Тромбоксан-синтаза - Thromboxane-A synthase

TBXAS1
Идентификаторы
ПсевдонимыTBXAS1, BDPLT14, CYP5, CYP5A1, GHOSAL, THAS, TS, TXAS, TXS, тромбоксан А-синтаза 1
Внешние идентификаторыOMIM: 274180 MGI: 98497 ГомолоГен: 130979 Генные карты: TBXAS1
Расположение гена (человек)
Хромосома 7 (человек)
Chr.Хромосома 7 (человек)[1]
Хромосома 7 (человек)
Геномное расположение TBXAS1
Геномное расположение TBXAS1
Группа7q34Начинать139,777,051 бп[1]
Конец140,020,325 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE TBXAS1 208130 s на fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

6916

21391

Ансамбль

ENSG00000059377

ENSMUSG00000029925

UniProt

P24557

P36423

RefSeq (мРНК)

NM_011539

RefSeq (белок)

NP_035669

Расположение (UCSC)Chr 7: 139,78 - 140,02 МбChr 6: 38.88 - 39.08 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Тромбоксан А-синтаза 1 (тромбоциты, цитохром P450, семейство 5, подсемейство А), также известный как TBXAS1, это цитохром P450 фермент что у людей кодируется TBXAS1 ген.[5][6][7]

Функция

Этот ген кодирует член суперсемейства ферментов цитохрома P450. В цитохром P450 белки - это монооксигеназы, которые катализировать многие реакции, участвующие в метаболизме лекарств и синтезе холестерина, стероидов и других липидов. Однако этот белок считается членом суперсемейства цитохромов P450 на основании сходства последовательностей, а не функционального сходства. Этот мембранный белок эндоплазматического ретикулума катализирует превращение простагландин H2 к тромбоксан А2, мощный сосудосуживающее средство и индуктор Скопление тромбоцитов и 12-гидроксигептадекатриеновая кислота (т.е. 12-(S) -гидрокси-5Z,8E,10E-гептадекатриеновая кислота или же 12-HHT) и агонист Рецепторы лейкотриена B4 (т.е. BLT2 рецепторы)[8] и посредник определенных Рецептор BLT2 действия.[9] Фермент играет роль в нескольких патофизиологических процессах, включая гемостаз, сердечно-сосудистые заболевания и инсульт. Ген экспрессирует два варианта транскрипта.[5]

Ингибиторы

Ингибиторы тромбоксансинтазы используются как антиагрегантные препараты. Ифетробан является сильным и селективным антагонистом тромбоксановых рецепторов.[10] Дипиридамол противодействует этому рецептору, но также имеет различные другие механизмы антитромбоцитарной активности. Пикотамид обладает активностью как ингибитора тромбоксансинтазы, так и антагонист тромбоксановых рецепторов.[11]

Структура

Человек тромбоксан Синтаза (TXA) представляет собой 60 кДа белок с 533 аминокислотами и гем протезная группа. Этот фермент, прикрепленный к эндоплазматической сети, обнаружен в тромбоцитах, моноцитах и ​​некоторых других типах клеток. NH2-конец содержит два гидрофобных сегмента, вторичная структура которых считается спиральной. Данные свидетельствуют о том, что пептиды служат мембранным якорем для фермента.[12] Более того, изучение клонов кДНК, ставшее возможным с помощью методов полимеразной цепной реакции, дополнительно прояснило первичную структуру ТХА-синтазы. Подобно другим членам семейства цитохрома P450, TXA-синтаза имеет гемовую группу, координированную с тиолатной группой остатка цистеина, в частности цистеином 480.[13] Исследования мутагенеза, в которых были произведены замены в этом положении, привели к потере каталитической активности и минимальному связыванию гема. Другие остатки, дающие аналогичные результаты, были W133, R478, N110 и R413. Эти остатки, расположенные рядом с пропионатными группами гема или на дистальной стороне гема, также важны для правильной интеграции гема в апопротеин.[14] К сожалению, исследователи обнаружили затруднения в получении кристаллической структуры ТХА-синтазы из-за необходимости извлечения из мембраны моющего средства, но они использовали моделирование гомологии для создания трехмерной структуры. Одна модель показала два домена: домен, богатый альфа-спиралью, и домен, богатый бета-слоями. Гем оказался зажат между спиралями I и L.[15]

Механизм

Этот механизм изомеризации показывает, что простагландин Н2 превращается в тромбоксан. В этом механизме участвует гемовая группа, координированная с остатком цистеина из фермента, тромбоксансинтазы.

