17. ^ Энгель Сина, Луесси Феликс, Мюллер Анека, Шопф Рудольф Э., Зипп Фрауке, Биттнер Стефан (2020). «Начало PPMS после лечения адалимумабом расширяет спектр демиелинизирующих расстройств, связанных с терапией анти-TNF-α». Терапевтические достижения при неврологических расстройствах. 13: 175628641989515. Дои:10.1177/1756286419895155. PMID  31921355.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)
  18. ^ Алнассер Алсухни Рана, Джрик Зиена, Аборас Ясмин (2016). «Адалимумаб-индуцированный или спровоцированный РС у пациента с аутоиммунным увеитом: отчет о болезни и обзор литературы». Отчеты о случаях в медицине. 2016: 1–6. Дои:10.1155/2016/1423131. ЧВК  5093248. PMID  27840642.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)
  19. ^ а б Висенте Л. Гомес, Викейра Б. Рубио, Кобос Р. Гарсия, Морено Х. Пардо, Гонсалес Р. Арройо (2016). «P04.07 Рецидив малосимптомной формы рассеянного склероза у пациента, получавшего ниволумаб». Нейроонкология. 18: iv25. Дои:10.1093 / neuonc / сейчас 188.085.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)
  20. ^ а б c Höftberger R, Leisser M, Bauer J, Lassmann H (декабрь 2015 г.). «Аутоиммунный энцефалит у людей: насколько точно он отражает рассеянный склероз?». Acta Neuropathologica Communications. 3 (1): 80. Дои:10.1186 / s40478-015-0260-9. ЧВК  4670499. PMID  26637427.
  21. ^ Марция Анита Люсия Ромео и др., Рассеянный склероз, связанный с пембролизумабом у пациента с немелкоклеточным раком легкого, Журнал неврологии, стр. 1–4, 4 октября 2019 г.
  22. ^ а б Лассман Ханс (февраль 2010 г.). «Острый диссеминированный энцефаломиелит и рассеянный склероз». Мозг. 133 (2): 317–319. Дои:10.1093 / мозг / awp342. PMID  20129937.
  23. ^ Alicja Kalinowska-Lyszczarz, Mahboobeh Fereidan-Esfahani, Yong Guo, Патологические находки демиелинизации центральной нервной системы, связанные с инфликсимабом, https://doi.org/10.1177/1352458519894710
  24. ^ Янг Н.П., Вайншенкер Б.Г., Паризи Дж. Э., Шайтхауэр Б., Джаннини С., Ремер С. Ф., Томсен К. М., Мандрекар Дж. Н., Эриксон Б. Дж., Лучинетти К. Ф. (2010). «Перивенозная демиелинизация: связь с клинически определенным острым диссеминированным энцефаломиелитом и сравнение с патологически подтвержденным рассеянным склерозом». Мозг. 133 (2): 333–348. Дои:10.1093 / мозг / awp321. ЧВК  2822631. PMID  20129932.
  25. ^ Дэвид Барджела, Патрик Ф. Чинери, Митохондрии при нейровоспалении - рассеянный склероз (РС), наследственная оптическая невропатия Лебера (LHON) и LHON-MS, https://doi.org/10.1016/j.neulet.2017.06.051
  26. ^ Никоскелайнен Э.К., Марттила Р.Дж., Хуопонен К. и др. (Август 1995 г.). «Плюс Лебера»: неврологические отклонения у пациентов с наследственной оптической нейропатией Лебера ». J. Neurol. Нейрохирургия. Психиатрия. 59 (2): 160–4. Дои:10.1136 / jnnp.59.2.160. ЧВК  485991. PMID  7629530.
  27. ^ сердечная аритмия
  28. ^ Клиника Мэйо: рассеянный склероз
  29. ^ «FDA одобряет новый пероральный препарат для лечения рассеянного склероза». fda.gov. Получено 2019-05-11.
  30. ^ а б c d е ж Миллер А.Е. (2011). «Рассеянный склероз: где мы будем в 2020 году?». Mt. Синай Дж. Мед. 78 (2): 268–79. Дои:10.1002 / msj.20242. PMID  21425270.
