Wee1 - Wee1

Wee1
PBB Protein WEE1 image.jpg
Кристаллическая структура человека Wee1
Идентификаторы
СимволИнгибитор митоза протеинкиназа Wee1
Альт. символыWee1 протеинкиназа двойной специфичности Wee1
Ген NCBI2539123
UniProtP07527
Прочие данные
Номер ЕС2.7.11.1

Wee1 ядерный киназа принадлежащий к Семья Ser / Thr протеинкиназ в делящихся дрожжах Schizosaccharomyces pombe (С. Помбе). Wee1 имеет молекулярная масса из 96кДа и является ключевым регулятором клеточный цикл прогрессия. Он влияет на размер клеток, препятствуя проникновению в митоз, подавляя Cdk1. Wee1 имеет гомологи у многих других организмов, включая млекопитающих.

Вступление

Регулирование размер ячейки имеет решающее значение для обеспечения работоспособности ячейки. Помимо факторов окружающей среды, таких как питательные вещества, факторы роста и функциональная нагрузка, размер клетки также контролируется контрольной точкой размера клетки.

Wee1 является составной частью этой контрольной точки. Это киназа определение момента времени вступления в митоз, тем самым влияя на размер дочерних клеток. Потеря функции Wee1 приведет к образованию дочерних клеток меньшего размера, чем нормальные, потому что деление клеток происходит преждевременно.

Его название происходит от Шотландский диалект слово Ви, означающее маленький - его первооткрыватель Пол Медсестра во время открытия работал в Эдинбургском университете в Шотландии.[1][2]

Функция

рисунок 1 Роль и регулирование Wee1

Wee1 подавляет Cdk1 фосфорилируя его по двум разным сайтам, Tyr15 и Thr14.[3] Cdk1 имеет решающее значение для циклин-зависимого прохождения различных контрольных точек клеточного цикла. Существует как минимум три контрольных точки, для которых важно ингибирование Cdk1 с помощью Wee1:

  • КПП G2 / M: Wee1 фосфорилирует аминокислоты Tyr15 и Thr14 в Cdk1, что поддерживает низкую киназную активность Cdk1 и предотвращает проникновение в митоз; в С. Помбе может происходить дальнейший рост клеток. Инактивация Cdk1, опосредованная Wee1, оказалась сверхчувствительный в результате конкуренции субстратов.[4] Во время митотического входа активность Wee1 снижается несколькими регуляторами и, таким образом, активность Cdk1 увеличивается. В С. Помбе, Пом1, протеинкиназа, локализуется на полюсах клетки. Это активирует путь, в котором Cdr2 ингибирует Wee1 через Cdr1. Сам Cdk1 негативно регулирует Wee1 путем фосфорилирования, что приводит к положительной петле обратной связи. Одного только снижения активности Wee1 недостаточно для митотического входа: синтез циклины и активирующее фосфорилирование с помощью активирующей киназы Cdk (САК) также необходимы.[5]
  • Контрольная точка размера клетки: есть свидетельства существования контрольной точки размера клетки, которая предотвращает попадание мелких клеток в митоз. Wee1 играет роль в этой контрольной точке, координируя размер клетки и развитие клеточного цикла.[6]
  • Контрольная точка повреждения ДНК: эта контрольная точка также контролирует переход G2 / M. В С. Помбе эта контрольная точка задерживает вход в митоз клеток с повреждением ДНК (например, вызванным гамма-излучение ). Удлинение фазы G2 зависит от Wee1; wee1 мутанты не имеют продолжительной фазы G2 после гамма-облучения.[7]

Также сообщалось об эпигенетической функции киназы Wee1. Было показано, что Wee1 фосфорилирует гистон H2B по остатку тирозина 37, который регулирует глобальную экспрессию гистонов.[8][9]

Гомологи

гомолог WEE1 человека (С. Помбе)
Идентификаторы
СимволWEE1
Ген NCBI7465
HGNC12761
OMIM193525
RefSeqNM_003390
UniProtP30291
Прочие данные
LocusChr. 11 п15.3-15.1
человеческий WEE1 гомолог 2 (С. Помбе)
Идентификаторы
СимволWEE2
Ген NCBI494551
HGNC19684
RefSeqNM_001105558
UniProtP0C1S8
Прочие данные
LocusChr. 7 q32-q32

WEE1 ген имеет два известных гомолога у людей: WEE1 (также известный как WEE1A) и WEE2 (WEE1B). Соответствующие белки Wee1-подобная протеинкиназа и Wee1-подобная протеинкиназа 2 которые действуют на гомолог Cdk1 человека Cdk1.

Гомолог Wee1 у почкующихся дрожжей Saccharomyces cerevisiae называется Swe1.

