Атаксия – телеангиэктазия - Ataxia–telangiectasia

Атаксия – телеангиэктазия
Другие именаСиндром Луи-Бар
СпециальностьНеврология, медицинская генетика  Отредактируйте это в Викиданных

Атаксия – телеангиэктазия (В или В), также называемый синдром атаксии-телеангиэктазии или Синдром Луи-Бар,[1] редкий, нейродегенеративный, аутосомно-рецессивный заболевание, вызывающее тяжелую инвалидность. Атаксия относится к плохой координации и телеангиэктазия в мелкие расширенные кровеносные сосуды, которые являются признаком болезни.[2]

A – T влияет на многие части тела:

  • Это повреждает определенные области мозга, включая мозжечок, вызывая трудности с движением и координацией.
  • Это ослабляет иммунная система, вызывая предрасположенность к инфекции.
  • Он предотвращает восстановление поврежденной ДНК, увеличивая риск рака.

Симптомы чаще всего впервые появляются в раннем детстве (в раннем детстве), когда дети начинают сидеть или ходить. Хотя они обычно начинают ходить в нормальном возрасте, они раскачиваются или раскачиваются при ходьбе, стоянии или сидении. В позднем дошкольном и раннем школьном возрасте у них возникают трудности с естественным перемещением глаз с одного места на другое (глазодвигательная апраксия ). У них развивается невнятная или искаженная речь и возникают проблемы с глотанием. У некоторых повышенное количество инфекций дыхательных путей (ушные инфекции, синусит, бронхит, и пневмония ). Поскольку не все дети развиваются одинаково или с одинаковой скоростью, может пройти несколько лет, прежде чем будет поставлен правильный диагноз A – T. Большинство детей с А – Т имеют стабильные неврологические симптомы в течение первых 4–5 лет жизни, но начинают проявлять возрастающие проблемы в раннем школьном возрасте.

A – T вызвано дефектом в Банкомат ген,[3] который участвует в распознавании и восстановлении поврежденной ДНК.[4] Распространенность A – T оценивается от 1 на 40 000 до 1 на 300 000 человек.[5][6]

Симптомы

Существует значительная вариабельность в степени тяжести особенностей A – T среди пораженных людей и в разном возрасте. Следующие симптомы или проблемы являются общими или важными признаками A – T:

  • Атаксия (трудности с контролем движений), проявляющиеся рано, но ухудшающиеся в школе до подросткового возраста
  • Глазодвигательная апраксия (затруднение координации движений головы и глаз при переводе взгляда с одного места на другое)
  • Непроизвольные движения
  • Телеангиэктазии (расширенные кровеносные сосуды) над белыми (склерой) глаз, из-за чего они кажутся налитыми кровью. Они не проявляются в младенчестве и могут впервые появиться в возрасте 5–8 лет. Телеангиэктазия также может появиться на участках кожи, подвергшихся воздействию солнца.
  • Проблемы с инфекциями, особенно ушей, носовых пазух и легких
  • Повышенная заболеваемость раком (главным образом, но не исключительно лимфомами и лейкемиями)
  • Отсроченное начало или неполное пубертатное развитие и очень ранняя менопауза
  • Замедленная скорость роста (вес и / или рост)
  • Слюнотечение, особенно у маленьких детей, когда они устали или сосредоточены на делах
  • Дизартрия (невнятная, медленная или искаженная речь)
  • Диабет в подростковом возрасте или позже
  • Преждевременные изменения волос и кожи

Многим детям изначально ошибочно ставят диагноз церебральный паралич. Диагноз A – T может быть установлен только в дошкольном возрасте, когда появляются или ухудшаются неврологические симптомы нарушения походки, координации рук, речи и движений глаз, а также сначала появляются телеангиэктазии. Поскольку A – T встречается очень редко, врачи могут не знать симптомы или методы постановки диагноза. Позднее появление телеангиэктазии может быть препятствием для постановки диагноза.[7] Также может пройти некоторое время, прежде чем врачи рассмотрят возможность А – Т из-за ранней стабильности симптомов и признаков. Есть пациенты, которым диагноз А-Т был поставлен только в зрелом возрасте из-за ослабленной формы заболевания, и это коррелировало с типом мутации их гена.[8][9][10][11]

Атаксия и другие неврологические проблемы

Первые признаки A – T обычно появляются в первые годы жизни.[12][13] Дети начинают ходить в нормальном возрасте, но их первоначальная шаткая походка может не сильно улучшиться. Иногда им сложно стоять или сидеть на месте, и они склонны раскачиваться назад или из стороны в сторону. В начальной школе ходить становится труднее, и дети будут использовать дверные проемы и стены в качестве опоры. Дети с A – T часто выглядят лучше при быстром беге или ходьбе, чем при медленной ходьбе или стоянии на одном месте. Примерно в начале второго десятилетия дети с более тяжелой («классической») формой А – Т начинают пользоваться инвалидной коляской на большие расстояния. В школьные годы дети могут испытывать все большие трудности с чтением из-за нарушения координации движений глаз. В то же время могут возникнуть другие проблемы с мелкой моторикой (письмо, раскрашивание и использование посуды для еды), а также с невнятной речью (дизартрия). Большинство этих неврологических проблем перестают прогрессировать в возрасте примерно 12–15 лет, хотя непроизвольные движения могут начаться в любом возрасте и со временем ухудшиться. Эти дополнительные движения могут принимать разные формы, в том числе небольшие подергивания рук и ног, похожие на ерзание (хорея ), более медленные скручивающие движения верхней части тела (атетоз ), принятие скованных и скрученных поз (дистония ), эпизодические неконтролируемые рывки (миоклонические судороги ), различные ритмичные и неритмичные движения с попытками согласованных действий (тремор).[нужна цитата ]

Телеангиэктазии

Глазная телеангиэктазия у человека с А – Т

Выступающие кровеносные сосуды (телеангиэктазии) над белком (склерой) глаз обычно возникают в возрасте 5–8 лет, но иногда появляются позже или вовсе не появляются.[14] Отсутствие телеангиэктазии не исключает диагноза A – T. Потенциально косметическая проблема, телеангиэктазия глаза не кровоточит и не зудит, хотя иногда их ошибочно принимают за хронический конъюнктивит. Их постоянный характер, не меняющийся со временем, погодой или эмоциями, отличает их от других видимых кровеносных сосудов. Телеангиэктазия также может появляться на открытых участках кожи, особенно на лице и ушах. Они возникают в мочевом пузыре как позднее осложнение химиотерапии циклофосфамидом.[15] были замечены глубоко в мозгу пожилых людей с A – T,[16] и иногда возникают в печени и легких.[нужна цитата ]

Иммунные проблемы

Около двух третей людей с А – Т имеют нарушения иммунной системы.[17] Наиболее частыми отклонениями являются низкие уровни одного или нескольких классов иммуноглобулины (Подклассы IgG, IgA или IgE), не вырабатывающие антитела в ответ на вакцины или инфекции и имеющие низкое количество лимфоцитов (особенно Т-лимфоцитов) в крови. Некоторые люди часто страдают инфекциями верхних (простуда, инфекции носовых пазух и ушей) и нижних (бронхит и пневмония) дыхательных путей. У всех детей с А – Т должна быть оценена их иммунная система для выявления детей с серьезными проблемами, которые требуют лечения, чтобы свести к минимуму количество или тяжесть инфекций. Некоторым людям с A – T необходимы дополнительные прививки (особенно вакцины против пневмонии и гриппа), антибиотики для защиты (профилактики) от инфекций и / или инфузии иммуноглобулинов (гамма-глобулин). Необходимость такого лечения должен определить специалист в области иммунодефицита или инфекционных заболеваний.[нужна цитата ]

Рак

Люди с A – T имеют значительно повышенную частоту (примерно 25% пожизненного риска) онкологических заболеваний, особенно лимфомы и лейкемия, но могут возникать и другие виды рака.[18] По возможности при лечении следует избегать использования лучевой терапии и химиотерапевтических препаратов, которые действуют аналогично лучевой терапии (радиомиметические препараты), поскольку они особенно токсичны для людей с А – Т. Особые проблемы лечения рака достаточно сложны, поэтому лечение следует проводить только в академических онкологических центрах и после консультации с врачами, имеющими специальные знания в области А – Т. К сожалению, невозможно предсказать, у каких людей разовьется рак. Поскольку лейкемия и лимфомы отличаются от солидных опухолей тем, что не прогрессируют от одиночной до метастатической стадии, необходимость в их ранней диагностике меньше. Таким образом, эпиднадзор за лейкемией и лимфомой бесполезен, кроме как рассматривать рак как диагностическую возможность, когда возникают возможные симптомы рака (например, стойкое увеличение лимфатических узлов, необъяснимая лихорадка).[нужна цитата ]

Женщины, являющиеся носителями A – T (у которых есть одна мутированная копия гена ATM), имеют примерно вдвое больший риск развития рака груди по сравнению с населением в целом.[19][20] Сюда входят все матери детей A – T и некоторые родственники женского пола. В настоящее время принято считать, что специальные скрининговые тесты бесполезны, но все женщины должны проходить регулярное наблюдение за раком.

Кожа

A – T может вызвать признаки раннего старения, такие как преждевременное поседение волос. Это также может вызвать витилиго (аутоиммунное заболевание, вызывающее потерю пигмента кожи, что приводит к появлению пятнистых «брызг отбеливателя») и бородавок, которые могут быть обширными и трудно поддающимися лечению. У небольшого количества людей развивается хроническое воспалительное заболевание кожи (гранулемы).[21]

Заболевание легких

Хроническое заболевание легких развивается более чем у 25% людей с АТ.[22] Могут развиться три основных типа заболеваний легких: (1) рецидивирующие и хронические синопульмональные инфекции; (2) заболевание легких, вызванное неэффективным кашлем, дисфункцией глотания и нарушением очистки дыхательных путей; и (3) рестриктивное интерстициальное заболевание легких. Люди с А – Т часто страдают более чем одним из этих состояний легких. Хроническое заболевание легких может возникнуть из-за рецидивирующих инфекций легких из-за иммунодефицита. Люди с этой проблемой подвержены риску развития бронхоэктазов - состояния, при котором бронхи необратимо повреждены, что приводит к рецидивирующим инфекциям нижних дыхательных путей. Гамма-глобулин для людей с дефицитом антител и / или хронического лечения антибиотиками может уменьшить проблемы инфекции. У других людей с A – T возникают трудности с глубоким вдохом и может быть неэффективный кашель, что затрудняет очистку орального и бронхиального секрета. Это может привести к длительным респираторным симптомам после распространенных респираторных вирусных заболеваний. Методы, которые позволяют избавиться от слизи, могут быть полезны некоторым людям при респираторных заболеваниях. У некоторых людей с возрастом развиваются проблемы с глотанием, что увеличивает риск аспирационной пневмонии. Рецидивирующее повреждение легких, вызванное хроническими инфекциями или аспирацией, может вызвать фиброз легких и рубцевание. Этот процесс может быть усилен неадекватным восстановлением тканей в ATM-дефицитных клетках. У небольшого числа людей развивается интерстициальное заболевание легких. У них снижен легочный резерв, проблемы с дыханием, потребность в дополнительном кислороде и хронический кашель при отсутствии инфекций легких. Они могут реагировать на системное лечение стероидами или другими препаратами для уменьшения воспаления.[нужна цитата ]

Функциональные пробы легких (спирометрия) должны проводиться не реже одного раза в год у детей, достаточно взрослых, чтобы их можно было проводить, вакцины против гриппа и пневмококка должны вводиться соответствующим лицам, а синопульмональные инфекции лечить агрессивно, чтобы ограничить развитие хронических заболеваний легких.