  31. ^ Джеффри, Сьюзан (9 августа 2012 г.). "CONCERTO: третья фаза испытаний Laquinimod при РС". Медицинские новости Medscape. Получено 21 мая 2013.
  32. ^ Он, Дайан; Хан, Кай; Гао, Сяндун; Донг, Шуай; Чу, Лан; Фэн, ЧжаньХуй; У, Шан (2013-08-06). Чу, Лан (ред.). «Лаквинимод от рассеянного склероза». Кокрановская база данных систематических обзоров (8): CD010475. Дои:10.1002 / 14651858.CD010475.pub2. ISSN  1469-493X. PMID  23922214.
  33. ^ Sicotte, Nancy L .; Лива, Стефани М .; Клатч, Рошель; Пфайффер, Пол; Бувье, Сет; Одесса, Сильвия; Ву, Т. К. Джексон; Воскул, Ронда Р. (01.10.2002). «Лечение рассеянного склероза гормоном беременности эстриолом». Анналы неврологии. 52 (4): 421–428. Дои:10.1002 / ana.10301. ISSN  1531-8249. PMID  12325070. S2CID  5000678.
  34. ^ Золото, Стефан М .; Воскул, Ронда Р. (2009). «Лечение эстрогенами при рассеянном склерозе». Журнал неврологических наук. 286 (1–2): 99–103. Дои:10.1016 / j.jns.2009.05.028. ЧВК  2760629. PMID  19539954.
  35. ^ Voskuhl, Rhonda R; Ван, Хэцзин; Ву, Т. К. Джексон; Сикотт, Нэнси Л; Накамура, Кунио; Курт, Флориан; Ито, Норико; Барденс, Дженни; Бернар, Жаклин Т (2016). «Эстриол в сочетании с глатирамера ацетатом для женщин с ремиттирующим рассеянным склерозом: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 2». Ланцетная неврология. 15 (1): 35–46. Дои:10.1016 / с1474-4422 (15) 00322-1. PMID  26621682. S2CID  30418205.
  36. ^ Мендоза, Р.Л. (2014). «Фармакоэкономика и клинические испытания рассеянного склероза: исходные данные из Европейского Союза». Журнал общественного здравоохранения. 22 (3): 211–218. Дои:10.1007 / s10389-013-0561-z. S2CID  25533962.
  37. ^ Кизейер, Британская Колумбия; Калабрези, Пенсильвания (март 2012 г.). «ПЭГилирование интерферона-β-1a: многообещающая стратегия при рассеянном склерозе». Препараты ЦНС. 26 (3): 205–14. Дои:10.2165/11596970-000000000-00000. PMID  22201341. S2CID  34290702.
  38. ^ «Biogen Idec объявляет о положительных результатах исследования фазы 3 пегинтерферона бета-1a при рассеянном склерозе» (Пресс-релиз). Biogen Idec. 2013-01-24. Архивировано из оригинал на 2013-10-04. Получено 2013-05-21.
  39. ^ «Пакет одобрения препарата: предварительно заполненный шприц Plegridy (пегинтерферон бета-1a) NDA № 125499». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 17 сентября 2014 г.. Получено 30 марта 2020.
  40. ^ Сяо, Юшэн; Хуанг, Цзяньи; Луо, Хунье; Ван, Цзинь (07.02.2014). «Микофенолят мофетил при ремиттирующем рассеянном склерозе». Кокрановская база данных систематических обзоров (2): CD010242. Дои:10.1002 / 14651858.CD010242.pub2. ISSN  1469-493X. PMID  24505016.
  41. ^ Gray, O .; McDonnell, G.V .; Форбс, Р. Б. (2003). «Внутривенные иммуноглобулины при рассеянном склерозе». Кокрановская база данных систематических обзоров (4): CD002936. Дои:10.1002 / 14651858.CD002936. ISSN  1469-493X. PMID  14583956.
  42. ^ Саида С., Экштейн С., Калабрези, Пенсильвания (январь 2012 г.). «Новые и появляющиеся методы лечения рассеянного склероза, изменяющие болезнь». Летопись Нью-Йоркской академии наук. 1247 (1): 117–37. Bibcode:2012НЯСА1247..117С. Дои:10.1111 / j.1749-6632.2011.06272.x. PMID  22224673.
