Озанимод - Ozanimod

Озанимод
Ozanimod.svg
Ozanimod Ball-and-Stick model.png
Клинические данные
Торговые наименованияZeposia
Другие именаRPC-1063
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa620029
Данные лицензии
Беременность
категория
  • AU: D[1]
  • нас: N (еще не классифицировано)
Маршруты
администрация		Устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетический данные
Устранение период полураспада19 часов
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ECHA InfoCard100.247.081 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC23ЧАС24N4О3
Молярная масса404.470 г · моль−1
3D модель (JSmol )

Озанимод, продается под торговой маркой Zeposia, является иммуномодулирующий препарат для лечения рецидивов рассеянный склероз (RMS), включая клинически изолированный синдром, ремиттирующую болезнь и активное вторично прогрессирующее заболевание у взрослых.[4][2][5][6] Он действует как сфингозин-1-фосфат (S1P) рецепторный агонист, секвестрируя лимфоциты в периферические лимфоидные органы и вдали от их участков хронического воспаления.[6] Озанимод был обнаружен Исследовательским институтом Скриппса в Сан-Диего, лабораториями Хью Розена и Эдварда Робертса и лицензирован биотехнологической компании Receptos Inc. [7] Receptos был приобретен Celgene за 7,2 миллиарда долларов.[8]

Наиболее частыми побочными реакциями являются инфекция верхних дыхательных путей, повышение уровня печеночных трансаминаз, ортостатическая гипотензия, инфекция мочевыводящих путей, боль в спине и гипертония.[5]

Озанимод был одобрен для медицинского применения в США в марте 2020 г.[9][4][5] в Европейском Союзе в мае 2020 года,[3] и в Австралии в июле 2020 года.[1]

Фармакология

Фармакодинамика

Озанимод является агонистом рецепторов S1P1 и S1P5.[6] Он демонстрирует этот эффект в зависимости от дозы с 10-кратной эффективностью для трех препаратов сравнения.[6] Это улучшение селективности по сравнению с предшественником, финголимод, который неспецифичен для всех 5 изотипов.[6] Агонизм S1P напрямую вызывает его интернализацию и деградацию через убиквитин -протеосомный путь.[10] Потеря S1P приводит к снижению общего количества лимфоцитов в кровотоке, в частности CD4 + CCR7 + и CD8 + CCR7 + Т-клетки.[6][11]

Фармакокинетика

Озанимод имеет высокую пероральную биодоступность, период полувыведения из кровотока около 19 часов и достигает максимальной концентрации в плазме крови примерно через 6 часов.[6][11] Озанимод дегидрируется двумя ферментами CYP до двух активных метаболитов, все со сходной фармакокинетикой.[11] Уменьшение количества лимфоцитов продолжается примерно 14 дней после прекращения лечения.[11] В отличие от финголимода, он не требует фосфорилирования для активации, а также не демонстрирует сердечных аномалий или гепатотоксичности.[6]

Клинические испытания

Оселок

Touchstone - это двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование фазы II для лечения язвенного колита. NCT01647516 в ClinicalTrials.gov.[12][13] Было набрано 197 пациентов в возрасте 18–75 лет с умеренным и тяжелым ЯК (баллы Мэйо 6–10), которым назначали либо плацебо, либо 0,5 мг или 1 мг озанимода перорально с последующим повышением дозы в течение 1 недели. Доза 1 мг показала небольшое увеличение скорости клинической ремиссии ЯК и уменьшение общего количества лимфоцитов по сравнению с плацебо, при этом наиболее частыми побочными эффектами были головные боли и анемия.[12] Авторы отметили, что ограничения этого исследования включали короткую продолжительность и небольшой размер выборки, что означает, что они не могли оценить безопасность или эффективность.[12]

Сияние

Radiance - это двойное слепое плацебо-контролируемое комбинированное клиническое исследование II / III фазы по лечению рецидивирующего рассеянного склероза.[14][15] Для фазы II исследования 258 пациентов в возрасте от 18 до 55 лет с RMS (среднее Расширенная шкала статуса инвалидности из 2,9) назначали либо плацебо, либо 0,5 мг, либо 1 мг озанимода перорально с последующим повышением дозы в течение 1 недели.[14] Озанимод значительно снизил активность поражений при МРТ у участников с рецидивирующим рассеянным склерозом в течение 24 недель.[14] Обе дозы озанимода достигли ожидаемого диапазона снижения количества лимфоцитов на 60-70% и хорошо переносились, а профиль безопасности соответствовал предыдущему исследованию фазы 1 на здоровых добровольцах.[14][16] Наиболее частыми побочными эффектами по сравнению с плацебо были: назофарингит, головная боль и инфекции мочевыводящих путей без серьезных инфекционных или сердечных побочных эффектов.[14] Получив эти результаты, обе дозы озанимода были включены в двухлетнее испытание фазы III, которое завершено, но не опубликовано по состоянию на ноябрь 2016 года.[14][15]

