Лейкоэнцефалопатия с исчезновением белого вещества - Leukoencephalopathy with vanishing white matter

Лейкоэнцефалопатия с исчезновением белого вещества
Другие именаДетство атаксия с гипомиелинизацией центральной нервной системы, лейкодистрофией исчезающего белого вещества, Кри лейкоэнцефалопатия, исчезающее белое вещество лейкодистрофия с недостаточностью яичников, в том числе, Myelinopathia centralis diffusa
Аутосомно-рецессивный - ru.svg
Это заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Лейкоэнцефалопатия с исчезновением белого вещества (Болезнь VWM) является аутосомно-рецессивный неврологическое заболевание. Причина заболевания - мутации в любом из 5 гены кодирующие субъединицы фактор инициации перевода eIF2B: EIF2B1, EIF2B2, EIF2B3, EIF2B4, или же EIF2B5. Заболевание относится к семейству состояний, называемых Лейкодистрофии.

Симптомы и признаки

Начало обычно происходит в детстве, однако были обнаружены случаи и у взрослых. Обычно врачи ищут симптомы у детей. Симптомы включают мозжечковую атаксию, спастичность, атрофия зрительного нерва, эпилепсия,[1] потеря двигательных функций, раздражительность, рвота, кома,[2] и даже лихорадка была связана с VWM.[3] Неврологические расстройства и симптомы, возникающие при БВ, не специфичны для разных стран; они одинаковы во всем мире.[4] Неврологические отклонения не всегда могут присутствовать у тех, кто начинает проявляться во взрослом возрасте. Симптомы обычно появляются у маленьких детей или младенцев, которые ранее развивались довольно нормально.[нужна цитата ]

Причины

VWM - это лейкодистрофия с уникальными биохимическими отклонениями.[3] Уникальной характеристикой VWM является то, что только олигодендроциты и астроциты подвергаются отрицательному воздействию, в то время как другие глиальные клетки и нейроны, по-видимому, не затрагиваются. Это центральный вопрос VWM. Истинные причины такого поведения неизвестны, поскольку клетки находятся в головном мозге и редко изучаются. Однако есть теория, которая общепринята большинством специалистов в данной области. Основной характеристикой этих клеток является то, что они синтезируют много белков. Эти клетки производят большое количество белков из небольшого количества предшественников, поэтому они постоянно работают и испытывают умеренный стресс. Так что с мутация в eIF2B происходит небольшое увеличение количества стресса, с которым эти клетки сталкиваются, что делает их более восприимчивыми к сбоям из-за стресса.[4] Большое количество олигодендроцитов, отображающих апоптотический характеристики и экспрессия апоптотических белков предполагает снижение количества клеток на ранних стадиях заболевания.[1] Преждевременная недостаточность яичников также был связан с уменьшением белого вещества. Однако путем интенсивного обследования было установлено, что даже если у человека преждевременная недостаточность яичников, у нее не обязательно есть VWM.[5]

роль eIF2B

Обзор назначения eIF2 и eIF2B в ячейках

eIF2B представляет собой фактор обмена гуаниновых нуклеотидов для eIF2 и состоит из 5 субъединиц. Самая большая субъединица, eIF2B5, содержит наибольшее количество мутаций VWM. eIF2B представляет собой комплекс, который очень вовлечен в регуляцию трансляции мРНК в белки.[6] eIF2B необходим для обмена гуанозиндифосфат (ВВП) для гуанозин-5'-трифосфат (GTP) при инициации трансляции через eIF2, потому что eIF2 регенерируется посредством этого обмена. Снижение активности eIF2B коррелировало с началом VWM.[7] Общим фактором среди пациентов с VWM являются мутации в пяти субъединицах eIF2B (21 обнаружена к настоящему времени),[6] выражен у более чем 60% пациентов. Эти мутации приводят к снижению активности eIF2B. Самая распространенная мутация - R113H, которая является мутацией гистидин к аргинин. Гомозиготная форма мутации - наименее тяжелая форма.[4] Эта мутация также была зарегистрирована у грызунов, но они не приобретают VWM, в отличие от людей.[6] Другой распространенной мутацией является G584A, обнаруженная в субъединице eIF2B5.[8] Также была выявлена ​​корреляция со стрессом, поскольку eIF2B играет центральную роль в управлении стрессом - он важен для подавления синтеза белка в различных стрессовых условиях - а пациенты с VWM очень чувствительны к стрессу.[7] Белок eIF2B существует во всех клетках, и если этот белок уменьшится в достаточной степени, это отрицательно скажется на клетке, а если он уменьшится до нуля, клетка погибнет. В пораженных клетках белок снижается примерно до 50%, что приемлемо для функциональности большинства клеток, но не для глиальных клеток, поскольку они постоянно синтезируют большое количество белков и нуждаются в максимально возможном количестве функционирующих белков внутри них. Это снизит базовый уровень стресса, с которым может справиться клетка, и, таким образом, в стрессовой среде это окажет пагубное воздействие на эти клетки.[4] Мутации в трех субъединицах eIF2B (2,4, и 5) наблюдались как при VWM, так и при преждевременной недостаточности яичников.[5] Североамериканский Кри В популяции также обнаружена характерная мутация R195H, которая может приводить к VWM.[6] У всех пациентов, которые были изучены, присутствует только одна мутация в гене, из-за чего eIF2B остается активным, что приводит к VWM. Если бы произошли две мутации, то организм остановил бы активность eIF2B.[9]