Регулирование

В С. Помбе, Wee1 фосфорилируется
Cdk1 и циклин B составить фактор, способствующий созреванию (MPF), который способствует вступлению в митоз. Он инактивируется фосфорилированием через Wee1 и активируется фосфатазой. Cdc25C. Cdc25C, в свою очередь, активируется Поло киназа и инактивирован Chk1.[6] Таким образом, в С. Помбе Регулирование Wee1 в основном находится под контролем фосфорилирование через киназу полярности, Пом1 путь, включающий Cdr2 и Cdr1.[10][11][12][13]

При переходе G2 / M Cdk1 активируется с помощью Cdc25 посредством дефосфорилирования Tyr15. В то же время Wee1 инактивируется за счет фосфорилирования на своем C-терминал каталитический домен Nim1 / Cdr1.[12] Кроме того, активный MPF будет продвигать свою собственную активность, активируя Cdc25 и инактивируя Wee1, создавая петля положительной обратной связи, хотя это еще не изучено в деталях.[6]

Высшие эукариоты регулируют Wee1 через фосфорилирование и деградацию
В высшем эукариоты, Инактивация Wee1 происходит как путем фосфорилирования, так и деградация.[14] Белковый комплекс[nb 1] SCFβ-TrCP1 / 2 это E3 убиквитинлигаза что функционирует в Wee1A убиквитинирование. В M-фаза киназы Поло-подобная киназа (Plk1) и Cdc2 фосфорилируют два сериновых остатка в Wee1A, которые распознаются SCFβ-TrCP1 / 2.[15]

С. cerevisiae гомолог Swe1
В С. cerevisiae, циклин-зависимая киназа Cdc28 (Гомолог Cdk1) фосфорилируется Swe1 (гомолог Wee1) и дефосфорилируется Mih1 (гомолог Cdc25). Гомолог Nim1 / Cdr1 в С. cerevisiae, Hsl1 вместе с родственными ему киназами Gin4 и Kcc4 локализуют Swe1 в бутон-шейка. Киназы, связывающие почковидную шейку, Cla4 и Cdc5 (гомолог полокиназы) фосфорилируют Swe1 на разных стадиях клеточного цикла. Swe1 также фосфорилируется Clb2-Cdc28, который служит распознаванием для дальнейшего фосфорилирования Cdc5.

В С. cerevisiae белок Swe1 также регулируется деградацией. Swe1 гиперфосфорилируется Clb2-Cdc28 и Cdc5, что может быть сигналом для убиквитинирования и деградации посредством SCF Комплекс убиквитин-лигазы Е3, как у высших эукариот.[16]

Роль в раке

Фактор, способствующий митозу, MPF также регулирует Повреждение ДНК индуцированный апоптоз. Отрицательная регуляция MPF с помощью WEE1 вызывает аберрантный митоз и, таким образом, устойчивость к апоптозу, вызванному повреждением ДНК. Фактор Круппеля 2 (KLF2) негативно регулирует человеческий WEE1, тем самым повышая чувствительность к апоптозу, вызванному повреждением ДНК, в раковых клетках.[17]

Мутантный фенотип

Wee1 действует как дозозависимый ингибитор митоза.[18] Таким образом, количество белка Wee1 коррелирует с размером клеток:

Делящиеся дрожжи мутант wee1, также называемый wee1−, делится со значительно меньшим размером клеток, чем клетки дикого типа. Поскольку Wee1 ингибирует вступление в митоз, его отсутствие приведет к преждевременному делению и к субнормальному размеру клеток. Напротив, когда экспрессия Wee1 увеличивается, митоз задерживается, и клетки вырастают до больших размеров перед делением.

Смотрите также

Примечания

  1. ^ белок 1/2, содержащий повторы β-трансдуцина (β-TrCP1 / 2) F-бокс-белок, содержащий белок SKP1 / Cul1 / F-бокс-белковый комплекс

