Синдром истощения митохондриальной ДНК - Mitochondrial DNA depletion syndrome

Эта статья о группе аутосомно-рецессивных заболеваний. Для получения информации о редком неврологическом состоянии с аналогичным сокращением (MdDS) см. Mal de debarquement.
Синдром истощения митохондриальной ДНК
Другие именасиндром истощения мтДНК
Аутосомно-рецессивный - ru.svg
Синдром истощения митохондриальной ДНК передается по аутосомно-рецессивному типу

Синдром истощения митохондриальной ДНК (MDS или же MDDS) является любой из группы аутосомно-рецессивные расстройства которые вызывают значительное падение митохондриальная ДНК в пораженных тканях. Симптомы могут быть любой комбинацией миопатический, гепатопатический, или же энцефаломиопатический.[1] Эти синдромы поражают ткани в мышцах, печени или мышцах и головном мозге соответственно. Заболевание обычно приводит к летальному исходу в младенчестве и раннем детстве, хотя некоторые дожили до подросткового возраста с миопатическим вариантом, а некоторые дожили до взрослого возраста с энцефаломиопатическим вариантом SUCLA2.[2][3] В настоящее время не существует лечебного лечения какой-либо формы MDDS, хотя некоторые предварительные методы лечения показали уменьшение симптомов.[4]

Признаки и симптомы

Все формы MDDS очень редки. MDDS вызывает широкий спектр симптомов, которые могут появляться у новорожденных, младенцев, детей или взрослых, в зависимости от класса MDDS; внутри каждого класса симптомы также разнообразны.[5]

При MDDS, связанном с мутациями в TK2, младенцы обычно развиваются нормально, но примерно к двум годам появляются симптомы общей мышечной слабости (называемые "гипотония "), начинают появляться усталость, недостаток выносливости и трудности с кормлением. Некоторые малыши начинают терять контроль над мышцами лица, рта и горла и могут испытывать трудности с глотанием. Двигательные навыки то, что было усвоено, может быть утеряно, но в целом это не влияет на работу мозга и способность мыслить.[5]

При MDDS, связанном с мутациями в SUCLA2 или же SUCLG1 которые в первую очередь влияют на мозг и мышцы, гипотония обычно возникает у младенцев в возрасте до 6 месяцев, их мышцы начинают истощаться, и наблюдается задержка в психомоторное обучение (обучение базовым навыкам, таким как ходьба, разговор и намеренное скоординированное движение). Позвоночник часто начинает искривляться (сколиоз или же кифоз ), а у ребенка часто наблюдаются аномальные движения (дистония, атетоз или же хорея ), трудности с кормлением, кислотный рефлюкс, потеря слуха, задержка роста и затрудненное дыхание, которые могут привести к частым инфекциям легких. Когда-то эпилепсия развивается.[5]

При MDDS, связанном с мутациями в RRM2B которые в первую очередь влияют на мозг и мышцы, снова возникает гипотония в первые месяцы, симптомы лактоацидоз как тошнота, рвота и учащенное глубокое дыхание, неспособность процветать включая маленькую голову, задержку или регресс в движении и потерю слуха. Затронуты многие системы организма.[5][6] В Дело Чарли Гарда был связан с этой подформой болезни.[нужна цитата ]

При MDDS, связанном с мутациями в ДГУОК которые в первую очередь влияют на мозг и печень, существуют в двух формах. Существует ранняя форма, при которой симптомы возникают из-за проблем со многими органами в первую неделю жизни, особенно симптомы лактоацидоз а также низкий уровень сахара в крови. В течение недель после рождения они могут развиться отказ печени и связанная с ней желтуха и вздутие живота, а также многие неврологические проблемы, включая задержку и регресс в развитии, и неконтролируемое движение глаз. Редко в этом классе и без того редких заболеваний симптомы, относящиеся только к болезни печени, проявляются позже в младенчестве или в детстве.[5]