Невропатология

После вскрытия документально подтвержден полный эффект VWM. Серое вещество остается нормальным по всем характеристикам, в то время как белое вещество меняет текстуру, становясь мягким и студенистым. Редкость белого вещества видна через световую микроскопию и небольшое количество аксоны и U-волокна, которые были затронуты, также можно увидеть. Также заметны многочисленные небольшие полости в белом веществе. Ключевой характеристикой, которая отличает VWM от других лейкодистрофий, является наличие пенистых олигодендроцитов. Эти пенистые олигодендроциты имеют тенденцию иметь увеличенные цитоплазматические структуры, большее количество нерегулярных митохондрий и более высокую скорость апоптоза. Астроциты неправильной формы с фибрильными инфекциями очень распространены в капиллярах головного мозга. Как ни странно, астроциты поражаются больше, чем олигодендроциты; наблюдается даже уменьшение числа предшественников астроцитов, но аксоны остаются относительно невредимыми.[10]

Диагностика

Большинство диагнозов ставится в первые годы жизни от 2 до 6 лет.[2] Были случаи, когда начало и диагностика происходили в позднем зрелом возрасте. Те, у кого начало заболевания в это время, имеют разные признаки, в частности отсутствие когнитивного ухудшения. В целом выявление взрослых форм VWM затруднено, поскольку МРТ не было обычным инструментом, когда они были диагностированы.[3] Общие признаки, на которые следует обратить внимание, включают хроническое прогрессирующее неврологическое ухудшение с мозжечковой атаксией, спастичность, снижение умственного развития, снижение зрения, легкую эпилепсию, тремор рук, затруднение жевания и глотания пищи, быстрое ухудшение состояния и фибрильные инфекции после травмы головы или испуга потеря двигательных функций, раздражительность, изменения поведения, рвота и даже кома. Те, кто впадают в кому, если и выходят, обычно умирают в течение нескольких лет.[2] Диагноз может быть затруднен, если врач не сделает МРТ.[4]

Отчет о клиническом случае с диагнозом VWM у взрослых

Этот человек был обследован в возрасте 32 лет, но он заявил, что начал замечать различия 5 лет назад. Он заметил сексуальную импотенцию, социальную изоляцию, необъяснимую агрессию и грусть, потерю мотивации, вялый смех, слуховые галлюцинации, вставка мысли, заблуждения и императивные комментарии. У него были очень минимальные физические нарушения, которые обычно наблюдаются у детей. Однако его МРТ показала характерные признаки болезни VWM.[11]

МРТ

МРТ пациентов с VWM показывает четко выраженную лейкодистрофию. Эти МРТ показывают изменение интенсивности сигнала белого вещества в головном мозге. Также видны последовательности восстановления и дыры в белом веществе.[4] Со временем МРТ отлично показывает разрежение и кистозную дегенерацию белого вещества, поскольку оно замещается жидкостью. Чтобы показать это изменение, отображая белое вещество в виде сильного сигнала (взвешенного по T2), плотности протонов и Восстановление инверсии с ослаблением жидкости Изображения (FLAIR) - лучший подход. Т2-взвешенные изображения также отображают спинномозговую жидкость и разреженное / кистозное белое вещество. Чтобы просмотреть оставшуюся ткань и получить представление о нанесенном ущербе (также полезно для определения скорости разрушения) (взвешенное по T1), плотность протонов и изображения FLAIR идеально подходят, поскольку они показывают узор излучающих полос в дегенерирующем белом веществе. Недостатком изображений МРТ является их неэффективность и сложность интерпретации у младенцев, поскольку мозг еще не полностью развит. Хотя некоторые закономерности и признаки могут быть видны, окончательную диагностику по-прежнему сложно поставить. Это часто приводит к неправильному диагнозу у младенцев, особенно если результаты МРТ неоднозначны или из-за высокого содержания воды в мозгу младенцев. Самый простой способ решить эту проблему - это сделать контрольную МРТ в ближайшие недели. Потенциально похожий внешний вид МРТ с аномалиями белого вещества и кистозными изменениями может наблюдаться у некоторых пациентов с гипомеланозом Ито, некоторыми формами болезни Лоу (окулоцеребренина) или некоторыми мукополисахаридозами.[2]