Рекомендации

  1. ^ Медсестра П. (декабрь 2004 г.). "Маленькие звери". Природа. 432 (7017): 557. Дои:10.1038 / 432557a. PMID  15577889. S2CID  29840746.
  2. ^ Медсестра П., Тюрио П. (ноябрь 1980 г.). «Регулирующие гены, контролирующие митоз у делящихся дрожжей Schizosaccharomyces pombe». Генетика. 96 (3): 627–37. ЧВК  1214365. PMID  7262540.
  3. ^ Ден Хезе Г.Дж., Уолворт Н., Карр А.М., Гулд К.Л. (1995). «Протеинкиназа Wee1 регулирует фосфорилирование T14 делящихся дрожжей Cdc2». Клетка Mol Biol. 6 (4): 371–85. Дои:10.1091 / mbc.6.4.371. ЧВК  301198. PMID  7626804.
  4. ^ Kim, SY; Феррелл Дж. Э. младший (23 марта 2007 г.). «Конкуренция субстратов как источник сверхчувствительности при инактивации Wee1». Клетка. 128 (6): 1133–45. Дои:10.1016 / j.cell.2007.01.039. PMID  17382882. S2CID  14138576.
  5. ^ Коулман Т.Р., Данфи В.Г. (1994). «Регулирующие факторы Cdc2». Текущее мнение в области клеточной биологии. 6 (6): 877–82. Дои:10.1016/0955-0674(94)90060-4. PMID  7880537.
  6. ^ а б c Келлог Д.Р. (2003). «Wee1-зависимые механизмы, необходимые для координации роста и деления клеток». J Cell Sci. 116 (24): 4883–90. Дои:10.1242 / jcs.00908. PMID  14625382.
  7. ^ Роули Р., Хадсон Дж., Янг П.Г. (1992). «Протеинкиназа wee1 необходима для радиационно-индуцированной задержки митоза». Природа. 356 (6367): 353–5. Дои:10.1038 / 356353a0. PMID  1549179. S2CID  4280074.
  8. ^ Махаджан К., Фанг Б., Кумен Дж. М., Махаджан Н. П. (2012). «Фосфорилирование H2B Tyr37 подавляет экспрессию зависимых от репликации генов гистонов ядра». Структурная и молекулярная биология природы. 19 (9): 930–7. Дои:10.1038 / nsmb.2356. ЧВК  4533924. PMID  22885324.
  9. ^ Махаджан К., Махаджан Н.П. (2013). «Тирозинкиназа WEE1, новый эпигенетический модификатор». Тенденции Genet. 29 (7): 394–402. Дои:10.1016 / j.tig.2013.02.003. ЧВК  3700603. PMID  23537585.
  10. ^ Бодди М.Н., Фурнари Б., Мондесерт О, Рассел П. (май 1998 г.). «Контрольная точка репликации обеспечивается киназами Cds1 и Chk1». Наука. 280 (5365): 909–12. Дои:10.1126 / science.280.5365.909. PMID  9572736.
  11. ^ Ву Л., Рассел П. (июнь 1993 г.). «Киназа Nim1 способствует митозу, инактивируя тирозинкиназу Wee1». Природа. 363 (6431): 738–41. Дои:10.1038 / 363738a0. PMID  8515818. S2CID  4320080.
  12. ^ а б Коулман Т.Р., Тан З., Данфи В.Г. (март 1993 г.). «Отрицательная регуляция протеинкиназы wee1 путем прямого действия митотического индуктора nim1 / cdr1». Клетка. 72 (6): 919–29. Дои:10.1016 / 0092-8674 (93) 90580-Дж. PMID  7681363. S2CID  42256641.
  13. ^ Тан З., Коулман Т.Р., Данфи В.Г. (сентябрь 1993 г.). «Два различных механизма отрицательной регуляции протеинкиназы Wee1». EMBO J. 12 (9): 3427–36. Дои:10.1002 / j.1460-2075.1993.tb06017.x. ЧВК  413619. PMID  7504624.
  14. ^ Ватанабэ Н., Брум М., Хантер Т. (май 1995 г.). «Регулирование человеческой тирозин-15-киназы WEE1Hu CDK во время клеточного цикла». EMBO J. 14 (9): 1878–91. Дои:10.1002 / j.1460-2075.1995.tb07180.x. ЧВК  398287. PMID  7743995.
  15. ^ Ватанабе Н., Араи Х., Нишихара Й. и др. (Март 2004 г.). «Киназы M-фазы индуцируют фосфо-зависимое убиквитинирование соматического Wee1 с помощью SCFbeta-TrCP». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 101 (13): 4419–24. Дои:10.1073 / pnas.0307700101. ЧВК  384762. PMID  15070733.
  16. ^ Ли К.С., Асано С., Пак Дж. Э., Сакчайсри К., Эриксон Р. Л. (октябрь 2005 г.). «Мониторинг клеточного цикла с помощью мультикиназозависимой регуляции Swe1 / Wee1 у почкующихся дрожжей». Клеточный цикл. 4 (10): 1346–9. Дои:10.4161 / cc.4.10.2049. PMID  16123596.
  17. ^ Ван Ф, Чжу Й, Хуанг И и др. (Июнь 2005 г.). «Репрессия транскрипции WEE1 с помощью Kruppel-подобного фактора 2 участвует в апоптозе, вызванном повреждением ДНК». Онкоген. 24 (24): 3875–85. Дои:10.1038 / sj.onc.1208546. PMID  15735666.
  18. ^ Рассел П., медсестра П. (май 1987 г.). «Отрицательная регуляция митоза с помощью We1 +, гена, кодирующего гомолог протеинкиназы». Клетка. 49 (4): 559–67. Дои:10.1016/0092-8674(87)90458-2. PMID  3032459. S2CID  42801276.

внешняя ссылка