  43. ^ Каппос, Людвиг; Wiendl, Heinz; Сельмай, Кшиштоф; Арнольд, Дуглас Л .; Хаврдова, Ева; Бойко Алексей; Кауфман, Майкл; Роза, Джон; Гринберг, Стивен; Свитсер, Марианна; Ристер, Кэтрин; о'Нил, Гилмор; Элкинс, Джейкоб (2015). «Даклизумаб HYP по сравнению с интерфероном бета-1a при рецидивирующем рассеянном склерозе». Медицинский журнал Новой Англии. 373 (15): 1418–1428. Дои:10.1056 / nejmoa1501481. PMID  26444729.
  44. ^ а б c d Майло Р., Панич Х (февраль 2011 г.). «Комбинированная терапия при рассеянном склерозе». J. Neuroimmunol. 231 (1–2): 23–31. Дои:10.1016 / j.jneuroim.2010.10.021. PMID  21111490. S2CID  31753224.
  45. ^ Луесси Ф, Сиффрин В., Зипп Ф (сентябрь 2012 г.). «Нейродегенерация при рассеянном склерозе: новые стратегии лечения». Эксперт Rev Neurother. 12 (9): 1061–76, викторина 1077. Дои:10.1586 / ern.12.59. PMID  23039386.
  46. ^ Ли Мендоза Р. (2014). «Фармакоэкономика и клинические испытания рассеянного склероза: исходные данные из Европейского Союза». Журнал общественного здравоохранения. 22 (3): 211–218. Дои:10.1007 / s10389-013-0561-z. S2CID  25533962.
  47. ^ Акции Opexa теряют большую часть стоимости на данных исследования
  48. ^ Opexa Therapeutics объявляет о завершении промежуточного описательного анализа фазы IIb испытания товаксина
  49. ^ Объявлена ​​фаза III Товаксина http://www.opexatherapeutics.com/?page=release§ion=news&article=010511
  50. ^ Значительные достижения в лечении рассеянного склероза http://www.pharmacytimes.com/publications/specialty-pt/2011/Feb February-2011/SPT-NPP-0211 В архиве 2016-08-19 в Wayback Machine
  51. ^ Гладстон Д.Е., Замкофф К.В., Крупп Л. и др. (2006). «Высокие дозы циклофосфамида для лечения рефрактерного рассеянного склероза от умеренной до тяжелой степени». Arch. Neurol. 63 (10): 1388–93. Дои:10.1001 / archneur.63.10.noc60076. PMID  16908728.
  52. ^ Zipoli V, Portaccio E, Hakiki B, Siracusa G, Sorbi S, Pia Amato M (2007). «Внутривенное введение митоксантрона и циклофосфамида в качестве терапии второй линии при рассеянном склерозе: открытое сравнительное исследование эффективности и безопасности». Журнал неврологических наук. 266 (1–2): 25–30. Дои:10.1016 / j.jns.2007.08.023. PMID  17870094. S2CID  24283817.
  53. ^ Кришнан Ч., Каплин А.И., Бродский Р.А. и др. (Июнь 2008 г.). «Снижение активности заболевания и инвалидности с помощью высоких доз циклофосфамида у пациентов с агрессивным рассеянным склерозом». Arch. Neurol. 65 (8): 1044–51. Дои:10.1001 / archneurol.65.8.noc80042. ЧВК  2574697. PMID  18541787.
  54. ^ Chataway, J (2014). «Влияние высоких доз симвастатина на атрофию мозга и инвалидность при вторичном прогрессирующем рассеянном склерозе (MS-STAT): рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 2». Ланцет. 383 (9936): 2213–2221. Дои:10.1016 / с0140-6736 (13) 62242-4. PMID  24655729.
  55. ^ де Араужу Е.А., де Фрейтас М.Р. (июнь 2008 г.). «Польза метилпреднизолона при непрерывной пульсотерапии при прогрессирующей первичной форме рассеянного склероза: исследование 11 случаев за 11 лет». Arq Neuropsiquiatr. 66 (2B): 350–3. Дои:10.1590 / S0004-282X2008000300013. PMID  18641870.