Распространенный ошибочный диагноз

Часто при VWM незнание болезни вызывает ошибочный диагноз среди врачей. Поскольку VWM является членом большой группы синдромов лейкодистрофии, его часто ошибочно принимают за другой тип, такой как метахроматическая лейкодистрофия. Чаще всего это просто классифицируют как неспецифическую лейкодистрофию.[4] Характеристики мозга при вскрытии часто очень похожи на атипичные. диффузный склероз, например наличие фибриллярных астроцитов и скудных суданофильных липидов.[2] Болезнь VWM с началом у взрослых может проявляться психоз и может быть трудно отличить от шизофрения.[11] Распространенные ошибочные диагнозы из-за неправильной интерпретации МРТ включают: асфиксия, врожденные инфекции, метаболические заболевания.[2]

Рассеянный склероз часто является ошибочным диагнозом, но только у детей из-за неврологических характеристик, дебюта в раннем возрасте и аномалий МРТ.[1] Однако между этими двумя заболеваниями есть много различий. В глиальные клетки выражают потерю миелина. Эта потеря миелина отличается от таковой при других заболеваниях, при которых возникает гипомиелинизация. При VWM клетки никогда не производят нормальное количество, тогда как при таких заболеваниях, как MS, нормальное количество клеток ухудшается. Также при РС демиелинизация возникает из-за воспаление, чего нет в VWM.[4] Клеточные различия включают меньшее проникновение макрофаги и микроглия, а также отсутствие Т-клетки и В-клетки в VWM.[1] Наконец, пациенты с РС имеют широко распространенную демиелинизацию, но пациенты с VWM только экспрессируют демиелинизация в локализованном районе.[4]

Некоторые атипичные формы рассеянного склероза (рассеянный склероз с полостными поражениями ) может быть особенно трудно дифференцировать, но есть некоторые подсказки в МРТ, которые могут помочь.[12]

Уход

Не существует лечения, только меры предосторожности, которые можно предпринять, главным образом, чтобы уменьшить травму головы и избежать физиологический стресс.[2] Мелатонин было показано, что обеспечивает цитопротекторные свойства глиальным клеткам, подверженным воздействию стрессоров, таких как эксайтотоксичность и окислительный стресс. Эти стрессоры могут быть вредными для клеток с генетически сниженной активностью белка eIF2B. Однако исследования, связывающие эти идеи, пока не проводились.[4]

Эпидемиология

Были проведены обширные патологические и биохимические тесты, однако причина была обнаружена путем изучения небольшой популяции, в которой мутации в eIF2B ген.[10] Эффективных системных исследований для определения заболеваемости по всему миру не проводилось, но, судя по проведенным до сих пор исследованиям, эта заболеваемость более распространена среди белого населения.[2] Похоже, что у VWM меньше случаев на Ближнем Востоке, а в Турции еще не зарегистрировано случаев. Его распространенность ограничена способностью врача идентифицировать болезнь.[4] По состоянию на 2006 год более 200 человек были идентифицированы с VWM, многим из которых изначально был поставлен диагноз неклассифицированной лейкодистрофии.[10]

История

Впервые это заболевание было задокументировано в 1962 году, когда Эйкл изучал 36-летнюю женщину. Первые симптомы, трудности с походкой и вторичные аменорея, произошедшее, когда ей был 31 год. На протяжении всей своей жизни она переживала хронические эпизоды с обширным ухудшением состояния мозга после незначительной физической травмы. После смерти было проведено вскрытие, на котором в белом веществе головного мозга были обнаружены рассеянные кистозные области. Эти области были окружены густой сетью олигодендроциты в котором только легкая фибриллярная астроциты и скудный суданофильный липиды были найдены.[2]