Тромбоксан A (TXA) получается из простагландин H2 (PGH2) молекула. PGH2 содержит относительно слабую эпидокси-связь, и известен возможный механизм, включающий гомолитическое расщепление эпидиоксида и перегруппировку в TXA.[16] Гемовая группа в активном центре ТХА-синтазы играет важную роль в механизме. Кинетические исследования с остановленным потоком с аналогом субстрата и рекомбинантной ТХА-синтазой показали, что связывание субстрата происходит в два этапа.[14] Сначала происходит быстрое первоначальное связывание с белком, а затем последующее лигирование с гемовым железом. На первом этапе механизма гемовое железо координируется с кислородом эндопероксида C-9. Он участвует в гомолитическом расщеплении связи O-O в эндопероксиде, который представляет собой лимитирующую стадию, и претерпевает изменение окислительно-восстановительного состояния с Fe (III) на Fe (IV).[17] Свободный кислородный радикал образуется в С-11, и этот промежуточный продукт подвергается расщеплению кольца. Теперь, когда свободный радикал находится на С-12, гем железа затем окисляет этот радикал до карбокатиона.[18] Теперь молекула готова к образованию внутримолекулярного кольца. Отрицательно заряженный кислород атакует карбонил, и электроны одной из двойных связей притягиваются к карбокатиону, замыкая кольцо.

Биологическое значение

Поддержание баланса между простациклинами и тромбоксаны важен для организма, особенно потому, что эти два эйкозаноиды оказывать противоположные эффекты. Катализируя синтез тромбоксанов, ТХА-синтаза участвует в пути потока, который может модулировать количество продуцируемого тромбоксана. Этот контроль становится важным фактором в нескольких процессах, таких как регуляция артериального давления, свертывание крови и воспалительные реакции. Считается, что нарушение регуляции ТХА-синтазы и дисбаланс в соотношении простациклин-тромбоксан лежат в основе многих патологических состояний, таких как легочная гипертония.[19] Поскольку тромбоксаны играют роль в вазоконстрикция и агрегация тромбоцитов, их преобладание может нарушить гомеостаз сосудов и вызвать тромботический сосудистые события. Кроме того, важность тромбоксанов и их синтезов в сосудистом гомеостазе иллюстрируется данными о том, что пациенты, тромбоциты которых не реагировали на ТХА, демонстрировали гемостатические дефекты и что дефицит продукции ТХА тромбоцитами приводил к нарушениям свертывания крови.[20]

Кроме того, было обнаружено, что экспрессия ТХА-синтазы может иметь решающее значение для развития и прогрессирования рака. Общее увеличение экспрессии ТХА-синтазы наблюдалось при различных формах рака, таких как папиллярная карцинома щитовидной железы, рак простаты, и рак почек. Раковые клетки известны своим безграничным клеточным репликативным потенциалом, и была выдвинута гипотеза, что изменения в профиле эйкозаноидов влияют на рост рака. Исследования привели к предположению, что ТХА-синтаза участвует в ряде путей выживания опухоли, включая рост, апоптоз торможение, ангиогенез, и метастаз.[21]

