Болезнь Ниманна – Пика - Niemann–Pick disease

Не путать с Болезнь Пика.
Болезнь Ниманна – Пика
Произношение
СпециальностьМедицинская генетика

Болезнь Ниманна – Пика группа тяжелых наследственных метаболические нарушения, в котором сфингомиелин накапливается в лизосомы в клетках (лизосомы обычно транспортируют материал через клетки и из них).

Эти нарушения связаны с дисфункциональным метаболизмом сфинголипиды, которые представляют собой жиры, содержащиеся в клеточных мембранах (так что это своего рода сфинголипидоз, который входит в большую семью лизосомные болезни накопления).[2]

Признаки и симптомы

Симптомы связаны с органами, в которых накапливается сфингомиелин. Увеличение печени и селезенки (гепатоспленомегалия ) может вызвать снижение аппетита, вздутие живота и боль. Увеличение селезенки (спленомегалия ) также может вызывать низкий уровень тромбоциты в крови (тромбоцитопения ).[нужна цитата ]

Накопление сфингомиелин в Центральная нервная система (в том числе мозжечок ) приводит к неустойчивой походке (атаксия ), невнятность речи (дизартрия ) и затрудненное глотание (дисфагия ). Базальный ганглий дисфункция вызывает неправильное положение конечностей, туловища и лица (дистония ). Заболевание верхних отделов мозга приводит к нарушению произвольных быстрых движений глаз (надъядерный паралич взгляда). Более распространенное заболевание, вовлекающее кора головного мозга и подкорковые структуры вызывают постепенную потерю интеллектуальных способностей, вызывая слабоумие и припадки.[нужна цитата ]

Также могут быть поражены кости, при этом болезнь вызывает увеличение Костный мозг полости, истонченные кортикальная кость, или деформация тазовой кости, называемая Coxa Vara. Наряду с этим заболеванием также наблюдаются связанные со сном расстройства, такие как инверсия сна, сонливость днем ​​и бодрствование ночью. Геластик катаплексия также наблюдается внезапная потеря мышечного тонуса, когда больной смеется.

Причины

Болезнь Ниманна – Пика имеет аутосомно-рецессивный тип наследования.

Мутации в SMPD1 ген вызывают болезнь Ниманна – Пика типов A и B. Они вызывают дефицит активности лизосомный фермент кислая сфингомиелиназа, который расщепляет липиды сфингомиелин.[3]

Мутации в NPC1 или же NPC2 причина Болезнь Ниманна – Пика, тип C (NPC), который влияет на белок, используемый для транспортировки липидов.[3]

Тип D первоначально был отделен от типа C, чтобы выделить группу пациентов с идентичными расстройствами, которые имели общие Новая Шотландия происхождение. Известно, что пациенты этой группы обладают определенной мутацией в NPC1 ген, поэтому NPC используется для обеих групп. Перед описанием молекулярных дефектов в начале 1980-х годов были предложены термины «тип Нимана – Пика I» и «тип Нимана – Пика II» для разделения форм болезни с высоким и низким содержанием сфингомиелина.[нужна цитата ]

Болезнь Ниманна – Пика передается по наследству аутосомно-рецессивный шаблон,[4][5] что означает обе копии, или оба аллеля гена должен быть дефектным, чтобы вызвать заболевание. «Неисправный» означает, что они изменены таким образом, что нарушают их функции. Чаще всего носителями являются родители ребенка с аутосомно-рецессивным заболеванием: у них есть одна копия измененного гена, но это не влияет на них, потому что другая копия производит фермент. Если оба родителя являются носителями, каждая беременность имеет 25% вероятность рождения больного ребенка. Генетическое консультирование и генетическое тестирование рекомендуются семьям, которые могут быть переносчиками заболевания.

Патофизиология

Клетка Ниманна – Пика в селезенке

Болезни Ниманна – Пика - это подгруппа нарушения накопления липидов называется сфинголипидозы в которых вредные количества жирных веществ, или липиды, накапливаются в селезенка, печень, легкие, Костный мозг, и мозг.