Кормление, глотание и питание

С возрастом у людей с А – Т могут возникнуть трудности с кормлением и глотанием.[23] Кормление относится ко всем аспектам приема пищи и питья, включая получение еды и жидкости во рту; глотание относится к проглатыванию или к тому, что происходит после попадания пищи или жидкости в рот. Основные цели кормления и глотания - безопасное, адекватное и приятное время приема пищи.[нужна цитата ]

Непроизвольные движения могут затруднить кормление или сделать его беспорядочным, а также чрезмерно увеличить время приема пищи. Кормить руками может быть проще, чем пользоваться посудой (например, ложкой или вилкой). Жидкости часто легче пить из закрытой емкости с трубочкой, чем из открытой чашки. Лицам, осуществляющим уход, может потребоваться еда или жидкости, чтобы было возможно самостоятельно кормить ребенка, или им может потребоваться кормить человека с A – T. Обычно прием пищи занимает примерно 30 минут. Более продолжительные приемы пищи могут вызывать стресс, мешать другим повседневным действиям и ограничивать потребление необходимых жидкостей и питательных веществ.

Если проблемы с глотанием (дисфагия ) возникают, как правило, во втором десятилетии жизни. Дисфагия часто встречается из-за неврологических изменений, которые мешают координации движений рта и глотки (глотки), которые необходимы для безопасного и эффективного глотания. Проблемы с координацией во рту могут затруднить жевание и увеличить продолжительность еды. Проблемы с глоткой могут привести к попаданию жидкости, пищи и слюны в дыхательные пути (аспирация). Люди с дисфагия могут не кашлять при аспирации (тихое вдыхание). Проблемы с глотанием и особенно проблемы с глотанием при тихой аспирации могут вызвать проблемы с легкими из-за неспособности кашлять и выводить пищу и жидкости из дыхательных путей.

Предупреждающие признаки проблемы с глотанием
  • Удушье или кашель во время еды или питья
  • Плохая прибавка в весе (в возрасте ожидаемого роста) или потеря веса в любом возрасте
  • Чрезмерное слюнотечение
  • Время приема пищи более 40-45 минут на регулярной основе
  • Еда или напитки, которыми раньше пользовались, теперь отказываются или трудны
  • Проблемы с жеванием
  • Увеличение частоты или продолжительности дыхания или респираторных заболеваний
  • Увеличение легочных инфекций

Глаз и зрение

  • Большинство людей развивают телеангиэктазия (выступающие кровеносные сосуды) в мембране, покрывающей белую часть (склера ) глаза.
  • Зрение (способность видеть объекты в фокусе) в норме.[24]
  • Часто нарушается контроль движения глаз, что влияет на зрительные функции, которые требуют быстрых и точных движений глаз от точки к точке (например, чтение).
  • Смещение глаз (косоглазие ) являются обычным явлением, но могут быть излечимы.
  • Могут возникнуть трудности с координацией положения глаз и формированием линзы, чтобы видеть объекты вблизи.

Ортопедия

У многих людей с А-Т развиваются деформации стоп, которые усугубляют трудности при ходьбе из-за нарушения координации. Раннее лечение может замедлить прогрессирование этой деформации. Фиксация или хирургическая коррекция иногда улучшают стабильность в голеностопном суставе, достаточную для того, чтобы человек мог ходить с опорой или выдерживать вес во время перестановки стоя с одного сиденья на другое. Тяжелый сколиоз встречается относительно редко, но, вероятно, встречается чаще, чем у пациентов без А – Т. Спондилодез показан редко.

Генетика

A – T наследуется от аутосомно-рецессивный мода

A – T вызывается мутациями в Банкомат (ATM с мутацией серин / треонинкиназы или атаксии-телеангиэктазии), который был клонирован в 1995 году.[3] ATM расположен на хромосоме 11 человека (11q22.3) и состоит из 69 экзонов, распределенных по 150 килобайт геномной ДНК.[25]

Режим наследования для A – T - аутосомно-рецессивный. Каждый родитель является носителем, что означает, что у них есть одна нормальная копия гена A – T (ATM) и одна мутированная копия. A – T возникает, если ребенок наследует мутировавший ген A – T от каждого родителя, поэтому в семье с двумя родителями-носителями существует 1 шанс из 4, что ребенок, рожденный от родителей, будет иметь заболевание. Пренатальная диагностика (и обнаружение носителя) может проводиться в семьях, если были выявлены ошибки (мутации) в двух генах ATM пораженного ребенка. Процесс этого может быть сложным и, поскольку он требует времени, должен быть организован до зачатия.

Поиск мутаций в гене ATM неродственного человека (например, супруга известного носителя A – T) представляет собой серьезные проблемы. Гены часто имеют варианты написания (полиморфизмы), которые не влияют на функцию. В таком большом гене, как ATM, вероятно возникновение таких вариантов написания, и врачи не всегда могут предсказать, вызовет или не вызовет конкретный вариант заболевание. Генетическое консультирование может помочь членам семьи пациента A – T понять, что можно, а что нельзя тестировать, и как следует интерпретировать результаты теста.

Носители A – T, такие как родители человека с A – T, имеют одну мутированную копию гена ATM и одну нормальную копию. В целом они здоровы, но у женщин повышен риск рака груди. Это открытие было подтверждено множеством различных способов и является предметом текущих исследований. Рекомендуется стандартное наблюдение (включая ежемесячное самообследование груди и маммографию по обычному графику для соответствующего возраста), если не показаны дополнительные тесты, поскольку у человека есть другие факторы риска (например, семейный анамнез рака груди).

Патофизиология

Как потеря белка ATM создает мультисистемное расстройство?

Характеристики белка ATM[3][26][27][28][29][30][31][32][33]

A – T был описан как синдром нестабильности генома, нарушение репарации ДНК и синдром реакции на повреждение ДНК (DDR). Банкоматген, ответственный за это мультисистемное заболевание, кодирует одноименный белок, который координирует клеточный ответ на двухцепочечные разрывы ДНК (DSB).[26] Лучевая терапия, химиотерапия, которая действует как радиация (радиомиметические препараты), а также определенные биохимические процессы и метаболиты могут вызывать ДР. Когда происходят эти разрывы, ATM останавливает клетку от создания новой ДНК (остановка клеточного цикла) и привлекает и активирует другие белки для восстановления повреждений. Таким образом, ATM позволяет клетке восстанавливать свою ДНК до завершения деления клетки. Если повреждение ДНК слишком серьезное, ATM будет опосредовать процесс запрограммированной гибели клеток (апоптоз) для уничтожения клетки и предотвращения геномной нестабильности.[27]

Рак и радиочувствительность

В отсутствие белка ATM регуляция контрольных точек клеточного цикла и запрограммированная гибель клеток в ответ на DSB являются дефектными. Результатом является геномная нестабильность, которая может привести к развитию рака.[34]

Облучение и радиомиметические соединения вызывают DSB, которые не могут быть исправлены надлежащим образом при отсутствии ATM. Следовательно, такие агенты могут оказаться особенно цитотоксичными для АТ-клеток и людей с АТ.

Задержка пубертатного развития (дисгенезия гонад)

Бесплодие часто называют характеристикой А – Т. Принимая во внимание, что это, безусловно, относится к модели мыши от A – T,[35] у людей может быть более точным охарактеризовать репродуктивную аномалию как атрофию гонад или дисгенезию, характеризующуюся задержкой полового развития. Поскольку запрограммированные DSB генерируются для инициирования генетических рекомбинаций, участвующих в производстве сперматозоидов и яйцеклеток в репродуктивных органах (процесс, известный как мейоз), мейотические дефекты и остановка могут возникать, когда ATM отсутствует.[35][36][37]

Дефекты иммунной системы и связанные с иммунной системой рака

Банкомат и иммунная система[38][39][40][41]

По мере того как лимфоциты развиваются из стволовых клеток в костном мозге в зрелые лимфоциты на периферии, они перестраивают особые сегменты своей ДНК [процесс рекомбинации V (D) J]. Этот процесс требует от них изготовления DSB, которые трудно восстановить без банкомата.[42][43][44][45] В результате у большинства людей с A – T наблюдается снижение количества лимфоцитов и некоторое нарушение функции лимфоцитов (например, нарушение способности вырабатывать антитела в ответ на вакцины или инфекции). Кроме того, сломанные части ДНК в хромосомах, вовлеченные в вышеупомянутые перестройки, имеют тенденцию рекомбинировать с другими генами (транслокация), что делает клетки склонными к развитию рака (лимфомы и лейкемии).

Прогерические изменения

Клетки людей с A – T демонстрируют геномную нестабильность, медленный рост и преждевременное старение в культуре, укороченные теломеры и постоянную реакцию на стресс низкого уровня.[4][46] Эти факторы могут способствовать прогерическим (признаки раннего старения) изменениям кожи и волос, которые иногда наблюдаются у людей с АТ. Например, повреждение ДНК и геномная нестабильность вызывают дифференцировку стволовых клеток меланоцитов (МСК), которая вызывает поседение. Таким образом, ATM может быть «контрольной точкой стебля», защищающей от дифференцировки MSC и преждевременного поседения волос.[47]

Телеангиэктазии

Причина телеангиэктазии или расширения кровеносных сосудов в отсутствие белка ATM пока неизвестна.