Путь

  • Синтез тромбоксана

  • Синтез эйкозаноидов

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000059377 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск ансамбля 89: ENSMUSG00000029925 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б «Ген Entrez: TBXAS1 тромбоксан А-синтаза 1 (тромбоциты, цитохром P450, семейство 5, подсемейство А)».
  6. ^ Йокояма К., Мията А., Ихара Х., Ульрих В., Танабе Т. (август 1991 г.). «Молекулярное клонирование тромбоксан-синтазы тромбоцитов человека». Biochem. Биофиз. Res. Сообщество. 178 (3): 1479–1484. Дои:10.1016 / 0006-291X (91) 91060-P. PMID  1714723.
  7. ^ Пэк С.Дж., Ли К.Д., Шен РФ (сентябрь 1996 г.). «Геномная структура и полиморфизм гена, кодирующего тромбоксансинтазу человека». Ген. 173 (2): 251–256. Дои:10.1016/0378-1119(95)00881-0. PMID  8964509.
  8. ^ Окуно, Т; Иидзука, Y; Окадзаки, H; Yokomizo, T; Taguchi, R; Симидзу, Т. (2008). «12 (S) -гидроксигептадека-5Z, 8E, 10E-триеновая кислота является природным лигандом для рецептора 2 лейкотриена B4». Журнал экспериментальной медицины. 205 (4): 759–766. Дои:10.1084 / jem.20072329. ЧВК  2292216. PMID  18378794.
  9. ^ J Biochem. 2015 февраль; 157 (2): 65-71
  10. ^ Докенс Р.С., Сантоне К.С., Митрока Дж. Г., Моррисон Р. А., Джемал М., Грин Д. С., Барбхайя Р. Х. (август 2000 г.). «Распределение ифетробана с радиоактивной меткой у крыс, собак, обезьян и людей». Drug Metab. Утилизация. 28 (8): 973–80. PMID  10901709.
  11. ^ Ратти С., Куарато П., Касагранде С., Фумагалли Р., Корсини А. (август 1998 г.). «Пикотамид, антитромбоксановый агент, подавляет миграцию и пролиферацию артериальных миоцитов». Евро. J. Pharmacol. 355 (1): 77–83. Дои:10.1016 / S0014-2999 (98) 00467-1. PMID  9754941.
  12. ^ Руан К.Х., Кульмач Р.Дж., Ву К.К. (1994). «Характеристика структуры и мембранного взаимодействия NH2-концевого домена тромбоксан А2 синтазы». Журнал биологической химии. 269 (33): 20938–20942. PMID  8063711.
  13. ^ Охаши К., Руан К.Х., Кульмач Р., Ву К.К., Ван Л.Х. (1992). «Первичная структура тромбоксан-синтазы человека, определенная по последовательности кДНК». Журнал биологической химии. 267 (2): 789–793. PMID  1730669.
  14. ^ а б Ван Л. Х., Кульмач Р. Дж. (2002). «Тромбоксансинтаза: структура и функции белка и гена». Простагландины и другие липидные медиаторы. 68–69: 409–422. Дои:10.1016 / с0090-6980 (02) 00045-х. PMID  12432933.
  15. ^ Сюй ПЙ, Цай А.Л., Ван Л.Х. (2000). «Идентификация аминокислотных остатков тромбоксан-синтазы, участвующих в связывании гем-пропионата». Архивы биохимии и биофизики. 383 (1): 119–127. Дои:10.1006 / abbi.2000.2041. PMID  11097184.
  16. ^ Хеккер М., Ульрих V (1989). «О механизме биосинтеза простациклина и тромбоксана А2». Журнал биологической химии. 264 (1): 141–150. PMID  2491846.
  17. ^ Танабе Т., Ульрих V (1995). «Простациклин и тромбоксансинтазы». Журнал липидных медиаторов и клеточной сигнализации. 12 (2–3): 243–255. Дои:10.1016 / 0929-7855 (95) 00031-к. PMID  8777569.
  18. ^ Брюггер R, Ульрих V (2003). "Простациклин и тромбоксансинтаза: новые аспекты геметиолатного катализа". Angewandte Chemie. 33 (19): 1911–1919. Дои:10.1002 / anie.199419111.
  19. ^ Pratico D, Dogne JM (2009). «Сосудистая биология эйкозаноидов и атерогенез». Экспертный обзор сердечно-сосудистой терапии. 7 (9): 1079–1089. Дои:10.1586 / erc.09.91. PMID  19764861. S2CID  207215183.
  20. ^ Шен РФ, Тай ХХ (1998). «Тромбоксаны: синтаза и рецепторы». Журнал биомедицинских наук. 5 (3): 153–172. Дои:10.1007 / bf02253465. PMID  9678486.
  21. ^ Cathcart MC; Reynolds JV; О’Бирн К.Дж.; Pidgeon GP (2010). «Роль передачи сигналов простациклинсинтазы и тромбоксансинтазы в развитии и прогрессировании рака». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Обзоры на рак. 1805 (2): 153–166. Дои:10.1016 / j.bbcan.2010.01.006. HDL:2262/36848. PMID  20122998.