В классическом инфантильном варианте типа А миссенс-мутация вызывает полный дефицит сфингомиелиназа. Сфингомиелин является компонентом клеточной мембраны, включая органелларную мембрану, поэтому дефицит фермента блокирует деградацию липидов, что приводит к накоплению сфингомиелина в лизосомах в линии фагоцитов макрофаг-моноцит. Пораженные клетки становятся увеличенными, иногда до 90 мкм в диаметре, вследствие расширения лизосом сфингомиелином и холестерином. Гистология показывает нагруженные липидами макрофаги в костном мозге и «гистиоциты цвета морской волны» при патологии. Создается множество небольших вакуолей относительно однородного размера, что придает цитоплазме пенистый вид.[нужна цитата ]

Диагностика

Для типов A и B уровни сфингомилиназы можно измерить в образце крови. Чтобы диагностировать тип C, образец кожи может помочь определить, затронут ли переносчик, с помощью филиппинского теста, который обнаруживает накопление неэтерифицированного холестерина с помощью флуоресцентного окрашивания.[6] [7]

Классификация

Существует четыре типа болезни Ниманна – Пика, разделенных на две категории. Пациенты с дефицитом ASM подразделяются на тип A и B. Пациенты типа A демонстрируют гепатоспленомегалию в младенчестве и глубокое поражение центральной нервной системы и не могут выжить после двухлетнего возраста. У пациентов с типом B также наблюдается гепатоспленомегалия и патологические изменения легких, но обычно без поражения центральной нервной системы. У некоторых могут развиться серьезные опасные для жизни осложнения, включая печеночную недостаточность, кровотечение, кислородную зависимость, легочные инфекции и разрыв селезенки. У некоторых развивается болезнь коронарных артерий или клапанов сердца. В продольном исследовании естественной истории почти 20% пациентов умерли. У тех, кто отнесен к типу C, у них может быть легкая гепатоспленомегалия, но их центральная нервная система сильно поражена.[8]

  • Болезнь Ниманна – Пика, тип А: классический детский
  • Болезнь Ниманна – Пика, тип B: висцеральный
  • Болезнь Ниманна – Пика, тип C: подострый / ювенильный, включает типы C1 (95% типа C) и C2. Тип C - наиболее частая форма заболевания.[3] Тип C2 - редкая форма заболевания.[9]

В настоящее время считается, что болезнь Ниманна-Пика типа D (или форма Новой Шотландии) является тем же заболеванием, что и болезнь Ниманна-Пика типа C.[10] Две плохо охарактеризованные формы болезни Ниманна – Пика также были описаны как типы E и F.[11]

Уход

Специфического лечения типа А не известно, но симптомы лечат.[нужна цитата ]

У взрослых пациентов с типом B врачи стараются снизить уровень холестерина до нормального. Если используются статины, они контролируют функцию печени. Если селезенка увеличена, а уровень тромбоцитов низкий, острые эпизоды кровотечения могут потребовать переливания продуктов крови. Если у них есть симптомы интерстициального заболевания легких, им может потребоваться кислород.[12]

Как ни странно, попытки пересадки органов имели ограниченный успех. Будущие перспективы включают замену ферментов и генную терапию. Пересадка костного мозга была опробована при типе B.[8]

В январе 2009 г. Актелион объявил препарат миглустат (Zavesca) был одобрен в Европейском Союзе для лечения прогрессирующих неврологических проявлений у взрослых пациентов и детей с NPC. Препарат доступен пациентам в США на экспериментальной основе. В марте 2010 года FDA запросило у Actelion дополнительную доклиническую и клиническую информацию о Zavesca, прежде чем принять окончательное решение об одобрении препарата в США для NPC.[13]

Прогноз

Болезнь Ниманна – Пика типа А (около 85% случаев)[14] имеет крайне неблагоприятный прогноз, большинство случаев заканчиваются смертельным исходом к 18 месяцам.[15] Тип B (начало у взрослых) и тип C (мутация, затрагивающая другую молекулу) болезни Ниманна – Пика имеют лучший прогноз.[3]

