Болезнь Канавана - Canavan disease

Болезнь Канавана
Другие именаБолезнь Канавана – ван Богэрта – Бертрана
СпециальностьЭндокринология, неврология  Отредактируйте это в Викиданных

Болезнь Канавана является аутосомный рецессивный[1] дегенеративное заболевание, вызывающее прогрессирующее повреждение нервные клетки в мозг, и является одним из наиболее распространенных дегенеративных церебральных заболеваний младенчества. Это вызвано дефицитом фермента аминоацилаза 2,[2] и является одним из группы генетических заболеваний, называемых лейкодистрофии. Характеризуется перерождением миелин в фосфолипид слой, изолирующий аксон из нейрон и связан с геном, расположенным на человеческом хромосома 17.

Симптомы и признаки

Симптомы наиболее распространенной (и наиболее серьезной) формы болезни Канавана обычно проявляются на ранних стадиях. младенчество обычно в возрасте от трех до шести месяцев.[2] Затем болезнь Канавана быстро прогрессирует с этой стадии, с типичными случаями, включающими: Интеллектуальная недееспособность, потеря ранее приобретенных двигательные навыки, трудности с кормлением, ненормальные мышца тон (т.е. начальная вялость - гипотония - что в конечном итоге может превратиться в спастичность ), плохой контроль головы и мегалоцефалия (ненормально увеличенная голова). Паралич, слепота, или припадки также может произойти.[2]

Существует гораздо менее распространенный вариант болезни Канавана, который, как правило, гораздо менее серьезен и включает в себя более позднее появление симптомов, которые часто бывают легкими и достаточно неспецифическими, чтобы их нельзя было распознать как проявление болезни Канавана.[3] Этот вариант, по-видимому, не влияет на продолжительность жизни и обычно ограничивается незначительными случаями задержки развития речи и двигательных навыков.[4]

Патофизиология

Болезнь Канавана имеет аутосомно-рецессивный характер: наследство.

Болезнь Канавана передается по аутосомно-рецессивному типу. Когда оба родителя являются носителями, вероятность рождения больного ребенка составляет 25%. Генетическая консультация и генетическое тестирование рекомендуются для семей с двумя родителями-носителями.

Болезнь Канавана вызвана дефектным СПА ген, который отвечает за производство фермент аспартоацилаза. Снижение активности аспартоацилазы препятствует нормальному распаду N-ацетиласпартат, при этом накопление N-ацетиласпартат или отсутствие его дальнейшего метаболизма препятствует росту миелин оболочка нервные волокна мозга. Миелиновая оболочка - это жирный покрытие, которое окружает нерв ячеек и действует как изолятор, позволяющий эффективно передавать нервные импульсы.

Диагностика

Диагноз неонатальной / инфантильной болезни Канавана основан на демонстрации очень высокой концентрации N-ацетиласпарагиновой кислоты (NAA) в моче. При легкой / ювенильной болезни Канавана NAA может быть только слегка повышенным; таким образом, диагноз основан на молекулярно-генетическом исследовании СПА, ген, кодирующий фермент аспартоацилазу.[нужна цитата ]

лечение

Неизвестно ни лекарство от болезни Канавана, ни стандартный курс лечения. Лечение симптоматическое и поддерживающее. Физическая терапия может помочь улучшить моторику, а образовательные программы могут помочь улучшить коммуникативные навыки. Приступы лечат противоэпилептическими препаратами, а гастростомия используется для поддержания адекватного приема пищи и гидратации при наличии проблем с глотанием.[5] Также экспериментальное лечение использует цитрат лития. Когда человек болен болезнью Канавана, его или ее уровень N-ацетиласпартат хронически повышены. На генетической модели болезни Канавана на крысах было доказано, что цитрат лития способен значительно снижать уровни N-ацетил аспартат. При тестировании на человеке состояние субъекта изменилось в течение 2-недельного периода вымывания после отмены лития.[нужна цитата ]

Расследование показало, что оба уменьшились NУровни ацетиласпартата в исследуемых областях мозга и спектроскопические значения магнитного резонанса, которые более характерны для нормального развития и миелинизации. Эти данные свидетельствуют о том, что более крупное контролируемое испытание лития может быть оправдано в качестве поддерживающей терапии для детей с болезнью Канавана.[6]

Результаты экспериментальных испытаний генной терапии, опубликованные в 2002 году, показали, что здоровый ген заменяет дефектный, вызывающий болезнь Канавана.[7]В испытаниях на людях, результаты которых были опубликованы в 2012 году, оказалось, что этот метод улучшил жизнь пациента без долгосрочных побочных эффектов в течение 5-летнего периода наблюдения.[8]

Прогноз

Более распространенная и серьезная версия болезни Канавана обычно приводит к смерти или развитию опасных для жизни состояний к десяти годам, хотя ожидаемая продолжительность жизни варьируется.[9] и сильно зависит от конкретных обстоятельств.[10] С другой стороны, более легкие варианты заболевания, похоже, не влияют на продолжительность жизни.[4]

Распространенность

Хотя болезнь Канавана может возникать у представителей любой этнической группы, в основном она поражает людей Восточноевропейский Еврейский по происхождению примерно один из 40 (2,5%) человек Восточноевропейский (Ашкенази ) Еврейский родословная, являющаяся носителем.