Повышенный уровень альфа-фетопротеина (AFP)

Примерно 95% людей с А – Т имеют повышенный уровень сыворотки. AFP уровни после двухлетнего возраста, а измеренные уровни АФП со временем медленно увеличиваются.[48] Уровни АФП очень высоки у новорожденных и обычно снижаются до уровня взрослых в течение первого года до 18 месяцев. Причина, по которой у лиц с А – Т повышен уровень АФП, пока неизвестна.

Нейродегенерация

A – T - одно из нескольких расстройств репарации ДНК, которые приводят к неврологическим аномалиям или дегенерации. Возможно, некоторые из самых разрушительных симптомов А – Т являются результатом прогрессирующей дегенерации мозжечка, характеризующейся потерей Клетки Пуркинье и, в меньшей степени, гранулярные клетки (располагается исключительно в мозжечке).[12] Причина этой потери клеток неизвестна, хотя многие гипотезы были предложены на основе экспериментов, проведенных как на культуре клеток, так и на мышиной модели A – T. Текущие гипотезы, объясняющие нейродегенерацию, связанную с A – T, включают следующее:

  • Ответ на повреждение дефектной ДНК в нейронах[28][49] что может привести к
    • Неудачная очистка нейронов, поврежденных геномом, во время развития[50][51]
    • Стресс транскрипции и прерванная транскрипция включая поражения, зависимые от комплекса расщепления топоизомеразы 1 (TOP1cc)[52][53]
    • Анеуплоидия[54]
  • Нарушение реакции на окислительный стресс, характеризующееся повышением АФК и изменением клеточного метаболизма[31][55][56][57]
  • Митохондриальная дисфункция[30][58][59]
  • Нарушения функции нейронов:
    • Неправильный повторный вход в клеточный цикл постмитотических (зрелых) нейронов[60]
    • Синаптическая / везикулярная дисрегуляция[61]
    • Нарушение регуляции HDAC4[62][63]
    • Гиперметилирование гистонов и измененная эпигенетика[64][65]
  • Изменение белкового обмена[66]

Эти гипотезы не могут быть взаимоисключающими, и более чем один из этих механизмов может лежать в основе гибели нейрональных клеток при отсутствии или дефиците ATM. Кроме того, повреждение мозжечка и потеря клеток Пуркинье и гранулярных клеток не объясняют всех неврологических нарушений, наблюдаемых у людей с АТ. Влияние дефицита ATM на другие области мозга за пределами мозжечка активно исследуется.

Радиационное воздействие

Люди с A – T имеют повышенную чувствительность к ионизирующему излучению (рентгеновское и гамма-излучение). Следовательно, облучение рентгеновскими лучами должно быть ограничено периодами, когда это необходимо с медицинской точки зрения, поскольку воздействие ионизирующего излучения на пациента с A – T может повредить клетки таким образом, что организм не сможет их восстановить. Клетки могут нормально справляться с другими формами излучения, такими как ультрафиолетовый свет, поэтому нет необходимости в особых мерах предосторожности от воздействия солнечного света.

Диагностика

Диагноз A – T обычно подозревается на основании сочетания неврологических клинических признаков (атаксия, аномальный контроль движений глаз и постуральная нестабильность) с телеангиэктазией и иногда усилением инфекций и подтверждается специфическими лабораторными отклонениями (повышенный альфа-фетопротеин уровни, увеличенный хромосомный разрыв или гибель лейкоцитов после воздействия рентгеновских лучей, отсутствие белка ATM в белых кровяных тельцах или мутации в каждом из генов ATM человека).

У большинства людей с A – T встречаются различные лабораторные отклонения, что позволяет поставить предварительный диагноз при наличии типичных клинических признаков. Не все отклонения наблюдаются у всех пациентов. Эти отклонения включают:

  • Повышенный и медленно увеличивающийся альфа-фетопротеин уровни в сыворотке после 2-х летнего возраста
  • Иммунодефицит с низким уровнем иммуноглобулины (особенно IgA, подклассы IgG и IgE) и низкое количество лимфоцитов в крови
  • Хромосомная нестабильность (обломки хромосом)
  • Повышенная чувствительность клеток к рентгеновскому облучению (клетки умирают или развиваются еще больше разрывов и других повреждений хромосом)[67]
  • Атрофия мозжечка на МРТ

Диагноз можно подтвердить в лаборатории, обнаружив отсутствие или дефицит белка ATM в культивируемых клетках крови.[68][69] отсутствие или недостаточность функции ATM (киназный анализ) или мутации в обеих копиях гена ATM клетки. Эти более специализированные тесты не всегда нужны, но они особенно полезны, если симптомы у ребенка нетипичны.

Дифференциальная диагностика

Есть несколько других расстройств с похожими симптомами или лабораторными особенностями, которые врачи могут учитывать при диагностике А – Т.[70] Три наиболее распространенных расстройства, которые иногда путают с A – T:

Каждую из них можно отличить от А – Т по неврологическому осмотру и истории болезни.

Церебральный паралич (CP) описывает непрогрессирующее расстройство двигательной функции, возникающее из-за порока развития или раннего повреждения мозга. ХП может проявляться по-разному, учитывая различные способы повреждения мозга; Общим для всех форм является появление признаков и симптомов нарушений по мере развития ребенка. Однако достигнутые вехи и сформировавшиеся неврологические функции не ухудшаются при ХП, как это часто бывает у детей с А – Т в позднем дошкольном возрасте. Большинство детей с атаксией, вызванной ХП, не начинают ходить в нормальном возрасте, тогда как большинство детей с А – Т начинают ходить в нормальном возрасте, даже если они часто с самого начала "раскачиваются". Однако чистая атаксия - это редкое проявление раннего повреждения или уродства мозга, и следует учитывать и искать возможность скрытого генетического нарушения мозга у тех, у кого атаксия является главным проявлением ХП. У детей с атаксическим ХП не будут обнаружены лабораторные отклонения, связанные с АТ.

Оккуломоторная апраксия Когана - редкое нарушение развития. Пострадавшие дети с трудом переводят глаза только на новую визуальную цель, поэтому они поворачивают голову мимо цели, чтобы «перетащить» глаза к новому интересующему объекту, а затем поворачивают голову назад. Эта тенденция проявляется в позднем младенчестве и в первые годы жизни и со временем улучшается. Это контрастирует с глазодвигательными проблемами, очевидными у детей с А – Т, которые не проявляются в раннем детстве, но появляются со временем. Глазодвигательная апраксия Когана обычно является изолированной проблемой или может быть связана с более широкой задержкой развития.

Атаксия Фридрейха (FA) - наиболее частая генетическая причина атаксии у детей. Как и A – T, FA является рецессивным заболеванием, которое возникает в семьях, у которых это заболевание не было в анамнезе. FA вызывается мутацией в гене фратаксина, чаще всего расширением естественного повтора трех нуклеотидных оснований GAA от обычных 5–33 повторов этой тринуклеотидной последовательности до более чем 65 повторов на каждой хромосоме. Чаще всего атаксия появляется в возрасте от 10 до 15 лет и отличается от A – T отсутствием телеангиэктазии и глазодвигательной апраксии, нормального альфа-фетальный белок, а также частое наличие сколиоза, отсутствие сухожильных рефлексов и отклонения от нормы на ЭКГ.У людей с ФА проявляются трудности со стоянием на одном месте, что значительно усиливается закрытием глаз (признак Ромберга), что не так очевидно у людей с А – Т - даже при том, что людям с А – Т может быть труднее стоять на одном месте с их глаза открываются.

Есть и другие редкие расстройства, которые можно спутать с A – T, либо из-за сходных клинических признаков, схожести некоторых лабораторных признаков, либо из-за того и другого. К ним относятся:

Сравнение клинических и лабораторных характеристик редких генетических заболеваний, которые можно спутать с A – T

Атаксия – глазодвигательная апраксия 1 типа (AOA1) - аутосомно-рецессивное заболевание, сходное с A – T, проявляющееся нарастающими проблемами с координацией и глазодвигательной апраксией, часто в том же возрасте, что и пациенты с A – T. Это вызвано мутацией в гене, кодирующем белок апратаксин. Пораженные люди отличаются от людей с А – Т ранним появлением периферической нейропатии, на ранних этапах их развития проявляются трудности с инициацией сдвига взгляда и отсутствием глазных телеангиэктазий, но лабораторные особенности имеют ключевое значение для дифференциации этих двух. Люди с AOA1 имеют нормальный уровень АФП, нормальные показатели иммунной функции и через 10–15 лет имеют низкий уровень альбумина в сыворотке крови. Генетическое тестирование гена апратаксина может подтвердить диагноз. Повышенного риска рака нет.

Атаксия – глазодвигательная апраксия 2 типа (AOA2) - аутосомно-рецессивное заболевание, также похожее на A – T в проявлении возрастающих проблем с координацией и периферической невропатии, но глазодвигательная апраксия присутствует только у половины больных. Глазные телеангиэктазии не развиваются. Лабораторные отклонения AOA2 подобны A – T и, в отличие от AOA1, имеют повышенный уровень сывороточного AFP, но похожи на AOA1 и в отличие от A – T имеют нормальные маркеры иммунной функции. Генетическое тестирование гена сенатаксина (SETX) может подтвердить диагноз. Повышенного риска рака нет.

Атаксия-телеангиэктазия-подобное расстройство (ATLD) - чрезвычайно редкое заболевание, вызванное мутацией в hMre11 ген, который может быть рассмотрен при дифференциальной диагностике A – T. Пациенты с ATLD очень похожи на пациентов с A – T в отношении прогрессирующей мозжечковой атаксии, гиперчувствительности к ионизирующему излучению и геномной нестабильности. Те редкие люди с ATLD, которые хорошо описаны, отличаются от людей с A – T отсутствием телеангиэктазии, нормальным уровнем иммуноглобулина, более поздним началом и более медленным прогрессированием симптомов. Из-за своей редкости еще не известно, несет ли ATLD повышенный риск развития рака. Поскольку те мутации Mre11, которые серьезно нарушают белок MRE11, несовместимы с жизнью, все люди с ATLD имеют некоторую частичную функцию белка Mre11 и, следовательно, вероятно, все имеют свои собственные уровни тяжести заболевания.

Синдром перелома Неймегена (NBS) - редкое генетическое заболевание, имеющее хромосомную нестабильность, аналогичную той, которая наблюдается у людей с A – T, но возникающие проблемы совершенно иные. Дети с NBS имеют значительную микроцефалию, отчетливую внешность, низкий рост и умеренные когнитивные нарушения, но не испытывают каких-либо неврологических нарушений с течением времени. Как и дети с A – T, дети с NBS имеют повышенную чувствительность к радиации, предрасположенность к лимфомам и лейкемии, а также некоторые лабораторные показатели нарушения иммунной функции, но у них нет глазных телеангиэктазий или повышенного уровня AFP.