Заболеваемость

В заболеваемость среди Евреи ашкенази по оценкам, это примерно один из 40 000 для типа А болезни Ниманна – Пика.[3] Заболеваемость обоими типами болезни Ниманна – Пика A и B во всех других популяциях оценивается в 1 случай на 250 000 человек.[3] Заболеваемость болезнью Ниманна – Пика типа C оценивается в 1 случай на 150 000.[3]

История

Альберт Ниманн опубликовал первое описание того, что сейчас известно как болезнь Ниманна – Пика, тип А, в 1914 году. Людвиг Пик описал патологию болезни в серии статей 1930-х гг.[16][17][18]

В 1961 году была введена классификация болезни Ниманна – Пика на типы A, B и C, которая также содержала тип D,[19][20] называется «новошотландский тип». Генетические исследования показали, что тип D вызывается тем же геном, что и тип C1, и обозначение типа D больше не используется.[3]

Исследование

Исследования продолжаются, чтобы лучше понять болезнь и методы ее лечения.

Патология

Потери из миелин в центральной нервной системе считается основным патогенным фактором. В исследованиях используются животные модели, несущие основную мутацию болезни Ниманна – Пика, например мутация в NPC1 ген, наблюдаемый при болезни Ниманна-Пика типа C. В этой модели выражение регуляторный фактор гена миелина (MRF) значительно снизился.[21] MRF - это фактор транскрипции критически важны для развития и поддержки миелиновые оболочки.[22] Следовательно, нарушение созревания олигодендроцитов и процесса миелинизации может быть основным механизмом неврологического дефицита.[21]

Любопытно, что в 2011 году фибробласт клетки, полученные от пациентов с болезнью Ниманна-Пика типа С1, оказались устойчивыми к Вирус Эбола из-за мутаций в белке NPC1, который необходим для выхода вируса из везикулярного компартмента.[23]

Другие исследования обнаружили небольшие молекулы, которые ингибируют рецептор и могут быть потенциальной терапевтической стратегией.[24]

Рассматриваемые методы лечения

Экспериментальное применение аримокломола

В 2014 г. Европейское агентство по лекарствам (EMA) присвоило лекарство для лечения орфанных заболеваний аримокломол для лечения Ниманна-Пика типа C.[25] Затем в 2015 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA).[26] Дозирование в плацебо-контролируемый фаза II / III клиническое испытание Исследование лечения аримокломолом типа C по Ниманну-Пику (для пациентов с типом C1 и C2) началось в 2016 году.[27]

Экспериментальное использование 2-гидроксипропил-β-циклодекстрина

Исследователи из Университета Аризоны впервые предложили использовать 2-гидроксипропил-β-циклодекстрины (HPBCD) для лечения Ниманна Пика типа C1 в 2001 году.[28] Исследователи отметили, что HPBCD с различными уровнями замещения 2-гидроксипропилом оказывали влияние на отсрочку неврологических симптомов и уменьшение запасов холестерина в печени на модели мышей Ниманна Пика. Позже исследователи из Юго-западный медицинский центр Техасского университета обнаружили, что когда мышам Ниманна-Пика типа C вводили 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин (HPbCD) в возрасте 7 дней, у них наблюдалось заметное улучшение функции печени, гораздо меньшая нейродегенерация и, в конечном итоге, они жили дольше, чем мыши. кто не получал этого лечения. Эти результаты предполагают, что HPbCD резко устраняет дефект хранения, наблюдаемый у NPC.[29]

В апреле 2011 года США Национальные институты здоровья (NIH), в сотрудничестве с Программой терапии редких и забытых заболеваний (TRND),[30] объявили, что они разрабатывают клиническое испытание использование HPbCD для пациентов с типом C по Ниману – Пику. Клиническое исследование находится на стадии планирования, но еще не одобрено FDA.[31]