  56. ^ Киллештейн Дж, Калкерс Н.Ф., Полман СН (июнь 2005 г.). «Ингибирование глутамата при РС: нейропротекторные свойства рилузола». J Neurol Sci. 233 (1–2): 113–5. Дои:10.1016 / j.jns.2005.03.011. PMID  15949499. S2CID  20607353.
  57. ^ Жирони М., Мартинелли-Бонески Ф., Сакердот П., Соларо С., Заффарони М., Каварретта Р., Мойола Л., Бучелло С., Радаэлли М., Пилато В., Родегер М., Курси М., Франчи С., Мартинелли В., Немни Р., Коми Г., Мартино Г. (2008). «Пилотное испытание низких доз налтрексона при первичном прогрессирующем рассеянном склерозе». Рассеянный склероз. 14 (8): 1076–83. Дои:10.1177/1352458508095828. PMID  18728058. S2CID  3548490.
  58. ^ Гаджофатто А., Туратти М., Бенедетти, доктор медицины (2016). «Первичный прогрессирующий рассеянный склероз: современные терапевтические стратегии и перспективы на будущее». Эксперт Rev Neurother. 17 (4): 1–14. Дои:10.1080/14737175.2017.1257385. PMID  27813441. S2CID  24034132.
  59. ^ Кастро-Борреро Ванда; и другие. (2012). «Современные и новые методы лечения рассеянного склероза: систематический обзор». Терапевтические достижения при неврологических расстройствах. 5 (4): 205–220. Дои:10.1177/1756285612450936. ЧВК  3388530. PMID  22783370.
  60. ^ Статины могут замедлять прогрессирующий РС[постоянная мертвая ссылка ]
  61. ^ Ван, З. (2016). «Ядерный рецептор NR1H3 при семейном рассеянном склерозе». Нейрон. 90 (5): 948–954. Дои:10.1016 / j.neuron.2016.04.039. ЧВК  5092154. PMID  27253448.
  62. ^ Первое пероральное лечение высокоактивного рецидивирующего рассеянного склероза - новый выбор для британских пациентов, не получивших инъекций, [1]
  63. ^ Вайнер Х.Л., Коэн Дж. А. (апрель 2002 г.). «Лечение рассеянного склероза циклофосфамидом: критический обзор клинических и иммунологических эффектов». Mult. Scler. 8 (2): 142–54. Дои:10.1191 / 1352458502ms790oa. PMID  11990872. S2CID  35767740.
  64. ^ Маргони, Моника; Франсиотта, Сильвия; Поггиали, Давиде; Риккарди, Алиса; Ринальди, Франческа; Носадини, Маргарита; Сартори, Стефано; Англани, Мария Джулия; Казин, Франческо; Перини, Паола; Галло, Паоло (5 марта 2020 г.). «Поражения серого вещества мозжечка являются обычным явлением при детском рассеянном склерозе в начале клинической картины». Журнал неврологии. 267 (6): 1824–1829. Дои:10.1007 / s00415-020-09776-6. PMID  32140864. S2CID  212404981.
  65. ^ Эшаги, Арман (4 марта 2020 г.). «Первое одобренное лечение детей с рассеянным склерозом замедляет атрофию головного мозга». Журнал неврологии, нейрохирургии и психиатрии. 91 (5): jnnp-2019-322519. Дои:10.1136 / jnnp-2019-322519. PMID  32132223. S2CID  212416856.
  66. ^ Мэтьюз, Пол М. (2015). «Новые препараты и персонализированная медицина от рассеянного склероза». Обзоры природы Неврология. 11 (11): 614–616. Дои:10.1038 / nrneurol.2015.200. PMID  26503926. S2CID  40121167.
  67. ^ а б Hottenrott, T .; Dersch, R .; Berger, B .; Rauer, S .; Eckenweiler, M .; Huzly, D .; Стич О. (2015). «Интратекальный полиспецифический противовирусный иммунный ответ при нейросаркоидозе, остром диссеминированном энцефаломиелите и аутоиммунном энцефалите по сравнению с рассеянным склерозом в когорте стационаров третичного уровня». Жидкости и барьеры ЦНС. 12: 27. Дои:10.1186 / s12987-015-0024-8. ЧВК  4677451. PMID  26652013.