Белки, экспрессируемые hMre11 (дефект в ATLD) и Nbs1 (дефектные в NBS) гены существуют в клетке в виде комплекса вместе с третьим белком, экспрессируемым hRad50 ген. Этот комплекс, известный как MRN комплекс, играет важную роль в репарации повреждений ДНК и передаче сигналов и необходим для рекрутирования ATM в места двухцепочечных разрывов ДНК. Mre11 и Nbs1 также являются мишенями для фосфорилирования Банкомат киназа. Таким образом, сходство трех заболеваний можно частично объяснить тем фактом, что белковые продукты трех генов, мутировавших при этих нарушениях, взаимодействуют в клетке общими путями.

Дифференцировать эти расстройства часто можно с помощью клинических признаков и отдельных лабораторных тестов. В случаях, когда различие неясно, клинические лаборатории могут выявить генетические аномалии ATM, апратаксина и сенатаксина, а специализированные центры могут выявить аномалии белков потенциально ответственных генов, таких как ATM, MRE11, нибрин, TDP1, апратаксин и сенатаксин. как и другие белки, важные для функции ATM, такие как ATR, DNA-PK и RAD50.

Управление

Атаксия и другие неврологические проблемы

Не известно лечения, замедляющего или останавливающего прогрессирование неврологических проблем. Лечение A – T симптоматическое и поддерживающее. Физическая, профессиональная и логопедия, а также упражнения могут помочь сохранить функцию, но не замедлят ход нейродегенерации. Лечебные упражнения не следует использовать до утомления и не должны мешать повседневной деятельности. Некоторые антипаркинсонические и противоэпилептические препараты могут быть полезны при лечении симптомов, но их следует назначать после консультации с неврологом.[нужна цитата ]

Иммунные проблемы

Все люди с A – T должны пройти хотя бы одно комплексное иммунологическое обследование, которое измеряет количество и тип лимфоцитов в крови (T-лимфоциты и B-лимфоциты), уровни сывороточных иммуноглобулинов (IgG, IgA и IgM) и антител. ответы на Т-зависимые (например, столбнячный, Hemophilus influenzae b) и Т-независимые (23-валентный пневмококковый полисахарид) вакцины. По большей части картина иммунодефицита, наблюдаемая у пациента с А – Т в раннем возрасте (к пяти годам), будет такой же, как на протяжении всей жизни этого человека. Следовательно, тесты не нужно повторять, если у этого человека не разовьется больше проблем с инфекцией. Иногда проблемы с иммунитетом можно преодолеть с помощью иммунизации. Вакцины против распространенных бактериальных респираторных патогенов, таких как Hemophilus influenzae, пневмококки и вирус гриппа («грипп»), коммерчески доступны и часто помогают повысить реакцию антител даже у людей с низким уровнем иммуноглобулинов. Если вакцины не работают и у пациента по-прежнему возникают проблемы с инфекциями, может помочь терапия гамма-глобулином (внутривенное или подкожное введение антител, полученных от здоровых людей). У небольшого числа людей с A – T развивается аномалия, при которой один или несколько типов иммуноглобулинов повышаются далеко за пределы нормы. В некоторых случаях уровень иммуноглобулинов может повышаться настолько, что кровь становится густой и не течет должным образом. Терапия этой проблемы должна быть адаптирована к конкретной обнаруженной аномалии и ее серьезности.

Если индивидуальная восприимчивость пациента к инфекции увеличивается, важно повторно оценить иммунную функцию в случае ухудшения состояния и назначения новой терапии. Если инфекции возникают в легких, также важно изучить возможность дисфункционального глотания с аспирацией в легкие (см. Симптомы: заболевание легких. и Симптомы: кормление, глотание и питание.)

У большинства людей с А – Т низкое количество лимфоцитов в крови. Эта проблема кажется относительно стабильной с возрастом, но у редкого числа людей с возрастом постепенно уменьшается количество лимфоцитов. В общей популяции очень низкое количество лимфоцитов связано с повышенным риском инфицирования. У таких людей развиваются осложнения от живых вирусных вакцин (корь, эпидемический паротит, краснуха и ветряная оспа), хронических или тяжелых вирусных инфекций, дрожжевых инфекций кожи и влагалища, а также оппортунистических инфекций (таких как пневмоцистная пневмония). Хотя количество лимфоцитов у людей с А – Т часто бывает таким же низким, у них редко возникают проблемы с оппортунистическими инфекциями. (Единственным исключением из этого правила является то, что проблемы с хроническими или рецидивирующими бородавками являются обычным явлением.) Число и функцию Т-лимфоцитов следует пересмотреть, если человек с A – T лечится кортикостероидными препаратами, такими как преднизон, дольше, чем несколько недель или проходит курс химиотерапии от рака. Если количество лимфоцитов у людей, принимающих эти типы лекарств, низкое, рекомендуется использовать профилактические антибиотики для предотвращения оппортунистических инфекций.

Если анализы покажут значительные отклонения в работе иммунной системы, специалист по иммунодефициту или инфекционным заболеваниям сможет обсудить различные варианты лечения. Отсутствие иммуноглобулиновых реакций или ответов антител на вакцину можно лечить инфузиями замещающего гамма-глобулина или можно управлять профилактическими антибиотиками и минимизировать воздействие инфекции. Если функция антител в норме, необходимо сделать все обычные детские прививки, включая живые вирусные вакцины (от кори, эпидемического паротита, краснухи и ветряной оспы). Кроме того, следует вводить несколько «специальных» вакцин (то есть лицензированных, но не рутинных для здоровых в остальном детей и молодых людей), чтобы снизить риск развития легочных инфекций у пациента с A – T. Пациент и все члены семьи должны получать вакцину против гриппа каждую осень. Людям с A – T, которым меньше двух лет, следует вводить три (3) дозы пневмококковой конъюгированной вакцины (Prevnar) с интервалом в два месяца. Люди старше двух лет, которые ранее не были вакцинированы Prevnar, должны получить две (2) дозы Prevnar. По крайней мере, через 6 месяцев после последнего введения препарата Prevnar и после того, как ребенку исполнится не менее двух лет, следует ввести 23-валентную пневмококковую вакцину. Иммунизацию 23-валентной пневмококковой вакциной следует повторять примерно каждые пять лет после первой дозы.

У людей с A – T, у которых низкий уровень IgA, необходимо провести дополнительное тестирование, чтобы определить, является ли уровень IgA низким или полностью отсутствует. Если его нет, риск реакции на переливание немного повышен. В браслетах «Medical Alert» нет необходимости, но семейный врач и врач должны знать, что при плановой операции, требующей переливания эритроцитов, клетки следует промыть, чтобы снизить риск аллергической реакции.

Люди с А – Т также имеют повышенный риск развития аутоиммунных или хронических воспалительных заболеваний. Этот риск, вероятно, является вторичным эффектом их иммунодефицита, а не прямым следствием нехватки белка ATM. Наиболее частые примеры таких нарушений при А – Т включают иммунную тромбоцитопению (ИТП), несколько форм артрита и витилиго.

Заболевание легких

Рецидивирующие инфекции носовых пазух и легких могут привести к развитию хронического заболевания легких.[22] Такие инфекции следует лечить соответствующими антибиотиками, чтобы предотвратить и ограничить повреждение легких. Следует рассмотреть возможность введения антибиотиков, когда у детей и взрослых наблюдаются длительные респираторные симптомы (более 7 дней), даже после того, что предположительно было вирусной инфекцией. Чтобы предотвратить респираторные заболевания, вызванные распространенными респираторными патогенами, следует проводить ежегодную вакцинацию против гриппа и, при необходимости, вводить пневмококковые вакцины. Также следует рассмотреть возможность лечения антибиотиками у детей с хроническим кашлем, вызывающим слизистую оболочку, у тех, кто не реагирует на агрессивные методы очистки легких, а также у детей со слизисто-гнойными выделениями из носовых пазух или грудной клетки. Влажный кашель также может быть связан с хронической аспирацией, которую следует исключить с помощью надлежащих диагностических исследований, однако аспирация и респираторные инфекции не обязательно исключают друг друга. У детей и взрослых с бронхоэктазами следует рассмотреть возможность хронической антибактериальной терапии для замедления прогрессирования хронического заболевания легких.

Для проведения антибактериальной терапии может потребоваться посев пазух. Это может сделать специалист по ушному носу и горлу (ЛОР). Кроме того, диагностическая бронхоскопия может быть необходима людям с рецидивирующими пневмониями, особенно тем, кто не реагирует на курс антибиотиков или не реагирует полностью на него.

Очистка бронхиального секрета важна для хорошего здоровья легких и может помочь уменьшить травмы от острых и хронических инфекций легких. Детям и взрослым с повышенной секрецией бронхов может быть полезна рутинная терапия грудной клетки с использованием ручного метода, устройства a cappella или физиотерапевтического жилета грудной клетки. Физиотерапия грудной клетки может помочь вывести слизь из нижнего бронхиального дерева, однако для удаления секрета необходим адекватный кашель. У людей со сниженным резервом легких и слабым кашлем использование инсуффлятора-экссуфлятора (кашля) может быть полезным в качестве поддерживающей терапии или во время острых респираторных заболеваний, чтобы помочь удалить бронхиальный секрет из верхних дыхательных путей. Однако сначала следует провести обследование у пульмонолога, чтобы правильно оценить пригодность пациента.

Детей и взрослых с хроническим сухим кашлем, повышенной работой дыхания (учащенное дыхание, одышка в покое или при физической активности) и отсутствием инфекционного процесса, объясняющего респираторные симптомы, следует обследовать на предмет интерстициального заболевания легких или другого внутрилегочного процесса. Пациентам с симптомами интерстициального заболевания легких или для исключения других неинфекционных легочных процессов следует рассмотреть возможность обследования пульмонологом и компьютерной томографии грудной клетки. Люди с диагнозом интерстициальное заболевание легких могут получить пользу от системных стероидов.

Кормление, глотание и питание

Пероральному приему может помочь обучение людей с А – Т, как пить, жевать и глотать более безопасно. Приемлемость лечения проблем с глотанием должна определяться после оценки экспертом в области патологии речи. Диетологи могут помочь в лечении проблем с питанием, порекомендовав изменения в диете, включая высококалорийные продукты или пищевые добавки.

Использование зонда для кормления (гастростомы) рекомендуется в следующих случаях:[71]

  • Ребенок не может есть достаточно, чтобы расти, или человек любого возраста не может есть достаточно, чтобы поддерживать вес;
  • Стремление проблематично;
  • Прием пищи вызывает стресс или слишком долгий, что мешает другим занятиям.