История

Болезнь Канавана была впервые описана в 1931 г. Миртель Канаван.[11] В 1931 году она стала соавтором статьи, в которой обсуждалась ситуация с ребенком, который умер в возрасте 16 месяцев и у которого в мозгу было пористое белое сечение. Канаван был первым, кто идентифицировал это дегенеративное заболевание центральной нервной системы, которое позже было названо «болезнью Канавана».[12]

Иск

Основная статья: Гринберг против исследовательского института детской больницы Майами

Открытие гена болезни Канавана и последующие события вызвали серьезные споры. В 1987 году Гринберги, семья с двумя детьми, пораженными болезнью Канавана, пожертвовали образцы тканей Рубену Маталону, исследователю из Чикагского университета, который искал ген Канавана. Он успешно идентифицировал этот ген в 1993 году и разработал тест для него, который позволит проводить дородовое (до рождения) консультирование пар, которым грозит наличие ребенка с этим заболеванием.[13] Некоторое время Фонд Канавана предлагал бесплатное генетическое тестирование с использованием теста Маталона.

Однако в 1997 году, после того как он переехал во Флориду, новый работодатель Маталона, Детская больница Майами, запатентовали ген и начали требовать лицензионных отчислений за генетический тест, вынудив Canavan Foundation отозвать бесплатное тестирование. Последующий иск, поданный Фондом Канавана против Детской больницы Майами, был урегулирован внесудебным урегулированием.[14] Этот случай иногда упоминается в аргументах о целесообразности патентования генов.[нужна цитата ]

Исследование

Исследования с участием триацетин добавка показала себя многообещающей на крысиной модели.[15] Триацетин, который может ферментативно расщепляться с образованием ацетат, попадает в мозг легче, чем отрицательно заряженный ацетат. Дефектный фермент при болезни Канавана, аспартоацилаза, преобразует N-ацетиласпартат на аспартат и ацетат. Мутации в гене аспартоацилазы предотвращают распад N-ацетиласпартат и уменьшить доступность ацетата в мозге во время развития мозга. Добавка ацетата с использованием триацетина предназначена для обеспечения недостающего ацетата, чтобы развитие мозга могло продолжаться нормально.[нужна цитата ]

Команда исследователей во главе с Паола Леоне на Университет медицины и стоматологии Нью-Джерси, попробовал процедуру, включающую введение шести катетеров в мозг, которые доставляют раствор, содержащий от 600 до 900 миллиардов инженерных вирус частицы. Вирус, модифицированная версия аденоассоциированный вирус, разработан для замены фермента аспартоацилазы.[7] У детей, получавших эту процедуру до настоящего времени, наблюдались заметные улучшения, включая рост миелина, со снижением уровня N-ацетил-аспартатный токсин.[16]

Команда исследователей во главе с Гуанпин Гао из Медицинская школа Массачусетского университета работают над разработкой основанной на rAAV и оптимизированной генной заместительной терапии, которая могла бы преодолевать гематоэнцефалический барьер.[17][18]

Исследователи из университет Толедо и Атомарно открыл первые лекарственные ингибиторы N-ацетилтрансфераза.[19]