  68. ^ Дуранти, Фабио; Пиери, Массимо; Зеноби, Росселла; Чентонце, Диего; Буттари, Фабио; Бернардини, Серджио; Десси, Мариарита. «Индекс kFLC: новый подход к ранней диагностике рассеянного склероза». Международный журнал научных исследований. 4 (8).
  69. ^ Лаура А., Ээро Р., Джуха О.Р. (декабрь 2015 г.). «Визуализация нейровоспаления при рассеянном склерозе с помощью TSPO-PET». Клиническая и трансляционная визуализация. 3 (6): 461–473. Дои:10.1007 / s40336-015-0147-6. ЧВК  4887541. PMID  27331049.
  70. ^ "fda-drug-safety-communication-fda-warns-gadolinium-based-contractive-agent-gbcas-are-rested-body; требуются предупреждения нового класса". Соединенные Штаты Америки FDA. 2018-05-16.
  71. ^ Rudie, J.D .; Mattay, R. R .; Шиндлер, М .; Steingall, S .; Cook, T. S .; Лоевнер, Л. А .; Schnall, M.D .; Мамурян, A.C .; Билелло, М. (2018-05-01). «Инициатива по снижению ненужного контраста на основе гадолиния у пациентов с рассеянным склерозом». Журнал Американского колледжа радиологии: Jacr. 16 (9 Pt A): 1158–1164. Дои:10.1016 / j.jacr.2019.04.005. ЧВК  6732018. PMID  31092348.
  72. ^ Филиппи, М .; Агоста, Ф. (01.04.2010). «Визуальные биомаркеры при рассеянном склерозе». Журнал магнитно-резонансной томографии. 31 (4): 770–88. Дои:10.1002 / jmri.22102. PMID  20373420. S2CID  15893040.
  73. ^ а б Коэн Дж. А., Рейнгольд СК, Полман СН, Волински JS (Май 2012 г.). «Оценка результатов инвалидности в клинических испытаниях рассеянного склероза: текущее состояние и перспективы на будущее». Ланцет Нейрол. 11 (5): 467–76. Дои:10.1016 / S1474-4422 (12) 70059-5. PMID  22516081. S2CID  19562110.
  74. ^ Путенпарампил, Марко; Каццола, Кьяра; Живицки, София; Федерле, Лиза; Строппаро, Эрика; Англани, Мариагюлия; Ринальди, Франческа; Перини, Паола; Галло, Паоло (2018). «Статус NEDA-3, включая корковые поражения, в сравнительной оценке эффективности натализумаба и финголимода при рассеянном склерозе». Терапевтические достижения при неврологических расстройствах. 11: 175628641880571. Дои:10.1177/1756286418805713. ЧВК  6204617. PMID  30386435.
  75. ^ Добсон, Р .; Джованнони, Г. (2019). «Рассеянный склероз - обзор». Европейский журнал неврологии. 26 (1): 27–40. Дои:10.1111 / ene.13819. PMID  30300457.
  76. ^ Люблин, Ф. Д .; Reingold, S.C .; Cohen, J. A .; Каттер, Г. Р .; Соренсен, П. С .; Томпсон, А. Дж .; Wolinsky, J. S .; Balcer, L.J .; Banwell, B .; Баркхоф, Ф .; Бебо, Б .; Калабрези, П. А .; Clanet, M .; Comi, G .; Fox, R.J .; Freedman, M. S .; Goodman, A.D .; Inglese, M .; Kappos, L .; Kieseier, B.C .; Lincoln, J. A .; Lubetzki, C .; Miller, A.E .; Монтальбан, X .; О'Коннор, П. У .; Petkau, J .; Pozzilli, C .; Rudick, R.A .; Сормани, М. П .; и другие. (2014). «Определение клинического течения рассеянного склероза: редакция 2013 г.». Неврология. 83 (3): 278–286. Дои:10.1212 / WNL.0000000000000560. ЧВК  4117366. PMID  24871874.