20 сентября 2011 г. Европейское агентство по лекарствам получил статус орфанного препарата HPbCD и обозначил это соединение как потенциальное средство лечения болезни Ниманна – Пика типа C.[нужна цитата ]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ «Ниманн – Пик». Оксфордский словарь английского языка (Интернет-ред.). Издательство Оксфордского университета. (Подписка или членство участвующего учреждения требуется.)
  2. ^ Джеймс, Уильям Д .; Бергер, Тимоти Дж .; и другие. (2006). Кожные болезни Эндрюса: клиническая дерматология. Saunders Elsevier. п. 536. ISBN  978-0-7216-2921-6.
  3. ^ а б c d е ж грамм час «Болезнь Неймана-Пика». Домашний справочник по генетике. НАЦИОНАЛЬНЫЕ ИНСТИТУТЫ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ США. Январь 2008 г.. Получено 2 октября 2012.
  4. ^ «Болезнь Ниманна-Пика». Домашний справочник по генетике.
  5. ^ https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/niemann-pick/symptoms-causes/syc-20355887
  6. ^ https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/niemann-pick/diagnosis-treatment/drc-20355890
  7. ^ Vanier, M. T .; Латур, П. (2015). «Лабораторная диагностика болезни Ниманна-Пика типа C: тест окраски филиппина». Методы клеточной биологии. 126: 357–75. Дои:10.1016 / bs.mcb.2014.10.028. ISBN  9780128000793. PMID  25665455.
  8. ^ а б Schuchman, Edward H .; Вассерштейн, Мелисса П. (2015). «Типы А и В болезнь Ниманна-Пика». Передовой опыт и исследования в области клинической эндокринологии и метаболизма. 29 (2): 237–247. Дои:10.1016 / j.beem.2014.10.002. ЧВК  5347465. PMID  25987176.
  9. ^ Дефицит сфингомиелиназы в eMedicine
  10. ^ «Болезнь Ниманна Пика типа C». Национальная организация по редким заболеваниям.
  11. ^ «БОЛЕЗНЬ НИМАННА-ПИКА, ТИП В». OMIM. 9 апреля 2019. 607616.
  12. ^ Дефицит сфингомиелиназы ~ лечение в eMedicine
  13. ^ «Actelion Pharmaceuticals Ltd (CH) - Actelion получает полный ответ FDA на препарат Zavesca (миглустат) для лечения болезни Ниманна-Пика типа C» (Пресс-релиз). Drugs.com. 9 марта 2010 г.
  14. ^ Дерматологические проявления болезни Ниманна-Пика в eMedicine
  15. ^ Ниманн в NINDS
  16. ^ синд / 1029 в Кто это назвал?
  17. ^ Ниманн, А. (1914). "Ein unbekanntes Krankheitsbild" [Изображение неизвестной болезни]. Jahrbuch für Kinderheilkunde. Neue Folge (на немецком языке). 79: 1–10.
  18. ^ Пик, Л. (1926). «Der Morbus Gaucher und die ihm ähnlichen Krankheiten (die lipoidzellige Splenohepatomegalie Typus Niemann und die diabetische Lipoidzellenhypoplasie der Milz)» [Болезнь Гоше и подобные заболевания (липоидные клетки типа Нимана, спленогепатомегалия и липоидный диабет селезенки). Ergebnisse der Inneren Medizin und Kinderheilkunde (на немецком). 29: 519–627.
  19. ^ Крокер, Аллен К. (1961). "Церебральный дефект при болезни Тея-Сакса и болезни Ниманна-Пика". Журнал нейрохимии. 7: 69–80. Дои:10.1111 / j.1471-4159.1961.tb13499.x. PMID  13696518. S2CID  22103848.
  20. ^ Онлайн-менделевское наследование в человеке (OMIM): Болезнь Ниманна – Пика, тип C1; NPC1 - 257220