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ Namboodiri, Am; Peethambaran, A; Мэтью, Р. Самбху, Па; Хершфилд, Дж; Моффет-младший; Мадхаварао, Cn (июнь 2006 г.). «Болезнь Канавана и роль N-ацетиласпартата в синтезе миелина». Молекулярная и клеточная эндокринология. 252 (1–2): 216–23. Дои:10.1016 / j.mce.2006.03.016. PMID  16647192. S2CID  12255670.
  2. ^ а б c Онлайн-менделевское наследование в человеке (OMIM): 271900
  3. ^ Справка, Дом генетики. «Болезнь Канавана». Домашний справочник по генетике. Получено 2017-06-14.
  4. ^ а б Доктор философии, Эвелин Б. Келли (07.01.2013). Энциклопедия генетики человека и болезней [2 тома]. ABC-CLIO. ISBN  978-0-313-38714-2.
  5. ^ «Болезнь Канавана; губчатая дегенерация центральной нервной системы». Программа NCATS. Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям. Получено 17 апреля 2018.
  6. ^ Ассади, М .; Janson, C .; Wang, D. J .; Goldfarb, O .; Suri, N .; Биланюк, Л .; Леоне, П. (июль 2010 г.). «Цитрат лития снижает избыток внутрицеребрального N-ацетил аспартата при болезни Канавана». Европейский журнал детской неврологии. 14 (4): 354–359. Дои:10.1016 / j.ejpn.2009.11.006. PMID  20034825.
  7. ^ а б Янсон, Кристофер; Макфи, Скотт; Биланюк, Лариса; Haselgrove, Джон; Testaiuti, Марк; Фриз, Эндрю; Ван, Дах-Джюу; Шера, Дэвид; Ура, Питер; Рупин, Жанна; Саслоу, Элизабет; Гольдфарб, Ольга; Гольдберг, Майкл; Лариджани, Гассем; Шаррар, Уильям; Лиутерман, Лариса; Кэмп, Анжелика; Колодный, Эдвин; Самульский, Джуд; Леоне, Паола (20 июля 2002 г.). «Клинический протокол. Генная терапия болезни Канавана: вектор AAV-2 для нейрохирургической доставки гена аспартоацилазы (ASPA) в мозг человека». Генная терапия человека. 13 (11): 1391–1412. Дои:10.1089/104303402760128612. PMID  12162821.
  8. ^ Leone, P .; Shera, D .; McPhee, S. W. J .; Francis, J. S .; Колодный, Э. Х .; Биланюк, Л. Т .; Wang, D.-J .; Ассади, М .; Goldfarb, O .; Goldman, H.W .; Freese, A .; Янг, Д .; Во время М. Дж .; Самульски, Р. Дж .; Янсон, К. Г. (19 декабря 2012 г.). «Долгосрочное наблюдение после генной терапии болезни Канавана». Научная трансляционная медицина. 4 (165): 165ra163. Дои:10.1126 / scitranslmed.3003454. ЧВК  3794457. PMID  23253610.
  9. ^ «Болезнь Канавана». Домашний справочник по генетике. Получено 10 мая 2020.
  10. ^ «Болезнь Канавана - NORD (Национальная организация по редким заболеваниям)». NORD (Национальная организация по редким заболеваниям). Получено 2017-06-14.
  11. ^ Канаван М.М. (1931). «Периаксиальный диффузный энцефалит Шильдера. Отчет о случае у ребенка в возрасте шестнадцати с половиной месяцев». Архив неврологии и психиатрии. 25 (2): 299–308. Дои:10.1001 / archneurpsyc.1931.02230020085005.
  12. ^ Доктор Миртель Мэй Канаван Национальная медицинская библиотека: меняя лицо медицины: врачи. Доступ 21 июля 2009 г.
  13. ^ Маталон, Р. (1997). «Болезнь Канавана: диагностика и молекулярный анализ». Генетическое тестирование. 1 (1): 21–5. Дои:10.1089 / gte.1997.1.21. PMID  10464621.
  14. ^ Colaianni, A; Чандрасекхаран, S; Кук-Диган, Р. (апрель 2010 г.). «Влияние патентов на гены и практики лицензирования на доступ к генетическому тестированию и скринингу носителей болезней Тея – Сакса и Канавана». Генетика в медицине. 12 (4 Прил.): S5 – S14. Дои:10.1097 / gim.0b013e3181d5a669. ЧВК  3042321. PMID  20393311.
  15. ^ Мэтью Р., Арун П., Мадхаварао С. Н., Моффет Дж. Р., Намбудири М. А. (2010). «Метаболическая терапия ацетатом улучшает фенотип в модели тремора крыс при болезни Канавана». J Наследовать Metab Dis. 33 (3): 195–210. Дои:10.1007 / s10545-010-9100-z. ЧВК  2877317. PMID  20464498.
  16. ^ «Наша история: поиск лекарства». Канаванский исследовательский фонд. Получено 22 ноя, 2010.[постоянная мертвая ссылка ]
  17. ^ Медленный марш к лекарству от Канавана
  18. ^ Перенаправление метаболизма N-ацетиласпартата в центральной нервной системе нормализует миелинизацию и помогает при болезни Канавана.
  19. ^ Stecula A, Hussain M, Viola RE (2020). «Открытие новых ингибиторов критического фермента мозга с использованием модели гомологии и глубокой сверточной нейронной сети». J Med Chem. 63 (16): 8867–8875. Дои:10.1021 / acs.jmedchem.0c00473. PMID  32787146.

внешние ссылки

Классификация
Внешние ресурсы