Зонд для кормления может снизить риск аспирации, позволяя людям избегать жидкостей или продуктов, которые трудно проглотить, и обеспечивать достаточное количество калорий без стресса и временных затрат, связанных с длительным приемом пищи. Гастростомические трубки не мешают людям есть через рот. После того, как трубка установлена, общая цель должна состоять в том, чтобы поддерживать вес на уровне 10–25 процентиля.[нужна цитата ]

Образование и социализация

Большинство детей с A – T испытывают трудности в школе из-за задержки во времени реакции на визуальные, вербальные или другие сигналы, невнятной и тихой речи (дизартрия ), нарушения контроля зрения (глазодвигательная апраксия) и нарушение контроля мелкой моторики. Несмотря на эти проблемы, дети с A – T часто ходят в школу, если могут быть приняты соответствующие меры для их инвалидности. Решение о необходимости специальных учебных классов или дополнительной помощи в обычных классах во многом зависит от имеющихся местных ресурсов. Решения о надлежащем образовательном размещении следует пересматривать так часто, как того требуют обстоятельства. Несмотря на свои многочисленные неврологические нарушения, большинство людей с А – Т хорошо осведомлены в социальном плане и обладают социальными навыками, и поэтому получают пользу от устойчивых отношений со сверстниками, которые развиваются в школе. Некоторые люди могут нормально функционировать, несмотря на свои физические недостатки, а некоторые из них окончили общественные колледжи.

Многие из встречающихся проблем заслуживают особого внимания, поскольку проблемы часто связаны больше с проблемами «ввода и вывода», чем с интеллектуальными нарушениями. Проблемы с контролем движения глаз затрудняют чтение людьми с А – Т, но при этом они наиболее полно понимают значение и нюансы читаемого текста. Задержки в начале речи и отсутствие выражения лица создают впечатление, что они не знают ответов на вопросы. Снижение квалифицированных усилий, необходимых для ответа на вопросы, и увеличение времени, доступного для ответа, часто вознаграждаются реальными достижениями. Важно понимать, что умственная отсталость не всегда является частью клинической картины A – T, хотя успеваемость в школе может быть неоптимальной из-за многих трудностей с чтением, письмом и речью. Дети с А – Т часто очень осознают свою внешность и стремятся казаться нормальными своим сверстникам и учителям. Жизнь в атаксическом теле может быть утомительной. Усиленные усилия, необходимые для поддержания внешнего вида, и увеличение энергии, расходуемой на ненормальный тонус и дополнительные движения, - все это способствует физической и умственной усталости. Как следствие, для некоторых сокращенный учебный день приносит реальную пользу.

Общие рекомендации

  • Всем детям с A – T необходимо особое внимание к препятствиям, с которыми они сталкиваются в школе. В Соединенных Штатах это принимает форму формальной IEP (индивидуальной образовательной программы).
  • Дети с А – Т обычно отлично решают проблемы.[нужна цитата ] Их участие в том, как лучше всего выполнять задачи, следует поощрять.
  • Патологи речевого языка могут способствовать развитию коммуникативных навыков, которые позволяют людям с A – T передавать свои сообщения (используя ключевые слова вместо полных предложений) и обучать стратегиям уменьшения разочарования, связанного с увеличением времени, необходимого для ответа на вопросы (например, удерживание руку и информирование других о необходимости предоставить больше времени для ответов). Редко помогают традиционные логопеды, направленные на воспроизведение определенных звуков и укрепление мышц губ и языка.
  • Помощники в классе могут быть подходящими, особенно для помощи в написании писем, транспортировке по школе, приеме пищи и пользовании туалетом. Следует внимательно отслеживать влияние помощника на отношения со сверстниками.
  • Физическая терапия полезна для поддержания силы и общего здоровья сердечно-сосудистой системы. Верховая езда и упражнения в бассейне часто хорошо переносятся людьми с А – Т. Однако никакая практика не замедлит дегенерацию мозжечка или улучшит неврологическую функцию. Следует избегать упражнений до изнеможения.
  • Слух в норме на протяжении всей жизни. Книги на магнитной ленте могут быть полезным дополнением к традиционным школьным материалам.
  • Следует поощрять раннее использование компьютеров (дошкольные учреждения) с программным обеспечением для автозавершения слов.
  • Практика координации (например, балансир или упражнения на письмо) не помогает.
  • Трудотерапия помогает управлять повседневными жизненными навыками.
  • Предоставляйте время для отдыха, сокращенные дни, сокращенное расписание занятий, сокращение домашних заданий, изменение тестов по мере необходимости.
  • Как и все дети, у детей с А – Т должны быть цели, чтобы получать удовольствие от прогресса.
  • Социальные взаимодействия со сверстниками важны и должны учитываться при размещении в классе. Для каждого долгосрочные отношения со сверстниками могут быть самой полезной частью жизни; тем, с A – T, установление этих связей в школьные годы может быть полезным.

Уход

Никакие лечебные препараты не были одобрены для лечения наследственной атаксии мозжечка, включая атаксию-телеангиэктазию.[72]

Лечение АТ по-прежнему основано на медицинском ведении (иммунодефицитные состояния и синопульмональные инфекции, неврологическая дисфункция и злокачественные новообразования) и нейрореабилитации (физическая, профессиональная и речевая / глотательная терапия; адаптивное оборудование и консультирование по питанию).[нужна цитата ]

N-ацетил-лейцин

N-ацетил-лейцин представляет собой модифицированную аминокислоту для перорального введения, которая разрабатывается компанией IntraBio Inc (Оксфорд, Великобритания) в качестве нового средства для лечения множества редких и распространенных неврологических расстройств.[73]

N-ацетил-лейцин получил несколько наименований орфанных лекарств от Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA)[74]и Европейское агентство по лекарствам (EMA)[75]для лечения различных генетических заболеваний, включая атаксию-телеангиэктазию. N-ацетил-лейцин также получил статус орфанных лекарств в США и ЕС для лечения родственных наследственных атаксий мозжечка, таких как Спиноцеребеллярная атаксия. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA)[76] и Европейское агентство по лекарствам (EMA).[77]

Опубликованные серии исследований продемонстрировали положительную клиническую пользу лечения различными наследственными атаксиями мозжечка N-ацетил-лейцином.[78][79] Дополнительные исследования сострадательного использования у пациентов с атаксией и телеангиэктазией показали симптоматический и модифицирующий болезнь потенциал лечения. Эти исследования также продемонстрировали, что лечение хорошо переносится и имеет хороший профиль безопасности.[нужна цитата ]

В 2019 году началось многонациональное клиническое испытание N-ацетил-L-лейцина для лечения атаксии-телеангиэктазии.[80]

IntraBio также проводит два параллельных клинических испытания N-ацетил-L-лейцина для лечения Болезнь Ниманна-Пика тип C[81] и GM2 ганглиозидоз (Тай-Сакс и Sandhoff Болезнь)[82] Будущие возможности для разработки N-ацетил-лейцина включают: Деменция с тельцами Леви,[83] Боковой амиотрофический склероз, Синдром беспокойных ног, Рассеянный склероз, и Мигрень.[84]

Прогноз

Ожидаемая продолжительность жизни людей с АТ сильно варьируется. Средний срок составляет около 25 лет, но продолжает улучшаться по мере развития медицинской помощи. Двумя наиболее частыми причинами смерти являются хронические заболевания легких (около одной трети случаев) и рак (около одной трети случаев).[нужна цитата ]

Эпидемиология

В равной степени страдают люди всех рас и национальностей. Заболеваемость во всем мире оценивается от 1 на 40 000 до 1 на 100 000 человек.[4][6]

Направления исследований

Открытая этикетка Клиническое испытание фазы II изучение использования красных кровяных телец (эритроцитов), содержащих дексаметазон-фосфат натрия, показало, что это лечение улучшает симптомы и, по-видимому, хорошо переносится.[85] В этом лечении используется уникальная система доставки лекарств с использованием собственных эритроцитов пациента в качестве средства доставки лекарства.[86] Учитывая другие иммунологические дефициты, присутствующие у людей с A – T, остается необходимость в дальнейшей оценке терапевтического потенциала стероидов, особенно в отношении продолжительности любого эффекта и его долгосрочной безопасности.[нужна цитата ]