С течением времени было зарегистрировано больше сообщений о похожих пациентах со схожими симптомами; однако никто не классифицировал все счета как одну болезнь. Лишь в 1993-94 гг. Д-р Ханефельд и д-р Шиффманн и их коллеги определили болезнь как прогрессирующую болезнь с детским началом. лейкоэнцефалопатия. Они определили, что это аутосомно-рецессивное заболевание. Они тоже увидели, что травма головы была спусковым крючком для начала VWM. Ключевым фактором, позволившим объединить этих пациентов, стали результаты магнитно-резонансной спектроскопии, в которой нормальный белое вещество сигналы исчезли и часто заменялись резонансами, указывающими на лактат и глюкоза. Они определили, что причиной была гипомиелинизация. в 1997-98 гг. Марджо С. ван дер Кнаап и его коллеги наблюдали те же характеристики у другой группы пациентов, но у этих пациентов также наблюдались лихорадочные инфекции. Доктор ван дер Кнаап использовал МРТ а также магнитно-резонансная спектроскопия и определили, что продолжающаяся кистозная дегенерация белого вещества головного мозга[2] и имеет значение разрежение[7] был более описательным для болезни, чем гипомиелинизация, и предложил название «исчезающее белое вещество».[2] Название, предложенное доктором Шиффманном в 1994 году, детская атаксия с центральной гипомиелинизацией (CACH) - еще одно общепринятое название.[7]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c d Kuhlmann, T .; Lassmann, H .; Брук, В. (2008). «Диагностика воспалительной демиелинизации на биоптатах: практический подход». Acta Neuropathol. 115 (3): 275–287. Дои:10.1007 / s00401-007-0320-8. ЧВК  2668559. PMID  18175128.
  2. ^ а б c d е ж грамм час я j k van der Knaap, M.S .; Pronk, J.C .; Шепер, Г. (2006). «Исчезающая болезнь белого вещества». Ланцет Неврология. 5 (5): 413–423. Дои:10.1016 / S1474-4422 (06) 70440-9. PMID  16632312. S2CID  44301370.
  3. ^ а б c Baumann, N .; Терпин, Дж.С. (2000). «Лейкодистрофии взрослых». Журнал неврологии. 247 (10): 751–9. Дои:10.1007 / s004150070088. PMID  11127529. S2CID  6817046.
  4. ^ а б c d е ж грамм час я j k Доктор Рафаэль Шиффманн (директор Исследовательского института Бейлора в Далласе, Техас). Телефонное интервью 2008-11-08.
  5. ^ а б Госвами, Д .; Конвей, Г.С. (2005). «Преждевременная недостаточность яичников». Обновление репродукции человека. 11 (4): 391–410. Дои:10.1093 / humupd / dmi012. PMID  15919682. S2CID  23396413.
  6. ^ а б c d Abbott, C.M .; Гордый, К. (2004). «Факторы трансляции: в болезни и в здоровье». Тенденции в биохимических науках. 29 (1): 25–31. Дои:10.1016 / j.tibs.2003.11.006. PMID  14729329.
  7. ^ а б c d Pronk, J.C .; ван Колленбург, В .; Scheper, G.C .; ван дер Кнаап, M.S. (2006). «Болезнь исчезающего белого вещества: обзор с акцентом на его генетику». Обзоры исследований в области умственной отсталости и пороков развития. 12 (2): 123–8. Дои:10.1002 / мрдд.20104. PMID  16807905.
  8. ^ Лаберже, А-М .; Michaud, J .; Richter, A .; Lambert, M .; Brais, B .; Митчелл Г.А. (2005). «История популяции и ее влияние на медицинскую генетику в Квебеке». Клиническая генетика. 68 (4): 287–301. Дои:10.1111 / j.1399-0004.2005.00497.x. PMID  16143014. S2CID  26368522.
  9. ^ Scheper, G.C .; Proud, C.G .; ван дер Кнаап, М.С. (2006). «Неправильная инициация трансляции вызывает исчезновение белого вещества головного мозга». Тенденции в молекулярной медицине. 12 (4): 159–166. Дои:10.1016 / j.molmed.2006.02.006. PMID  16545608.
  10. ^ а б c Schiffmann, R .; Элрой-Стейн, О. (2006). «Детская атаксия с гипомиелинизацией ЦНС / болезнью исчезающего белого вещества - распространенная лейкодистрофия, вызванная ненормальным контролем синтеза белка». Молекулярная генетика и метаболизм. 88 (1): 7–15. Дои:10.1016 / j.ymgme.2005.10.019. PMID  16378743.
  11. ^ а б Denier C, Orgibet A, Roffi F, Jouvent E, Buhl C, Niel F, Boespflug-Tanguy O, Said G, Ducreux D (2007). «Лейкоэнцефалопатия исчезающего белого вещества у взрослых, проявляющаяся как психоз». Неврология. 68 (18): 1538–9. Дои:10.1212 / 01.wnl.0000260701.76868.44. PMID  17470759. S2CID  28752485.
  12. ^ Ayrignac et al. Магнитно-резонансная томография головного мозга помогает дифференцировать атипичный рассеянный склероз с полостными поражениями и исчезающим заболеванием белого вещества, Европейский журнал неврологии, том 23, выпуск 6, 4 января 2016 г., doi =https://doi.org/10.1111/ene.12931

внешняя ссылка

Классификация
Внешние ресурсы