При MDDS, связанном с мутациями в MPV17 которые в первую очередь влияют на мозг и печень, симптомы аналогичны симптомам, вызванным DGUOK, а также появляются вскоре после рождения, как правило, с меньшим количеством и менее серьезными неврологическими проблемами. Есть подмножество людей Навахо происхождения, у которых развивается нейрогепатопатия навахо, у которых помимо этих симптомов также есть легко сломанные кости, не вызывающие боли, деформированные руки или ноги и проблемы с их роговица.[5]

При MDDS, связанном с мутациями в ПОЛЬГ которые в первую очередь влияют на мозг и печень,[7] Симптомы очень разнообразны и могут появиться в любое время, начиная с рождения и до старости. Первые признаки заболевания, к которым относятся трудноизлечимые припадки и неспособность достичь значимых этапов развития, как правило, в младенчестве, после первого года жизни, но иногда даже на пятом году жизни. Основные симптомы заболевания - задержка развития, прогрессирующая Интеллектуальная недееспособность, гипотония (низкий мышечный тонус), спастичность (жесткость конечностей), что может привести к квадриплегия и прогрессивный слабоумие. Судороги могут включать: парциальная эпилепсия, тип приступа, который состоит из повторяющихся миоклонических (мышечных) рывков. Оптика может также возникнуть атрофия, часто приводящая к слепота. Потеря слуха также может произойти. Кроме того, хотя физические признаки хронического печень дисфункция может отсутствовать, многие люди страдают печеночной недостаточностью, ведущей к печеночной недостаточности.[8][9]

При MDDS, связанном с мутациями в PEO1/C10orf2 которые в первую очередь влияют на мозг и печень, симптомы появляются вскоре после рождения или в раннем младенчестве, включая гипотонию, симптомы лактоацидоза, увеличенную печень, проблемы с кормлением, отсутствие роста и задержку психомоторных навыков. Неврологически развитие замедляется или останавливается, и возникает эпилепсия, как и сенсорные проблемы, такие как потеря контроля над глазами и глухота, и нервно-мышечные проблемы, такие как отсутствие рефлексов, мышечная атрофия и подергивания, а также эпилепсия.[5]

В MDDS связаны с мутациями в генах, связанных с мутациями в ECGF1/TYMP это в первую очередь влияет на мозг и желудочно-кишечный тракт, симптомы могут появиться в любое время в течение первых пятидесяти лет жизни; чаще всего они появляются до того, как человеку исполнится 20 лет. Часто наблюдается потеря веса, так как желудок и кишечник не могут автоматически расширяться и сокращаться и, таким образом, двигаться по нему (так называемое перистальтика желудочно-кишечного тракта ) - это приводит к ощущению сытости после приема небольшого количества пищи, тошноте, кислотному рефлюксу. У всех пораженных людей наблюдается потеря веса и прогрессирующая желудочно-кишечная дисфункция, проявляющаяся в виде раннего насыщения, тошноты, диареи, рвоты, боли в желудке и отека. Люди тоже развиваются невропатия со слабостью и покалыванием. Часто возникают проблемы с глазами и умственная отсталость.[5]

Причины

MDDS вызывается мутации которые могут быть унаследованы от родителей или могут образоваться спонтанно во время развития плода.[5] MDDS связан с мутациями в генах TK2, SUCLA2, RRM2B, ДГУОК, ПОЛЬГ, TYMP, SUCLG1, и TWNK.[нужна цитата ]

Миопатический МДС тесно связан с множеством мутаций в гене TK2, наблюдая снижение активности TK2 до менее 32% у людей с МДС, обнаруженным с мутацией. Поскольку TK2 играет ключевую роль в митохондриальных путях спасения некоторых дезоксирибонуклеозидтрифосфатов (dNTPs), пониженная активность может приводить к меньшему циклическому циклу нуклеотидов. Отсутствие рециклинга нуклеотидов пагубно, поскольку митохондрии не могут синтезировать полностью новые дезоксинуклеотиды, а внутренняя мембрана митохондрий предотвращает проникновение отрицательно заряженных нуклеотидов цитозоля.[10]

В SUCLA2 ген кодирует бета-субъединицу SCS-A. Этот фермент катализирует синтез сукцината и кофермента А в сукцинил-КоА, но также связан с комплексом, образованным нуклеозиддифосфаткиназой (NDPK) на последней стадии пути спасения dNTP.[11]