Рекомендации

  1. ^ Луи-Бар Д. (1941). "Sur un синдром прогрессирующего cormprenant des télangiectasies capillaires cutanées et consonctivales symétriques, à disposition naevoïde et des trouble cérébelleux". Confinia Neurologica. 4 (1–2): 32–42. Дои:10.1159/000106149.
  2. ^ Бодер Э (1985). «Атаксия – телеангиэктазия: обзор». Серия Фонда Крока. 19: 1–63. PMID  2415689.
  3. ^ а б c Савицкий К., Бар-Шира А., Гилад С., Ротман Г., Зив Й., Ванагайте Л., Тагле Д. А., Смит С., Узиэль Т., Сфез С., Ашкенази М., Пекер I, Фридман М., Харник Р., Патанджали С. Р., Симмонс А., Clines GA, Sartiel A, Gatti RA, Chessa L, Sanal O, Lavin MF, Jaspers NG, Taylor AM, Arlett CF, Miki T., Weissman SM, Lovett M, Collins FS, Shiloh Y (июнь 1995 г.). «Один ген атаксии телеангиэктазии с продуктом, подобным киназе PI-3». Наука. 268 (5218): 1749–53. Bibcode:1995Научный ... 268.1749S. Дои:10.1126 / science.7792600. PMID  7792600.
  4. ^ а б c Шайло Y, Кастан МБ (2001). «ATM: стабильность генома, развитие нейронов и пути пересечения рака». Достижения в исследованиях рака. 83: 209–54. Дои:10.1016 / s0065-230x (01) 83007-4. ISBN  9780120066834. PMID  11665719.
  5. ^ «Атаксия – телеангиэктазия». Домашний справочник по генетике. Получено 2018-03-29.
  6. ^ а б Свифт М., Моррелл Д., Кромарти Е., Чемберлин А. Р., Сколник М. Х., Бишоп Д. Т. (ноябрь 1986 г.). «Заболеваемость и частота гена атаксии-телеангиэктазии в США». Американский журнал генетики человека. 39 (5): 573–83. ЧВК  1684065. PMID  3788973.
  7. ^ Cabana MD, Кроуфорд TO, Винкельштейн JA, Christensen JR, Lederman HM (июль 1998 г.). «Последствия поздней диагностики атаксии – телеангиэктазии». Педиатрия. 102 (1 Pt 1): 98–100. Дои:10.1542 / педы.102.1.98. PMID  9651420. S2CID  22538515.
  8. ^ Станкович Т., Кидд А.М., Сатклифф А., Макгуайр Г.М., Робинсон П., Вебер П., Беденхэм Т., Брэдвелл А.Р., Истон Д.Ф., Леннокс Г.Г., Хейтес Н., Берд П.Дж., Тейлор А.М. (1998). «Мутации и фенотипы ATM в семьях с атаксией-телеангиэктазией на Британских островах: экспрессия мутантного ATM и риск лейкемии, лимфомы и рака груди». Американский журнал генетики человека. 62 (2): 334–345. Дои:10.1086/301706. ЧВК  1376883. PMID  9463314.
  9. ^ Дерк Т., Бендикс-Вальтес Р., Вегнер Р.Д., Штумм М. (2004). «Медленное прогрессирование атаксии-телеангиэктазии с двойным миссенс и мутациями сплайсинга рамки». Американский журнал медицинской генетики. 126A (3): 272–277. Дои:10.1002 / ajmg.a.20601. PMID  15054841. S2CID  22090621.
  10. ^ ван Ос, Нью-Джерси, Чесса Л., Weemaes CM, ван Деурен М., Фьевет А., ван Гален Дж., Махлауи Н., Ролевельд Н., Шредер С., Шиндлер Д., Тейлор А.М., Ван де Варренбург Б.П., Дёрк Т., Виллемсен М.А. (2019). «Генотип-фенотипическая корреляция у пациентов с атаксией и телеангиэктазией с мутациями ATM c.3576G> A и c.8147T> C». Журнал медицинской генетики. 56 (5): 308–316. Дои:10.1136 / jmedgenet-2018-105635. PMID  30819809.
  11. ^ Асадоллахи Р., Бричги С., Джозет П., Онеда Б., Шиндлер Д., Мейер Ю. Р., Раух А. (август 2020 г.). «Тяжелая реакция на лучевую терапию, спровоцированная гипоморфными мутациями зародышевой линии в АТМ (мутированный ген атаксии-телеангиэктазии)». Молекулярная генетика и геномная медицина. 8 (10): e1409. Дои:10.1002 / мг3.1409. ЧВК  7549565. PMID  32748564.
  12. ^ а б Кроуфорд ТО (декабрь 1998 г.). «Атаксия телеангиэктазия». Семинары по детской неврологии. 5 (4): 287–94. Дои:10.1016 / с1071-9091 (98) 80007-7. PMID  9874856.
  13. ^ Кроуфорд Т.О., Мандир А.С., Лефтон-Грейф М.А., Гудман С.Н., Гудман Б.К., Сенгул Х., Ледерман Х.М. (апрель 2000 г.). «Количественная неврологическая оценка атаксии – телеангиэктазии». Неврология. 54 (7): 1505–9. Дои:10.1212 / wnl.54.7.1505. PMID  10751267. S2CID  24908122.
  14. ^ Cabana MD, Кроуфорд TO, Винкельштейн JA, Christensen JR, Lederman HM (июль 1998 г.). «Последствия поздней диагностики атаксии – телеангиэктазии». Педиатрия. 102 (1 Pt 1): 98–100. Дои:10.1542 / педы.102.1.98. PMID  9651420. S2CID  22538515.
  15. ^ Лавин М.Ф., Гевен Н., Бутылка S, Гатти РА (2007). «Текущие и потенциальные терапевтические стратегии лечения атаксии-телеангиэктазии». Британский медицинский бюллетень. 81–82: 129–47. Дои:10.1093 / bmb / ldm012. PMID  17586848.
  16. ^ Лин ДД, Баркер ПБ, Ледерман Х.М., Кроуфорд ТО (январь 2014 г.). «Церебральные аномалии у взрослых с атаксией – телеангиэктазией». AJNR. Американский журнал нейрорадиологии. 35 (1): 119–23. Дои:10.3174 / ajnr.A3646. ЧВК  4106125. PMID  23886747.
  17. ^ Новак-Вегшин А., Кроуфорд Т.О., Винкельштейн Д.А., Карсон К.А., Ледерман Х.М. (апрель 2004 г.). «Иммунодефицит и инфекции при атаксии – телеангиэктазии». Журнал педиатрии. 144 (4): 505–11. Дои:10.1016 / j.jpeds.2003.12.046. PMID  15069401.
  18. ^ Рейман А., Сринивасан В., Барон Г., Ласт Дж. И., Вуттон Л. Л., Дэвис Е. Г., Верхаген М. М., Виллемсен М. А., Вимас К. М., Берд П. Дж., Изатт Л., Истон Д. Ф., Томпсон Д. Д., Тейлор А. М. (август 2011 г.). «Лимфоидные опухоли и рак груди при атаксии телеангиэктазии; существенный защитный эффект остаточной активности киназы ATM против детских опухолей». Британский журнал рака. 105 (4): 586–91. Дои:10.1038 / bjc.2011.266. ЧВК  3170966. PMID  21792198.
  19. ^ Томпсон Д., Дуэдал С., Кирнер Дж., Макгаффог Л., Ласт Дж, Рейман А., Берд П., Тейлор М., Истон Д. Ф. (июнь 2005 г.). «Риск рака и смертность у гетерозиготных носителей мутации ATM». Журнал Национального института рака. 97 (11): 813–22. Дои:10.1093 / jnci / dji141. PMID  15928302.
  20. ^ Ренвик А., Томпсон Д., Сил С., Келли П., Чагтай Т., Ахмед М., Норт Б., Джаятилейк Х, Барфут Р., Спанова К., Макгаффог Л., Эванс Д. Г., Экклс Д., Истон Д. Ф., Страттон М. Р., Рахман Н. и др. . (Сотрудничество по вопросам восприимчивости к раку молочной железы, (Великобритания)) (август 2006 г.). «Мутации ATM, вызывающие атаксию-телеангиэктазию, являются аллелями предрасположенности к раку груди». Природа Генетика. 38 (8): 873–5. Дои:10.1038 / ng1837. PMID  16832357. S2CID  2909283.
  21. ^ Паллер А.С., Месси Р. Б., Кертис М. А., Пелачик Дж. М., Домбровски Х. С., Лейкли Ф. Е., Свифт М. (декабрь 1991 г.). «Кожные гранулематозные поражения у пациентов с атаксией – телеангиэктазией». Журнал педиатрии. 119 (6): 917–22. Дои:10.1016 / s0022-3476 (05) 83043-4. PMID  1960607.
  22. ^ а б МакГрат-Морроу С.А., Гауэр В.А., Ротблюм-Овиатт С., Броуди А.С., Лэнгстон С., Фан Л.Л., Лефтон-Грейф М.А., Кроуфорд ТО, Трош М., Сандлунд Дж.Т., Аувэртер П.Г., Исли Б., Лафлин Г.М., Кэрролл Д.Л., Ледерман Х.М. (Сентябрь 2010 г.). «Оценка и лечение легочных заболеваний при атаксии – телеангиэктазии». Детская пульмонология. 45 (9): 847–59. Дои:10.1002 / ppul.21277. ЧВК  4151879. PMID  20583220.
  23. ^ Lefton-Greif MA, Crawford TO, Winkelstein JA, Loughlin GM, Koerner CB, Zahurak M, Lederman HM (февраль 2000 г.). «Орофарингеальная дисфагия и аспирация у пациентов с атаксией – телеангиэктазией». Журнал педиатрии. 136 (2): 225–31. Дои:10.1016 / s0022-3476 (00) 70106-5. PMID  10657830.
  24. ^ Фарр А.К., Шалев Б., Кроуфорд ТО, Ледерман Х.М., Винкельштейн Я.А., Репка МХ (декабрь 2002 г.). «Глазные проявления атаксии – телеангиэктазии». Американский журнал офтальмологии. 134 (6): 891–6. Дои:10.1016 / с0002-9394 (02) 01796-8. PMID  12470759.
  25. ^ Гатти Р.А., Беркель И., Бодер Э, Бредт Дж., Чармли П., Конканнон П., Эрсой Ф., Фоуд Т., Ясперс Н. Г., Ланге К. (декабрь 1988 г.). «Локализация гена атаксии-телеангиэктазии на хромосоме 11q22-23». Природа. 336 (6199): 577–80. Bibcode:1988Натура.336..577Г. Дои:10.1038 / 336577a0. PMID  3200306. S2CID  4255660.
  26. ^ а б Дерхаймер Ф.А., Кастан МБ (сентябрь 2010 г.). «Многочисленные роли банкоматов в мониторинге и поддержании целостности ДНК». Письма FEBS. 584 (17): 3675–81. Дои:10.1016 / j.febslet.2010.05.031. ЧВК  2950315. PMID  20580718.
  27. ^ а б Курц ЕС, Лиз-Миллер С.П. (август – сентябрь 2004 г.). «Вызванная повреждением ДНК активация АТМ и АТМ-зависимых сигнальных путей». Ремонт ДНК. 3 (8–9): 889–900. Дои:10.1016 / j.dnarep.2004.03.029. PMID  15279774.