Солнечный лучик

Sunbeam - это второе клиническое испытание фазы III RMS, целью которого является определение дозы с оптимальным соотношением польза и безопасность, с предполагаемым размером 1200 пациентов.[14][17] Он начался в ноябре 2014 года и ориентировочно завершен в феврале 2017 года.[17]

Коммерческий

После размещения на бирже в мае 2013 года акции Receptos, Inc. резко выросли благодаря клиническим данным ozanimod, представленным как иммуномодулирующий препарат S1P.[18][19] В августе 2015 года Receptos была приобретена Celgene за 7,2 миллиарда долларов за счет наличных средств и нового долга, что привело к увеличению стоимости их акций на 22%.[8][20] Receptos, Inc. (Celgene) запатентовала синтез озанимода в июле 2016 года.[21] С расширением профиля компании Celgene в области воспаления и иммунологии компания ожидала, что годовой объем продаж ozanimod составит от 4 до 6 миллиардов долларов; однако FDA отклонило его заявку на одобрение препарата в феврале 2018 года.[19][22][23] Компания Celgene повторно подала заявку в марте 2019 года. Как новый владелец, компания Bristol-Myers Squibb получила 26 марта 2020 года одобрение FDA на пероральные капсулы озанимода (Zeposia) для лечения взрослых с рецидивирующими формами рассеянного склероза (РС), включая рецидивирующий РС RRMS), активный вторично-прогрессирующий MS (SPMS) и клинически изолированный синдром (CIS).[5] Озанимод был одобрен для медицинского применения в Европейском Союзе в мае 2020 г.[3] и в Австралии в июле 2020 года.[1]

История

Соединенные штаты Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) одобрило озанимод на основании данных двух клинических испытаний (испытание 1 / NCT 02294058 и испытание 2 / NCT02047734) с участием 1767 субъектов с рецидивирующими формами рассеянного склероза.[4] Испытания проводились в 173 центрах в США, Беларуси, Польше, России и Украине.[4] Испытуемые получали озанимод или компаратор (интерферон β1a, продукт, одобренный для лечения рецидивирующих форм рассеянного склероза) на срок до одного года (в испытании 1) или до двух лет (в испытании 2).[4] Ни испытуемые, ни медицинские работники не знали, какое лечение им проводится, пока испытания не были завершены.[4] Польза озанимода оценивалась на основании процента субъектов, у которых наблюдалось уменьшение рецидивов заболевания по сравнению с субъектами, получавшими интерферон β1a.[4]

Исследование

Озанимод находится в разработке для лечения дополнительных иммуно-воспалительных заболеваний, включая язвенный колит и болезнь Крона.[5][6]