В RRM2B ген, который выражается в ядро клетки, коды для одной из двух версий субъединицы R2 рибонуклеотидредуктаза, который генерирует предшественники нуклеотидов, необходимые для репликации ДНК, за счет уменьшения рибонуклеозид дифосфаты к дезоксирибонуклеозиддифосфатам. Версия R2, ​​кодируемая RRM2B, индуцируется TP53, и требуется для нормальной репарации ДНК и мтДНК синтез в непролиферирующих клетках. Другая форма R2 экспрессируется только в делящихся клетках.[12]

В ДГУОК Ген кодирует митохондриальную дезоксигуанозинкиназу (dGK), которая катализирует фосфорилирование дезоксирибонуклеозидов до нуклеотидов.[13] POLG кодирует каталитическую субъединицу pol γA, которая является частью митохондриальной ДНК-полимеразы.[14]

Другие причины - мутации тимидинфосфорилаза (TyMP), сукцинат-CoA лигаза, альфа-субъединица (SUCLG1 ) и TWNK (также известный как PEO1 и C10orf2).[3][15]

Диагностика

БДДС диагностируется на основании системных симптомов у младенцев с последующим клиническим обследованием и лабораторные тесты (например, высокий лактат уровни являются обычными) при медицинской визуализации и обычно окончательно подтверждается и формально идентифицируется генетическим тестированием.[5]

Классификация

MDDS - это группа генетические нарушения которые имеют общую патологию - недостаточное функционирование ДНК в митохондрии.[5] Обычно существует четыре класса MDDS:[5]

  • форма, которая в первую очередь влияет мышца связанные с мутациями в TK2 ген;
  • форма, которая в первую очередь влияет на мозг и мышцы, связанные с мутациями в генах SUCLA2, SUCLG1, или же RRM2B;
  • форма, которая в первую очередь влияет на мозг и печень связаны с мутациями в ДГУОК, MPV17, ПОЛЬГ, или же TWNK (также называемый PEO1); и
  • форма, которая в первую очередь влияет на мозг и желудочно-кишечный тракт, связанная с мутациями в ECGF1 (также называемый TYMP).

Уход

Лечение MDDS не существует, но с некоторыми симптомами можно справиться. Для выживших, живущих с MDDS, есть лекарства, которые нужно контролировать. эпилепсия, и физиотерапия может помочь контролировать мышцы. Трансплантация печени может принести пользу людям с поражением печени.[5]

Прогноз

Миопатическая форма

В TK2 Связанная миопатическая форма приводит к мышечной слабости, быстро прогрессирует, что приводит к дыхательной недостаточности и смерти в течение нескольких лет после начала. Самая частая причина смерти - легочная инфекция. Лишь немногие люди дожили до позднего детства и юности.[5]

Энцефаломиопатическая форма

SUCLA2 и RRM2B связанные формы приводят к деформации головного мозга.[5] Исследование 2007 года, основанное на 12 случаях из Фарерские острова (где наблюдается относительно высокая заболеваемость из-за эффект основателя ) предположил, что исход часто бывает неблагоприятным с ранней летальностью.[16] Более поздние исследования (2015 г.) с участием 50 человек с мутациями SUCLA2 с диапазоном 16 различных мутаций показывают высокую вариабельность результатов, при этом количество людей доживает до взрослого возраста (медиана выживаемости составила 20 лет. Имеются достоверные доказательства (p = 0,020). что люди с миссенс-мутации имеют более длительные показатели выживаемости, что может означать, что некоторые из полученных белков обладают некоторой остаточной ферментативной активностью.[2]

Мутации RRM2B были зарегистрированы у 16 ​​младенцев с тяжелым энцефаломиопатическим МДС, связанным с ранним началом (неонатальным или младенческим), мультиорганной предрасположенностью и смертностью в младенчестве.[5]

Гепатопатическая форма

ДГУОК, ПОЛЬГ, и MPV17 родственные формы приводят к дефектам печени.[5] Дисфункция печени прогрессирует у большинства людей с обеими формами МДС, связанных с ДГУОК, и является наиболее частой причиной смерти. Для детей с полиорганной формой трансплантация печени не дает преимущества в плане выживаемости.[17]