  77. ^ Пресс-релиз FDA для Mavenclad
  78. ^ Европейское агентство по лекарственным средствам, пресс-релиз об утверждении Mavenclad
  79. ^ Baecher-Allan, C .; Kaskow, B.J .; Вайнер, Х. Л. (февраль 2018 г.). «Рассеянный склероз: механизмы и иммунотерапия». Нейрон. 97 (4): 742–768. Дои:10.1016 / j.neuron.2018.01.021. PMID  29470968. S2CID  3499974.
  80. ^ а б Добсон, Р .; Джованнони, Г. (2019). «Рассеянный склероз - обзор». Европейский журнал неврологии. 26 (1): 27–40. Дои:10.1111 / ene.13819. PMID  30300457.
  81. ^ Диас С., Зарко Л.А., Ривера Д.М., Высокоактивный рассеянный склероз: обновление, Расстройство отношения мультисклера. 2019 Май; 30: 215-224. DOI: 10.1016 / j.msard.2019.01.039. Epub 2019 24 января [2]
  82. ^ Майкл П. Пендер; Скотт Р. Берроуз (31 октября 2014 г.). «Вирус Эпштейна – Барра и рассеянный склероз: потенциальные возможности иммунотерапии». Клин Транс Иммунол. 3 (10): e27. Дои:10.1038 / cti.2014.25. ЧВК  4237030. PMID  25505955.
  83. ^ Флейшер Винзенц; и другие. (2016). «Метаболические паттерны при хронических поражениях рассеянного склероза и нормальное белое вещество: внутрииндивидуальное сравнение с использованием 2D МРТ-спектроскопической визуализации». Радиология. 281 (2): 536–543. Дои:10.1148 / радиол.2016151654. PMID  27243371.
  84. ^ Durhan, G .; Diker, S .; Has, A. C .; Karakaya, J .; Курне, А. Т .; Огуз, К. К. (2016). «Влияние курения сигарет на белое вещество у пациентов с клинически изолированным синдромом, обнаруженное с помощью тензорной диффузионной визуализации». Диагностическая и интервенционная радиология (Анкара, Турция). 22 (3): 291–296. Дои:10.5152 / реж.2015.15415. ЧВК  4859748. PMID  27015443.
  85. ^ Майер, Джонатан Д. (март 1981 г.). «Географические подсказки о рассеянном склерозе». Летопись Ассоциации американских географов. 71: 28–39. Дои:10.1111 / j.1467-8306.1981.tb01338.x.
  86. ^ Ичиро Накашима (декабрь 2015 г.). «Антитело к гликопротеину олигодендроцитов миелина при демиелинизирующих заболеваниях». Нейроиммунология. 6 (S1): 59–63. Дои:10.1111 / cen3.12262.
  87. ^ а б Мису, Тацуро; Фуджихара, Кадзуо (2019). «Спектр нейромиелита зрительного нерва и диссеминированный энцефаломиелит, связанный с антителами к миелин-олигодендроцитам». Клиническая и экспериментальная нейроиммунология. 10: 9–17. Дои:10.1111 / cen3.12491.
  88. ^ «Обнаружена связь между кишечной флорой и рассеянным склерозом». НейробиологияНовости. 2018-10-11.
  89. ^ Планас, Ракель; Сантос, Рэдли; Томаш-Охер, Паула; Кручиани, Каролина; Луттеротти, Андреас; Файгле, Вольфганг; Шерен-Вимерс, Николь; Эспехо, Кармен; Эйксарх, Херена; Пинилья, Клеменсия; Мартин, Роланд; Соспедра, Мирейя (2018). «GDP-1-фукозосинтаза представляет собой CD4 + Т-клеточно-специфический аутоантиген у пациентов с рассеянным склерозом DRB3 * 02: 02» (PDF). Научная трансляционная медицина. 10 (462): eaat4301. Дои:10.1126 / scitranslmed.aat4301. PMID  30305453. S2CID  52959112.
  90. ^ Хендриксон, Меган. «Миелокортикальный рассеянный склероз: подгруппа пациентов с рассеянным склерозом со спинным мозгом и корковой демиелинизацией». Onlinelibrary.ectrims-congress.eu.