  28. ^ а б Дар I, Битон С., Шайло Й, Барзилай А. (июль 2006 г.). «Анализ реакции на повреждение ДНК, опосредованной мутацией атаксии и телеангиэктазии, в нейронах мозжечка мышей». Журнал неврологии. 26 (29): 7767–74. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.2055-06.2006. ЧВК  6674276. PMID  16855104.
  29. ^ Городецкий Э., Калкинс С., Ан Дж., Брукс П.Дж. (ноябрь 2007 г.). «ATM, комплекс Mre11 / Rad50 / Nbs1 и топоизомераза I сконцентрированы в ядре нейронов Пуркинье в мозге молодого человека». Ремонт ДНК. 6 (11): 1698–707. Дои:10.1016 / j.dnarep.2007.06.011. ЧВК  2797317. PMID  17706468.
  30. ^ а б Валентин-Вега Я., Маклин К. Х., Тейт-Малдер Дж., Миласта С., Стивз М., Дорси ФК, Кливленд Дж. Л., Грин Д. Р., Кастан МБ (февраль 2012 г.). «Митохондриальная дисфункция при атаксии – телеангиэктазии». Кровь. 119 (6): 1490–500. Дои:10.1182 / кровь-2011-08-373639. ЧВК  3286212. PMID  22144182.
  31. ^ а б Го З., Козлов С., Лавин М.Ф., Доктор медицины, Паулл Т.Т. (октябрь 2010 г.). «Активация АТМ при окислительном стрессе». Наука. 330 (6003): 517–21. Bibcode:2010Sci ... 330..517G. Дои:10.1126 / science.1192912. HDL:2152/9689. PMID  20966255. S2CID  206527888.
  32. ^ Баккенист CJ, Кастан МБ (январь 2003 г.). «Повреждение ДНК активирует АТМ посредством межмолекулярного аутофосфорилирования и диссоциации димеров». Природа. 421 (6922): 499–506. Bibcode:2003Натура.421..499Б. Дои:10.1038 / природа01368. PMID  12556884. S2CID  4403303.
  33. ^ Кану Н., Беренс А. (ноябрь 2008 г.). «ATMINistrating ATM signaling: регулирование банкомата ATMIN». Клеточный цикл. 7 (22): 3483–6. Дои:10.4161 / cc.7.22.7044. PMID  19001856.
  34. ^ Шайло Y (март 2003 г.). «АТМ и родственные протеинкиназы: защита целостности генома». Обзоры природы. Рак. 3 (3): 155–68. Дои:10.1038 / nrc1011. PMID  12612651. S2CID  22770833.
  35. ^ а б Барлоу С., Хироцунэ С., Пэйлор Р., Лиянаге М., Экхаус М., Коллинз Ф., Шайло И., Кроули Дж. Н., Рид Т., Тагле Д., Виншоу-Борис А. (июль 1996 г.). "Atm-дефицитные мыши: парадигма атаксии телеангиэктазии". Клетка. 86 (1): 159–71. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 80086-0. PMID  8689683. S2CID  11922073.
  36. ^ Plug AW, Питерс А.Х., Сюй Y, Киган К.С., Хукстра М.Ф., Балтимор Д., де Бур П., Эшли Т. (декабрь 1997 г.). «ATM и RPA в синапсисе и рекомбинации мейотических хромосом». Природа Генетика. 17 (4): 457–61. Дои:10.1038 / ng1297-457. PMID  9398850. S2CID  193465.
  37. ^ Барчи М., Роиг I, Ди Джакомо М., де Рой Д.Г., Кини С., Джасин М. (май 2008 г.). «ATM способствует облигатному кроссоверу XY и контролю кроссовера и целостности оси хромосомы на аутосомах». PLOS Genetics. 4 (5): e1000076. Дои:10.1371 / journal.pgen.1000076. ЧВК  2374915. PMID  18497861. открытый доступ
  38. ^ Ламсден Дж. М., Маккарти Т., Петиниот Л. К., Шен Р., Барлоу С., Винн Т. А., Морс Х. К., Гирхарт П. Дж., Виншоу-Борис А., Макс Е. Е., Ходс Р. Дж. (Ноябрь 2004 г.). «Рекомбинация переключения класса иммуноглобулинов нарушена у мышей с дефицитом Atm». Журнал экспериментальной медицины. 200 (9): 1111–21. Дои:10.1084 / jem.20041074. ЧВК  2211853. PMID  15504820.
  39. ^ Франко С., Альт Ф. В., Манис Дж. П. (сентябрь 2006 г.). «Пути, которые подавляют запрограммированные разрывы ДНК от прогрессирования до хромосомных разрывов и транслокаций». Ремонт ДНК. 5 (9–10): 1030–41. Дои:10.1016 / j.dnarep.2006.05.024. PMID  16934538.
  40. ^ Каллен Э., Янкович М., Вонг Н., Жа С., Чен Х. Т., Дифилиппантонио С., Ди Вирджилио М., Хайдкамп Дж., Альт Ф. В., Нуссенцвейг А., Нуссенцвейг М. (май 2009 г.). «Важная роль ДНК-PKcs в репарации двухцепочечных разрывов ДНК и апоптозе в ATM-дефицитных лимфоцитах». Молекулярная клетка. 34 (3): 285–97. Дои:10.1016 / j.molcel.2009.04.025. ЧВК  2709792. PMID  19450527.
  41. ^ Бэгли Дж., Сингх Дж., Якомини Дж. (Апрель 2007 г.). «Регулирование реакции на окислительный стресс с помощью мутации атаксии-телеангиэктазии необходимо для пролиферации Т-клеток». Журнал иммунологии. 178 (8): 4757–63. Дои:10.4049 / jimmunol.178.8.4757. PMID  17404255.
  42. ^ Бредемейер А.Л., Шарма Г.Г., Хуанг С.Й., Хельминк Б.А., Уокер Л.М., Хор К.С., Нускей Б., Салливан К.Э., Пандита Т.К., Bassing CH, Sleckman BP (июль 2006 г.). «ATM стабилизирует комплексы с двухцепочечным разрывом ДНК во время рекомбинации V (D) J». Природа. 442 (7101): 466–70. Bibcode:2006Натура.442..466Б. Дои:10.1038 / природа04866. PMID  16799570. S2CID  4320129.
  43. ^ Бредемейер А.Л., Хуанг С.Й., Уокер Л.М., Bassing CH, Sleckman BP (август 2008 г.). «Аберрантная рекомбинация V (D) J в лимфоцитах с мутированным дефицитом атаксии и телеангиэктазии зависит от негомологичного соединения концов ДНК». Журнал иммунологии. 181 (4): 2620–5. Дои:10.4049 / jimmunol.181.4.2620. ЧВК  3598579. PMID  18684952.
  44. ^ Бредемейер А.Л., Хельминк Б.А., Иннес К.Л., Кальдерон Б., Макгиннис Л.М., Маховальд Г.К., Гапуд Э.Дж., Уокер Л.М., Коллинз Дж.Б., Уивер Б.К., Мандик-Наяк Л., Шрайбер Р.Д., Аллен П.М., Мэй М.Дж., Полес Р.С., чемпион бассинга, Sleckman BP (декабрь 2008 г.). «Двухцепочечные разрывы ДНК активируют многофункциональную генетическую программу в развивающихся лимфоцитах». Природа. 456 (7223): 819–23. Bibcode:2008Натура.456..819Б. Дои:10.1038 / природа07392. ЧВК  2605662. PMID  18849970.
  45. ^ Каллен Э., Янкович М., Дифилиппантонио С., Даниэль Дж. А., Чен Х. Т., Селеста А., Пеллегрини М., Макбрайд К., Ванса Д., Бредемейер А. Л., Слекман Б. П., Рид Т., Нуссенцвейг М., Нуссенцвейг А. (июль 2007 г.). «АТМ предотвращает сохранение и распространение хромосомных разрывов в лимфоцитах». Клетка. 130 (1): 63–75. Дои:10.1016 / j.cell.2007.06.016. PMID  17599403. S2CID  17514413.
  46. ^ Шайло Y, Табор E, Беккер Y (июль 1982 г.). «Колониеобразующая способность фибробластов кожи при атаксии-телеангиэктазии является показателем их раннего старения и повышенной потребности в факторах роста». Экспериментальные исследования клеток. 140 (1): 191–9. Дои:10.1016/0014-4827(82)90169-0. PMID  6213420.
  47. ^ Иномата К., Аото Т., Бинь Н.Т., Окамото Н., Танимура С., Вакаяма Т., Исэки С., Хара Е., Масунага Т., Симидзу Х., Нисимура Е.К. (июнь 2009 г.). «Генотоксический стресс отменяет обновление стволовых клеток меланоцитов, вызывая их дифференцировку». Клетка. 137 (6): 1088–99. Дои:10.1016 / j.cell.2009.03.037. HDL:2297/19337. PMID  19524511. S2CID  16630060.
  48. ^ Стрей-Педерсен А., Борресен-Дейл А.Л., Паус Э., Линдман С.Р., Бургерс Т., Абрахамсен Т.Г. (ноябрь 2007 г.). «Альфа-фетопротеин увеличивается с возрастом при атаксии-телеангиэктазии». Европейский журнал детской неврологии. 11 (6): 375–80. Дои:10.1016 / j.ejpn.2007.04.001. PMID  17540590.
  49. ^ Biton S, Dar I, Mittelman L, Pereg Y, Barzilai A, Shiloh Y (июнь 2006 г.). «Ядерная атаксия-телеангиэктазия с мутациями (ATM) опосредует клеточный ответ на двухцепочечные разрывы ДНК в человеческих нейроноподобных клетках». Журнал биологической химии. 281 (25): 17482–91. Дои:10.1074 / jbc.M601895200. PMID  16627474.
  50. ^ Херцог К. Х., Чонг М. Дж., Капсетаки М., Морган Дж. И., Маккиннон П. Дж. (Май 1998 г.). «Потребность в Атм при гибели клеток, вызванной ионизирующим излучением, в развивающейся центральной нервной системе». Наука. 280 (5366): 1089–91. Bibcode:1998Sci ... 280.1089H. Дои:10.1126 / science.280.5366.1089. PMID  9582124.
  51. ^ Ли И, Чонг MJ, Маккиннон PJ (сентябрь 2001 г.). «Атаксия, телеангиэктазия, мутированный апоптоз после генотоксического стресса в развивающейся нервной системе определяется статусом клеточной дифференцировки». Журнал неврологии. 21 (17): 6687–93. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.21-17-06687.2001. ЧВК  6763074. PMID  11517258.
  52. ^ Sordet O, Redon CE, Guirouilh-Barbat J, Smith S, Solier S, Douarre C., Conti C, Nakamura AJ, Das BB, Nicolas E, Kohn KW, Bonner WM, Pommier Y (август 2009 г.). «Атаксия, телеангиэктазия, мутированная активация путем транскрипции и топоизомеразы I-индуцированных двухцепочечных разрывов ДНК». EMBO отчеты. 10 (8): 887–93. Дои:10.1038 / embor.2009.97. ЧВК  2726680. PMID  19557000.
  53. ^ Das BB, Antony S, Gupta S, Dexheimer TS, Redon CE, Garfield S, Shiloh Y, Pommier Y (декабрь 2009 г.). «Оптимальная функция фермента репарации ДНК TDP1 требует его фосфорилирования ATM и / или ДНК-PK». Журнал EMBO. 28 (23): 3667–80. Дои:10.1038 / emboj.2009.302. ЧВК  2790489. PMID  19851285.