дальнейшее чтение

  • Шен РФ, Тай ХХ (1998). «Тромбоксаны: синтаза и рецепторы». J. Biomed. Наука. 5 (3): 153–172. Дои:10.1007 / BF02253465. PMID  9678486.
  • Смит Г., Стаббинс М.Дж., Харрис Л.В., Вольф CR (1999). «Молекулярная генетика суперсемейства цитохрома Р450 монооксигеназы человека». Ксенобиотика. 28 (12): 1129–1165. Дои:10.1080/004982598238868. PMID  9890157.
  • Ван Л. Х., Кульмач Р. Дж. (2003). «Тромбоксансинтаза: структура и функция белка и гена». Простагландины Другие липидные препараты. 68–69: 409–422. Дои:10.1016 / S0090-6980 (02) 00045-X. PMID  12432933.
  • Ито С., Янажимото Т., Тагава С. и др. (1992). «Геномная организация человеческого эмбрионального специфического гена (ов), связанного с P-450IIIA7 (цитохромом P-450HFLa), и взаимодействие фактора регуляции транскрипции с его элементом ДНК в 5'-фланкирующей области». Биохим. Биофиз. Acta. 1130 (2): 133–8. Дои:10.1016 / 0167-4781 (92) 90520-а. PMID  1562592.
  • Йокояма С., Мията А., Ихара Х. и др. (1991). «Молекулярное клонирование тромбоксан-синтазы тромбоцитов человека». Biochem. Биофиз. Res. Сообщество. 178 (3): 1479–1484. Дои:10.1016 / 0006-291X (91) 91060-P. PMID  1714723.
  • Охаши К., Руан К.Х., Кульмач Р.Дж. и др. (1992). «Первичная структура тромбоксансинтазы человека, определенная по последовательности кДНК». J. Biol. Chem. 267 (2): 789–93. PMID  1730669.
  • Джонс Д.А., Фицпатрик Ф.А., Малкольм К.С. (1991). «Синтез тромбоксана А2 в клетках эритролейкемии человека». Biochem. Биофиз. Res. Сообщество. 180 (1): 8–14. Дои:10.1016 / S0006-291X (05) 81247-1. PMID  1930241.
  • Ван Л.Х., Охаши К., Ву К.К. (1991). «Выделение частичной комплементарной ДНК, кодирующей тромбоксансинтазу человека». Biochem. Биофиз. Res. Сообщество. 177 (1): 286–291. Дои:10.1016 / 0006-291X (91) 91980-Q. PMID  2043115.
  • Нусинг Р., Шнайдер-Фосс С., Ульрих В. (1990). «Иммуноаффинная очистка тромбоксансинтазы человека». Arch. Biochem. Биофизы. 280 (2): 325–330. Дои:10.1016 / 0003-9861 (90) 90337-X. PMID  2195994.
  • Местел Ф., Этликер О, Бек Э. и др. (1980). «Сильное кровотечение, связанное с дефектной тромбоксансинтетазой». Ланцет. 1 (8160): 157. Дои:10.1016 / S0140-6736 (80) 90642-X. PMID  6101498. S2CID  29803926.
  • Мията А., Йокояма С., Ихара Х. и др. (1994). «Характеристика человеческого гена (TBXAS1), кодирующего тромбоксансинтазу». Евро. J. Biochem. 224 (2): 273–279. Дои:10.1111 / j.1432-1033.1994.00273.x. PMID  7925341.
  • Ван Л.Х., Тадзава Р., Ланг А.К., Ву К.К. (1995). «Альтернативный сплайсинг мРНК тромбоксансинтазы человека». Arch. Biochem. Биофизы. 315 (2): 273–278. Дои:10.1006 / abbi.1994.1500. PMID  7986068.
  • Маруяма К., Сугано С. (1994). «Олиго-кэппинг: простой метод замены кэп-структуры эукариотических мРНК олигорибонуклеотидами». Ген. 138 (1–2): 171–174. Дои:10.1016/0378-1119(94)90802-8. PMID  8125298.
  • Ли К.Д., Бэк С.Дж., Шен РФ (1994). «Клонирование и характеристика промотора гена тромбоксансинтазы человека». Biochem. Биофиз. Res. Сообщество. 201 (1): 379–387. Дои:10.1006 / bbrc.1994.1712. PMID  8198598.
  • Чейз МБ, Бэк С.Дж., Пуртелл Д.К. и др. (1993). «Картирование гена тромбоксансинтазы человека (TBXAS1) на хромосоме 7q34-q35 с помощью двухцветной флуоресценции in situ гибридизации». Геномика. 16 (3): 771–773. Дои:10.1006 / geno.1993.1264. PMID  8325653.
  • Руан К.Х., Ван Л.Х., Ву К.К., Кульмач Р.Дж. (1993). «Амино-терминальная топология тромбоксансинтазы в эндоплазматическом ретикулуме». J. Biol. Chem. 268 (26): 19483–90. PMID  8366093.
  • Тадзава Р., Грин Э.Д., Охаши К. и др. (1996). «Характеристика полной геномной структуры гена тромбоксансинтазы человека и функциональный анализ его промотора». Arch. Biochem. Биофизы. 334 (2): 349–356. Дои:10.1006 / abbi.1996.0464. PMID  8900410.
  • Пэк С.Дж., Ли К.Д., Шен РФ (1996). «Геномная структура и полиморфизм гена, кодирующего тромбоксансинтазу человека». Ген. 173 (2): 251–256. Дои:10.1016/0378-1119(95)00881-0. PMID  8964509.
  • Судзуки Ю., Ёситомо-Накагава К., Маруяма К. и др. (1997). «Создание и характеристика полноразмерной библиотеки кДНК, обогащенной по 5'-концу». Ген. 200 (1–2): 149–156. Дои:10.1016 / S0378-1119 (97) 00411-3. PMID  9373149.

внешняя ссылка