  91. ^ Трапп, Брюс Д .; Виньос, Меган; Дудман, Джессика; Чанг, Анси; Фишер, Элизабет; Staugaitis, Susan M .; Баттапади, Харша; Морк, Сверре; Онтанеда, Даниэль; Джонс, Стивен Э .; Фокс, Роберт Дж .; Чен, Жаклин; Накамура, Кунио; Рудик, Ричард А. (2018). «Плотность нейронов коры и демиелинизация белого вещества головного мозга при рассеянном склерозе: ретроспективное исследование». Ланцетная неврология. 17 (10): 870–884. Дои:10.1016 / С1474-4422 (18) 30245-Х. ЧВК  6197820. PMID  30143361.
  92. ^ Popescu, Bogdan F. Gh .; Пирко, Иштван; Лучинетти, Клаудиа Ф. (2013). «Патология рассеянного склероза». Континуум: обучение в неврологии на протяжении всей жизни. 19 (4 Рассеянный склероз): 901–921. Дои:10.1212 / 01.CON.0000433291.23091.65. ЧВК  3915566. PMID  23917093.
  93. ^ Кремер, Дэвид; Gruchot, Joel; Вейерс, Вивьен; Ольдемайер, Лиза; Гёттле, Питер; Хили, Люк; Хо Джанг, Чон; Канг т. Сюй, Ю; Вольско, Кристина; Дутта, Ранджан; Трапп, Брюс Д .; Перрон, Эрве; Хартунг, Ханс-Петер; Кюри, Патрик (2019). «Белок оболочки PHERV-W способствует зависимому от клеток микроглии повреждению миелинизированных аксонов при рассеянном склерозе». Труды Национальной академии наук. 116 (30): 15216–15225. Дои:10.1073 / пнас.1901283116. ЧВК  6660731. PMID  31213545.
  94. ^ Лисак, Роберт П. (2019). «Белок оболочки человеческого ретровируса pHEV-W и патогенез рассеянного склероза». Труды Национальной академии наук. 116 (30): 14791–14793. Дои:10.1073 / pnas.1909786116. ЧВК  6660775. PMID  31289223.
  95. ^ Hans-Peter Hartung и др., Эффективность и безопасность темелимаба, антител-антагониста человеческого эндогенного ретровирусного белка env типа W, у участников с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое испытание фазы 2b, The Lancet 17 мая 2019 г. SSRN  3388820
  96. ^ а б c Baranzini SE (июнь 2011 г.). «Выявление генетической основы рассеянного склероза: мы еще там?». Текущее мнение в области генетики и развития. 21 (3): 317–24. Дои:10.1016 / j.gde.2010.12.006. ЧВК  3105160. PMID  21247752.
  97. ^ Sawcer S .; Hellenthal G .; Пиринен М .; Spencer C.C.A .; Patsopoulos N.A .; Moutsianas L .; и другие. (2011). «Генетический риск и основная роль клеточно-опосредованных иммунных механизмов при рассеянном склерозе». Природа. 476 (7359): 214–219. Bibcode:2011Натура 476..214Т. Дои:10.1038 / природа10251. ЧВК  3182531. PMID  21833088.
  98. ^ «Мутация, идентифицированная как генетический маркер рассеянного склероза». 2015-03-16.
  99. ^ Frischer J.M .; Bramow S .; Dal-Bianco A .; Lucchinetti C.F .; Раушка Х .; и другие. (2009). «Связь между воспалением и нейродегенерацией в головном мозге с рассеянным склерозом». Мозг. 132 (5): 1175–89. Дои:10.1093 / мозг / awp070. ЧВК  2677799. PMID  19339255.
  100. ^ Журавски Джонатан, Лассманн Ханс, Бакши Рохит (2016). «Использование магнитно-резонансной томографии для визуализации лептоменингеального воспаления у пациентов с рассеянным склерозом: обзор». JAMA Neurol. 74 (1): 100–109. Дои:10.1001 / jamaneurol.2016.4237. PMID  27893883. S2CID  11268426.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)