Заболевание печени обычно прогрессирует до печеночной недостаточности у детей с МДС, связанным с MPV17, и трансплантация печени остается единственным вариантом лечения печеночной недостаточности. Приблизительно половина заболевших детей не перенесли трансплантацию печени и умерли из-за прогрессирующей печеночной недостаточности - большинство в младенчестве или раннем детстве. Сообщалось, что несколько детей выжили без трансплантации печени.[18]

Исследование

Нуклеозидное шунтирование - это экспериментальное лечение, направленное на восстановление нормального уровня дезоксирибонуклеотиды (дНТФ) в митохондрии.[5][19][20]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Эльпелег О. (2003). «Унаследованное истощение митохондриальной ДНК». Pediatr Res. 54 (2): 153–9. Дои:10.1203 / 01.PDR.0000072796.25097.A5. PMID  12736387.
  2. ^ а б Карроццо Р., Верриньи Д., Расмуссен М., де Ку Р., Амартино Н., Бьянки М. и др. (Март 2016 г.). «Дефицит сукцинат-КоА-лигазы из-за мутаций в SUCLA2 и SUCLG1: фенотип и корреляция генотипа у 71 пациента». Журнал наследственных метаболических заболеваний. 39 (2): 243–52. Дои:10.1007 / s10545-015-9894-9. PMID  26475597. S2CID  7881205.
  3. ^ а б Финстерер, Дж; Ахтинг, У (сентябрь 2013 г.). «Синдромы митохондриального истощения у детей и взрослых». Канадский журнал неврологических наук. 40 (5): 635–44. Дои:10.1017 / S0317167100014852. PMID  23968935.
  4. ^ Сайто К., Кимура Н., Ода Н., Шимомура Х, Кумада Т., Миядзима Т., Мураяма К., Танака М., Фуджи Т. (май 2012 г.). «Терапия пируватом при синдроме истощения митохондриальной ДНК». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Общие предметы. 1820 (5): 632–6. Дои:10.1016 / j.bbagen.2011.08.006. PMID  21855607.
  5. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q р Эль-Хаттаб AW, Scaglia F (апрель 2013 г.). «Синдромы истощения митохондриальной ДНК: обзор и обновления генетической основы, проявлений и терапевтических возможностей». Нейротерапия. 10 (2): 186–98. Дои:10.1007 / s13311-013-0177-6. ЧВК  3625391. PMID  23385875.
  6. ^ Gorman, Gráinne S .; Тейлор, Роберт В. (17 апреля 2014 г.). «Митохондриальная болезнь, связанная с RRM2B». GeneReviews. Вашингтонский университет, Сиэтл. PMID  24741716.
  7. ^ Эту форму MDDS также называют «болезнью Альперса», также называемой «синдромом Альперса», «синдромом Альперса-Хаттенлохера», «прогрессирующей склерозирующей полиодистрофией» и «прогрессирующей детской полиодистрофией». Он назван в честь Бернард Джейкоб Альперс (Болезнь Альперса в Кто это назвал? ) и Питер Хаттенлохер (видеть Истон, Джон (19 августа 2013 г.). «Питер Хаттенлохер, детский невролог, 1931–2013». Чикагский университет. Получено 1 ноября 2013.)
  8. ^ "Информационная страница о болезни Альперса". Национальный институт неврологических расстройств и инсульта. Получено 24 июля 2017.
  9. ^ Коэн, BH; Чиннери, ПФ; Copeland, WC (18 декабря 2014 г.). Пагон, РА; и другие. (ред.). "ПОЛЬГ-Связанные расстройства ». GeneReviews. PMID  20301791.
  10. ^ Саада А (декабрь 2004 г.). «Дезоксирибонуклеотиды и нарушения целостности митохондриальной ДНК». ДНК и клеточная биология. 23 (12): 797–806. Дои:10.1089 / dna.2004.23.797. PMID  15684706.