  54. ^ Юров И.Ю., Ворсанова С.Г., Лир Т., Колотий А.Д., Юров Ю.Б. (июль 2009 г.). «Повышенная нестабильность хромосом резко нарушает целостность нейрального генома и опосредует дегенерацию мозжечка в мозге с атаксией-телеангиэктазией». Молекулярная генетика человека. 18 (14): 2656–69. Дои:10.1093 / hmg / ddp207. PMID  19414482.
  55. ^ Александр А., Цай С.Л., Ким Дж., Нанез А., Сахин М., Маклин К. Х., Иноки К., Гуан К. Л., Шен Дж., Доктор медицины, Кусевитт Д., Миллс Б. Б., Кастан МБ, Уокер С. Л. (март 2010 г.). «ATM сигнализирует TSC2 в цитоплазме, чтобы регулировать mTORC1 в ответ на ROS». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 107 (9): 4153–8. Bibcode:2010PNAS..107.4153A. Дои:10.1073 / pnas.0913860107. ЧВК  2840158. PMID  20160076.
  56. ^ Косентино С., Грико Д., Костанцо В. (февраль 2011 г.). «АТМ активирует пентозофосфатный путь, способствуя антиоксидантной защите и восстановлению ДНК». Журнал EMBO. 30 (3): 546–55. Дои:10.1038 / emboj.2010.330. ЧВК  3034007. PMID  21157431.
  57. ^ Битон С., Барзилай А., Шайло Ю. (июль 2008 г.). «Неврологический фенотип атаксии-телеангиэктазии: решение постоянной головоломки». Ремонт ДНК. 7 (7): 1028–38. Дои:10.1016 / днареп 2008.03.006. PMID  18456574.
  58. ^ D'Souza AD, Parish IA, Krause DS, Kaech SM, Shadel GS (январь 2013 г.). «Уменьшение митохондриальных АФК улучшает патологию, связанную с заболеванием на мышиной модели атаксии-телеангиэктазии». Молекулярная терапия. 21 (1): 42–8. Дои:10.1038 / мт.2012.203. ЧВК  3538311. PMID  23011031.
  59. ^ Шарма Н.К., Лебедева М., Томас Т., Коваленко О.А., Штумпф Д.Д., Шадель Г.С., Сантос Дж. Х. (январь 2014 г.). «Внутренние дефекты репарации митохондриальной ДНК при атаксии и телеангиэктазии». Ремонт ДНК. 13: 22–31. Дои:10.1016 / j.dnarep.2013.11.002. ЧВК  6211587. PMID  24342190.
  60. ^ Ян Й, Херруп К. (март 2005 г.). «Потеря контроля клеточного цикла нейронов при атаксии-телеангиэктазии: единый механизм болезни». Журнал неврологии. 25 (10): 2522–9. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.4946-04.2005. ЧВК  6725172. PMID  15758161.
  61. ^ Ли Дж., Хан Ю. Р., Пламмер М. Р., Херруп К. (декабрь 2009 г.). «Цитоплазматический АТМ в нейронах модулирует синаптическую функцию». Текущая биология. 19 (24): 2091–6. Дои:10.1016 / j.cub.2009.10.039. ЧВК  2805770. PMID  19962314.
  62. ^ Ли Дж., Чен Дж., Рикуперо С.Л., Харт Р.П., Шварц М.С., Куснецов А., Херруп К. (май 2012 г.). «Накопление HDAC4 в ядрах при дефиците ATM способствует нейродегенерации при атаксии и телеангиэктазии». Природа Медицина. 18 (5): 783–90. Дои:10.1038 / нм.2709. ЧВК  3378917. PMID  22466704.
  63. ^ Херруп К. (октябрь 2013 г.). «АТМ и эпигенетика нейронального генома». Механизмы старения и развития. 134 (10): 434–9. Дои:10.1016 / j.mad.2013.05.005. ЧВК  3791148. PMID  23707635.
  64. ^ Ли Дж., Харт Р.П., Маллимо Е.М., Свердел М.Р., Кузнецов А.В., Херруп К. (декабрь 2013 г.). «EZH2-опосредованное триметилирование H3K27 опосредует нейродегенерацию при атаксии-телеангиэктазии». Природа Неврологии. 16 (12): 1745–53. Дои:10.1038 / номер 3564. ЧВК  3965909. PMID  24162653.
  65. ^ Цзян Д., Чжан Ю., Харт Р.П., Чен Дж., Херруп К., Ли Дж. (Декабрь 2015 г.). «Нарушение эпигенетической регуляции, опосредованной 5-гидроксиметилцитозином, приводит к уязвимости клеток Пуркинье при дефиците ATM». Мозг. 138 (Pt 12): 3520–36. Дои:10.1093 / мозг / awv284. ЧВК  4668921. PMID  26510954.
  66. ^ Вуд Л.М., Санкар С., Рид Р.Э., Хаас А.Л., Лю Л.Ф., Маккиннон П., Десаи С.Д. (январь 2011 г.). «Новая роль ATM в регулировании опосредованной протеасомами деградации белка посредством подавления пути конъюгации ISG15». PLOS ONE. 6 (1): e16422. Bibcode:2011PLoSO ... 616422W. Дои:10.1371 / journal.pone.0016422. ЧВК  3027683. PMID  21298066.
  67. ^ Сунь X, Беккер-Катания С.Г., Чун Х.Х., Хванг М.Дж., Хо И, Ван З., Митуи М., Санал О, Чесса Л., Крэндалл Б., Гатти Р.А. (июнь 2002 г.). «Ранняя диагностика атаксии – телеангиэктазии с помощью тестирования радиочувствительности». Журнал педиатрии. 140 (6): 724–31. Дои:10.1067 / mpd.2002.123879. PMID  12072877.
  68. ^ Чун Х. Х., Сун Х, Нахас С. А., Тераока С., Лай С. Х., Конканнон П., Гатти Р. А. (декабрь 2003 г.). «Улучшенное диагностическое тестирование атаксии-телеангиэктазии с помощью иммуноблоттинга ядерных лизатов на экспрессию белка ATM». Молекулярная генетика и метаболизм. 80 (4): 437–43. Дои:10.1016 / j.ymgme.2003.09.008. PMID  14654357.
  69. ^ Тейлор AM, Берд П.Дж. (октябрь 2005 г.). «Молекулярная патология атаксии телеангиэктазии». Журнал клинической патологии. 58 (10): 1009–15. Дои:10.1136 / jcp.2005.026062. ЧВК  1770730. PMID  16189143.
  70. ^ Anheim M, Tranchant C, Koenig M (февраль 2012 г.). «Аутосомно-рецессивная мозжечковая атаксия». Медицинский журнал Новой Англии. 366 (7): 636–46. Дои:10.1056 / NEJMra1006610. HDL:10068/785252. PMID  22335741.
  71. ^ Lefton-Greif MA, Crawford TO, McGrath-Morrow S, Carson KA, Lederman HM (май 2011 г.). «Безопасность и удовлетворенность медицинского персонала гастростомией у пациентов с атаксией и телеангиэктазией». Журнал редких заболеваний Orphanet. 6: 23. Дои:10.1186/1750-1172-6-23. ЧВК  3116459. PMID  21569628.
  72. ^ Ilg W., Bastian AJ, Boesch S, Burciu RG, Celnik P, Claaßen J, et al. (Апрель 2014 г.). «Консенсусный документ: лечение дегенеративных заболеваний мозжечка». Мозжечок. 13 (2): 248–68. Дои:10.1007 / s12311-013-0531-6. ЧВК  4344126. PMID  24222635.
  73. ^ «ИнтраБио». Архивировано из оригинал на 2019-08-01. Получено 2019-08-01.
  74. ^ «Поиск обозначений и одобрений орфанных лекарств». www.accessdata.fda.gov. Получено 2019-08-01.
  75. ^ «Поиск обозначений и одобрений орфанных лекарств». www.accessdata.fda.gov. Получено 2019-08-01.
  76. ^ «Поиск обозначений и одобрений орфанных лекарств». www.accessdata.fda.gov. Получено 2019-08-01.
  77. ^ ФРАНЦИСКО, Эстела Миранда (2018-12-20). «EU / 3/18/2059». Европейское агентство по лекарствам. Получено 2019-08-01.
  78. ^ Strupp M, Teufel J, Habs M, Feuerecker R, Muth C., van de Warrenburg BP и др. (Октябрь 2013). «Эффекты ацетил-DL-лейцина у пациентов с мозжечковой атаксией: серия случаев». Журнал неврологии. 260 (10): 2556–61. Дои:10.1007 / s00415-013-7016-x. ЧВК  3824630. PMID  23835634.
  79. ^ Шнипп Р., Струпп М., Вуэр М., Ян К., Дитрих М., Брандт Т., Фейл К. (2016). «Ацетил-DL-лейцин улучшает вариабельность походки у пациентов с мозжечковой атаксией - серия случаев». Мозжечок и атаксия. 3: 8. Дои:10.1186 / s40673-016-0046-2. ЧВК  4828858. PMID  27073690.
  80. ^ Номер клинического исследования NCT03759678 для «N-ацетил-L-лейцин для лечения атаксии-телеангиэктазии (A-T)» в ClinicalTrials.gov
  81. ^ Номер клинического исследования NCT03759639 для «N-ацетил-L-лейцин при болезни Ниманна-Пика, тип C (NPC)» в ClinicalTrials.gov
  82. ^ Номер клинического исследования NCT03759665 для "N-ацетил-L-лейцин для ганглиоздизоза GM2 (болезнь Тея-Сакса и Сандхоффа)" в ClinicalTrials.gov
  83. ^ «ИнтраБио». Архивировано из оригинал на 2019-08-01. Получено 2019-08-01.
  84. ^ Strupp M, Bayer O, Feil K, Straube A (февраль 2019 г.). «Профилактическое лечение мигрени с аурой и без нее с помощью ацетил-DL-лейцина: серия случаев». Журнал неврологии. 266 (2): 525–529. Дои:10.1007 / s00415-018-9155-6. PMID  30547273. S2CID  56148131.
  85. ^ Chessa L, Leuzzi V, Plebani A, Soresina A, Micheli R, D'Agnano D, Venturi T, Molinaro A, Fazzi E, Marini M, Ferremi Leali P, Quinti I, Cavaliere FM, Girelli G, Pietrogrande MC, Finocchi A , Таболли С., Абени Д., Маньяни М. (январь 2014 г.). «Внутриэритроцитарная инфузия дексаметазона уменьшает неврологические симптомы у пациентов с телеангиэктазией атаксии: результаты исследования фазы 2». Журнал редких заболеваний Orphanet. 9 (1): 5. Дои:10.1186/1750-1172-9-5. ЧВК  3904207. PMID  24405665.
  86. ^ Юсефпур П., Чилкоти А. (сентябрь 2014 г.). «Использование биологии для доставки лекарств». Биотехнологии и биоинженерия. 111 (9): 1699–716. Дои:10.1002 / бит. 25307. ЧВК  4251460. PMID  24916780.

внешняя ссылка

Классификация
Внешние ресурсы