Рекомендации

  1. ^ а б c d «Резюме решения Zeposia в Австралии по рецептурным лекарствам». Управление терапевтических товаров (TGA). 27 июля 2020 г.. Получено 16 августа 2020.
  2. ^ а б «Zeposia (озанимод) капсулы для перорального применения» (PDF). Celgene Corporation. 25 марта 2020 г.. Получено 26 марта 2020.
  3. ^ а б c «Зепосия ЕПАР». Европейское агентство по лекарствам. 26 марта 2020 г.. Получено 17 августа 2020.
  4. ^ а б c d е ж грамм "Снимки испытаний лекарств: Zeposia". НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 25 марта 2020 г.. Получено 1 апреля 2020. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  5. ^ а б c d е «Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобряет препарат Bristol Myers Squibb's Zeposia (озанимод), новый пероральный препарат для лечения рецидивирующих форм рассеянного склероза». Компания Bristol-Myers Squibb (Пресс-релиз). 26 марта 2020 г.. Получено 26 марта 2020.
  6. ^ а б c d е ж грамм час я Скотт Флорида, Клемонс Б., Брукс Дж., Брахмачари Э., Пауэлл Р., Дедман Н. и др. (Июнь 2016). «Озанимод (RPC1063) представляет собой мощный агонист рецептора сфингозин-1-фосфата-1 (S1P1) и рецептора-5 (S1P5) с активностью, изменяющей аутоиммунные заболевания». Британский журнал фармакологии. 173 (11): 1778–92. Дои:10.1111 / bph.13476. ЧВК  4867749. PMID  26990079.
  7. ^ «FDA одобрило озанимод, лекарство, изобретенное в Scripps Research, для лечения рассеянного склероза». www.scripps.edu. Получено 2020-12-05.
  8. ^ а б «Celgene приобретает Receptos, продвигая лидерство в области иммунно-воспалительных заболеваний». Celgene Corporation (Пресс-релиз). 14 июля 2015 г. Архивировано с оригинал 17 июля 2015 г.. Получено 26 марта 2020.
  9. ^ «Пакет одобрения лекарственных средств: Zeposia». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 23 апреля 2020 г.. Получено 3 октября 2020.
  10. ^ Джо Э., Санна М.Г., Гонсалес-Кабрера П.Дж., Тангада С., Тиги Дж., Осборн Д.А. и др. (Июнь 2005 г.). «S1P1-селективные in vivo активные агонисты от высокопроизводительного скрининга: стандартные химические пробы рецепторных взаимодействий, передачи сигналов и судьбы». Химия и биология. 12 (6): 703–15. Дои:10.1016 / j.chembiol.2005.04.019. PMID  15975516.
  11. ^ а б c d Juif PE, Kraehenbuehl S, Dingemanse J (август 2016 г.). «Клиническая фармакология, аспекты эффективности и безопасности модуляторов сфингозин-1-фосфатных рецепторов». Мнение эксперта по метаболизму лекарств и токсикологии. 12 (8): 879–95. Дои:10.1080/17425255.2016.1196188. PMID  27249325. S2CID  21915268.
  12. ^ а б c Sandborn WJ, Feagan BG, Wolf DC, D'Haens G, Vermeire S, Hanauer SB и др. (Май 2016). «Индукционное и поддерживающее лечение озанимодом при язвенном колите». Медицинский журнал Новой Англии. 374 (18): 1754–62. Дои:10.1056 / NEJMoa1513248. PMID  27144850.
  13. ^ Номер клинического исследования NCT01647516 для "Исследование эффективности и безопасности RPC1063 при язвенном колите" в ClinicalTrials.gov
  14. ^ а б c d е ж грамм Коэн Дж. А., Арнольд Д. Л., Коми Дж., Бар-Ор А., Гуджрати С., Хартунг Дж. П. и др. (Апрель 2016 г.). «Безопасность и эффективность селективного модулятора сфингозин-1-фосфатных рецепторов озанимод при рецидивирующем рассеянном склерозе (RADIANCE): рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 2». Ланцет. Неврология. 15 (4): 373–81. Дои:10.1016 / с1474-4422 (16) 00018-1. PMID  26879276. S2CID  3236201.
  15. ^ а б Номер клинического исследования NCT01628393 для "Исследование эффективности и безопасности RPC1063 у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом (исследование Radiance)" в ClinicalTrials.gov
  16. ^ Хартунг Дж (2012). «Результаты тщательного исследования QT / QTc (TQT) перорально вводимого RPC1063, нового селективного агониста рецептора S1P1, на здоровых взрослых добровольцах» (PDF).
  17. ^ а б Номер клинического исследования NCT02294058 для «Исследование фазы 3 RPC1063 при рецидивирующем МС» на ClinicalTrials.gov
  18. ^ Поллак А (14.07.2015). «Celgene соглашается на сделку на 7,2 миллиарда долларов для Receptos». Нью-Йорк Таймс.
  19. ^ а б «Годовой отчет Celgene за 2015 год» (PDF).
  20. ^ «Celgene купит Receptos за 7,2 миллиарда долларов». Wall Street Journal. 14 июля 2015 года.
  21. ^ США 9388147, Yeager AR, Brahmachary E, Martinborough E, Scott FL, Timony GA, Brooks JL, Tamiya J, Huang L, Moorjani M, Boehm MF, Hanson MA, Peach R, "Селективные модуляторы рецепторов сфингозин-1 фосфата и методы хирального синтеза" , опубликовано 22 октября 2015 г., передано Receptos и Celgene International II Sarl 
  22. ^ «Celgene приобретает Receptos за 7,2 млрд долларов». Новости генной инженерии и биотехнологии. 2015-07-14.
  23. ^ Редакция, Reuters. «FDA США отклоняет регистрацию препарата Celgene MS, акции падают». НАС. Получено 2018-03-28.

внешняя ссылка

  • «Озанимод». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.
  • «Озанимода гидрохлорид». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.