  11. ^ Элпелег О., Миллер С., Хершковиц Е., Битнер-Глинджич М., Бонди-Рубинштейн Г., Рахман С., Пагнамента А., Эшхар С., Саада А. (июнь 2005 г.). «Дефицит активности АДФ-образующей сукцинил-КоА-синтазы связан с энцефаломиопатией и истощением митохондриальной ДНК». Американский журнал генетики человека. 76 (6): 1081–6. Дои:10.1086/430843. ЧВК  1196446. PMID  15877282.
  12. ^ Коупленд, WC (2012). «Дефекты репликации митохондриальной ДНК и болезни человека». Критические обзоры в биохимии и молекулярной биологии. 47 (1): 64–74. Дои:10.3109/10409238.2011.632763. ЧВК  3244805. PMID  22176657.
  13. ^ Ван Л., Лимонгелли А., Вила М. Р., Каррара Ф, Зевиани М., Эрикссон С. (январь 2005 г.). «Молекулярное понимание синдрома истощения митохондриальной ДНК у двух пациентов с новыми мутациями в генах дезоксигуанозинкиназы и тимидинкиназы 2». Молекулярная генетика и метаболизм. 84 (1): 75–82. Дои:10.1016 / j.ymgme.2004.09.005. PMID  15639197.
  14. ^ Ван Гетхем Г., Дермаут Б., Лёфгрен А., Мартин Дж. Дж., Ван Брокховен С. (июль 2001 г.). «Мутация POLG связана с прогрессирующей внешней офтальмоплегией, характеризующейся делециями мтДНК». Природа Генетика. 28 (3): 211–2. Дои:10.1038/90034. PMID  11431686. S2CID  35417835.
  15. ^ «Истощение синдрома митохондрий (МДС)». Труда Lademannbogen (на немецком).
  16. ^ Ostergaard E (18 мая 2017 г.). Пагон Р.А., Адам М.П., ​​Ардингер Х.Х., Уоллес С.Е., Амемия А., Бин Л.Дж., Берд Т.Д., Фонг С.Т., Меффорд ХК, Смит Р.Дж., Стивенс К. (ред.). «Синдром истощения митохондриальной ДНК, связанный с SUCLA2, энцефаломиопатическая форма, с легкой метилмалоновой акудурией». GeneReviews [Интернет]. PMID  20301762. Получено 8 июля 2020 - через книжную полку NCBI (Национальная медицинская библиотека).
  17. ^ Диммок Д.П., Данн Дж. К., Фейгенбаум А., Рупар А., Хорват Р., Фрайзингер П., Муссон де Камарет Б., Вонг Л. Дж., Скалья Ф. (октябрь 2008 г.). «Патологические неврологические особенности предсказывают плохую выживаемость и должны препятствовать трансплантации печени пациентам с дефицитом дезоксигуанозинкиназы». Трансплантация печени. 14 (10): 1480–5. Дои:10.1002 / lt.21556. PMID  18825706. S2CID  28819842.
  18. ^ Эль-Хаттаб А.В., Ли Ф.Й., Шмитт Э., Чжан С., Крейген В.Дж., Вонг Л.Дж. (март 2010 г.). «MPV17-ассоциированный гепатоцеребральный синдром истощения митохондриальной ДНК: новые пациенты и новые мутации». Молекулярная генетика и метаболизм. 99 (3): 300–8. Дои:10.1016 / j.ymgme.2009.10.003. PMID  20074988.
  19. ^ Вискоми, Карло; Боттани, Эмануэла; Зевиани, Массимо (01.06.2015). «Новые концепции терапии митохондриальных заболеваний». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биоэнергетика. 1847 (6): 544–557. Дои:10.1016 / j.bbabio.2015.03.001. PMID  25766847.
  20. ^ Камара, Иоланда; Гонсалес-Виоке, Эмилиано; Скарпелли, Мауро; Торрес-Торронтерас, Хавьер; Марти, Рамон (01.10.2013). «Питание пути спасения дезоксирибонуклеозидов для спасения митохондриальной ДНК». Открытие наркотиков сегодня. 18 (19): 950–957. Дои:10.1016 / j.drudis.2013.06.009. PMID  23817075.

внешняя ссылка

Классификация
Внешние ресурсы