  21. ^ а б Ян, Синь; Лукас, Ян; Витт, Мартин; Ври, Андреас; Хюбнер, Райк; Фрех, Мориц; Кёлинг, Рюдигер; Рольфс, Арндт; Ло, Цзянькай (2011). «Снижение экспрессии регуляторного фактора гена миелина у мышей Ниманна-Пика типа C 1». Метаболическое заболевание головного мозга. 26 (4): 299–306. Дои:10.1007 / s11011-011-9263-9. PMID  21938520. S2CID  26878522.
  22. ^ Koenning, M .; Jackson, S .; Hay, C.M .; Faux, C .; Килпатрик, Т. Дж .; Willingham, M .; Эмери, Б. (2012). «Регуляторный фактор гена миелина необходим для поддержания идентичности миелина и зрелых олигодендроцитов в ЦНС взрослого». Журнал неврологии. 32 (36): 12528–12542. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.1069-12.2012. ЧВК  3752083. PMID  22956843.
  23. ^ Каретт, Ян Э .; Раабен, Маттис; Вонг, Энтони С .; Герберт, Эндрю С .; Оберностерер Грегор; Мулхеркар, Нирупама; Kuehne, Ana I .; Kranzusch, Philip J .; Гриффин, апрель М .; Рутел, Гордон; Син, Паола Даль; Краска, Джон М .; Уилан, Шон П .; Чандран, Картик; Браммелькамп, Тийн Р. (2011). «Для проникновения вируса Эбола требуется переносчик холестерина Ниманна – Пика C1». Природа. 477 (7364): 340–343. Bibcode:2011Натура.477..340C. Дои:10.1038 / природа10348. ЧВК  3175325. PMID  21866103.
  24. ^ Коте, Марселин; Мисаси, Джон; Рен, Дао; Бручез, Анна; Ли, Кюнгэ; Филоне, Клэр Мари; Хенсли, Лиза; Ли, Ци; Ори, Дэниел; Чандран, Картик; Каннингем, Джеймс (2011). «Низкомолекулярные ингибиторы показывают, что C1 Ниманна – Пика важен для заражения вирусом Эбола». Природа. 477 (7364): 344–348. Bibcode:2011Натура.477..344C. Дои:10.1038 / природа10380. ЧВК  3230319. PMID  21866101.
  25. ^ «Европейское агентство по лекарственным средствам - - EU / 3/14/1376». www.ema.europa.eu. 2018-09-17.
  26. ^ «Поиск обозначений и одобрений орфанных лекарств». www.accessdata.fda.gov.
  27. ^ «Проспективное исследование аримокломола у пациентов с диагнозом болезни Ниманна Пика типа C - Просмотр полного текста - ClinicalTrials.gov». Clinicaltrials.gov.
  28. ^ Камарго, Фернандо; Эриксон, Роберт П .; Гарвер, Уильям С .; Hossain, G.Showkat; Carbone, Peter N .; Heidenreich, Randall A .; Бланшар, Джеймс (2001). «Циклодекстрины в лечении мышиной модели болезни Ниманна-Пика C». Науки о жизни. 70 (2): 131–142. Дои:10.1016 / S0024-3205 (01) 01384-4. PMID  11787939.
  29. ^ Лю, Б .; Turley, S.D .; Бернс, Д. К .; Миллер, А. М .; Repa, J. J .; Дитши, Дж. М. (2009). «Обращение дефектного лизосомального транспорта при заболевании NPC улучшает дисфункцию печени и нейродегенерацию у мышей npc1 - / -». Труды Национальной академии наук. 106 (7): 2377–2382. Дои:10.1073 / pnas.0810895106. ЧВК  2650164. PMID  19171898.
  30. ^ «Программа лечения редких и забытых болезней». Национальные институты здравоохранения США. Ноябрь 2017 г.
  31. ^ Хемпель, Крис (13 апреля 2011 г.). «FDA подано заявление на использование помпы Medtronic SynchroMed для доставки циклодекстрина в мозг». Блог Адди и Касси. Получено 22 июн 2013.

внешняя ссылка

Классификация
Внешние ресурсы