RecQ геликаза - RecQ helicase

Синдром Блума
Идентификаторы
СимволBLM
Ген NCBI641
HGNC1058
OMIM604610
RefSeqNM_000057
UniProtP54132
Прочие данные
LocusChr. 15 [1]
RecQ, подобный белку 4
Идентификаторы
СимволRECQL4
Ген NCBI9401
HGNC9949
OMIM603780
RefSeqNM_004260
UniProtO94761
Прочие данные
LocusChr. 8 q24.3
RecQ протеиноподобный 5
Идентификаторы
СимволRECQL5
Ген NCBI9400
HGNC9950
OMIM603781
RefSeqNM_004259
UniProtO94762
Прочие данные
LocusChr. 17 q25
RMI1, RecQ-опосредованная нестабильность генома 1
Идентификаторы
СимволRMI1
Альт. символыC9orf76
Ген NCBI80010
HGNC25764
OMIM610404
RefSeqNM_024945
UniProtQ9H9A7
Прочие данные
LocusChr. 9 q22.1
Синдром Вернера
Идентификаторы
СимволWRN
Ген NCBI7486
HGNC12791
OMIM604611
RefSeqNM_000553
UniProtQ14191
Прочие данные
LocusChr. 8 п

RecQ геликаза это семья геликаза ферменты первоначально найденный в кишечная палочка[1] было показано, что это важно для поддержания генома.[2][3][4] Они действуют, катализируя реакцию АТФ + H2O → ADP + п и, таким образом, запускает раскручивание парной ДНК и перемещение в направлении от 3 'до 5'. Эти ферменты также могут управлять реакцией. NTP + H2O → NDP + P для разматывания либо ДНК или РНК.

Функция

У прокариот RecQ необходим для плазмиды. рекомбинация и восстановление ДНК под воздействием УФ-света, свободных радикалов и алкилирующих агентов. Этот белок также может обратить вспять повреждения, вызванные ошибками репликации. У эукариот репликация не протекает нормально в отсутствие белков RecQ, которые также участвуют в старении, молчании, рекомбинации и репарации ДНК.

Структура

Члены семейства RecQ имеют три области консервативной белковой последовательности, которые называются:

  • N-концевой - Геликаза
  • средний - RecQ-сохраненный (RecQ-Ct) и
  • C-терминал - С-концевые домены геликазы и РНКазы-D (HRDC).

Удаление N-концевых остатков (домены Helicase и RecQ-Ct) нарушает активность как геликазы, так и АТФазы, но не влияет на связывающую способность RecQ, что означает, что N-конец функционирует как каталитический конец. Усечения C-конца (домен HRDC) ставят под угрозу связывающую способность RecQ, но не каталитическую функцию. Важность RecQ в клеточных функциях иллюстрируется заболеваниями человека, которые все приводят к геномной нестабильности и предрасположенности к раку.

Клиническое значение

Есть по крайней мере пять человеческих генов RecQ; а мутации в трех генах RecQ человека связаны с наследственными заболеваниями человека: WRN ген в Синдром Вернера (WS), BLM ген в Синдром Блума (BS) и RECQL4 в Синдром Ротмунда-Томсона.[5] Эти синдромы характеризуются преждевременным старением и могут вызывать заболевания рак, тип 2 сахарный диабет, остеопороз, и атеросклероз, которые обычно встречаются в пожилом возрасте. Эти заболевания связаны с высокой частотой хромосомных аномалий, включая хромосомные разрывы, сложные перестройки, делеции и транслокации, сайт-специфические мутации и, в частности, обмены сестринских хроматид (более распространенные в BS), которые, как полагают, вызваны высоким уровнем соматической рекомбинации.

Механизм

Для правильного функционирования геликаз RecQ требуется специфическое взаимодействие с топоизомераза III (Топ 3). Top 3 изменяет топологический статус ДНК путем связывания и расщепления одноцепочечной ДНК и пропускания одноцепочечного или двухцепочечного сегмента ДНК через временный разрыв и, наконец, повторного лигирования разрыва. Взаимодействие геликазы RecQ с топоизомеразой III в N-концевой области участвует в подавлении спонтанной рекомбинации и рекомбинации, вызванной повреждением, и отсутствие этого взаимодействия приводит к летальному или очень тяжелому фенотипу. Появляется четкая картина, что геликазы RecQ вместе с Top 3 участвуют в поддержании стабильности и целостности генома путем контроля событий рекомбинации и восстановления повреждений ДНК в G2-фазе клеточного цикла. Важность RecQ для целостности генома иллюстрируется болезнями, которые возникают как следствие мутаций или нарушений в геликазах RecQ; таким образом, крайне важно, чтобы RecQ присутствовал и работал для обеспечения надлежащего роста и развития человека.

WRN геликаза

В Синдром Вернера АТФ-зависимый геликаза (WRN-геликаза) необычен среди геликаз семейства ДНК RecQ тем, что имеет дополнительный экзонуклеаза Мероприятия. WRN взаимодействует с ДНК-PKcs и Ku-белок сложный. Это наблюдение в сочетании с доказательствами того, что клетки с дефицитом WRN продуцируют обширные делеции в местах соединения негомологичных концов ДНК, предполагает роль белка WRN в процессе репарации ДНК негомологичное соединение концов (NHEJ).[6] WRN также физически взаимодействует с основным фактором NHEJ X4L4 (XRCC4 -ДНК-лигаза 4 сложный).[7] X4L4 стимулирует активность экзонуклеазы WRN, которая, вероятно, облегчает процессинг конца ДНК до окончательного лигирования X4L4.[7]

WRN также, по-видимому, играет роль в разрешении промежуточных структур рекомбинации во время гомологичный рекомбинационный репарация (HRR) двухцепочечных разрывов ДНК.[6]

WRN участвует в комплексе с RAD51, RAD54, RAD54B и ATR белков при проведении стадии рекомбинации во время межцепочечных Сшивка ДНК ремонт.[8]

Были представлены доказательства того, что WRN играет прямую роль в восстановлении метилирование индуцированный Повреждение ДНК. Вероятно, этот процесс включает геликаза и экзонуклеаза деятельность WRN, которая работает вместе с ДНК-полимераза бета в длинном патче основная эксцизионная пластика.[9]

Было обнаружено, что WRN играет особую роль в предотвращении или восстановлении повреждений ДНК в результате хронического окислительный стресс, особенно в медленно реплицирующихся клетках.[10] Это открытие предполагает, что WRN может иметь важное значение в борьбе с окислительными повреждениями ДНК, лежащими в основе нормального старения.[10] (увидеть Теория повреждений ДНК старения ).

BLM геликаза

Клетки от людей с Синдром Блума чувствительны к агентам, повреждающим ДНК, таким как УФ и метилметансульфонат[11] указывает на недостаток Ремонт ДНК возможности.

Расцветающие дрожжи Saccharomyces cerevisiae кодирует ортолог белка синдрома Блума (BLM), который обозначен Sgs1 (Маленький подавитель роста 1). Sgs1 (BLM) - это геликаза, которая функционирует в гомологичный рекомбинационный репарация двухцепочечных разрывов ДНК. Геликаза Sgs1 (BLM), по-видимому, является центральным регулятором большинства событий рекомбинации, которые происходят во время С. cerevisiae мейоз.[12] Во время нормального мейоза Sgs1 (BLM) отвечает за направление рекомбинации в сторону альтернативного образования либо ранних некроссоверов, либо Холлидей Джанкшн совместных молекул, которые впоследствии разрешаются как кроссоверы.[12]

На заводе Arabidopsis thaliana, гомологи геликазы Sgs1 (BLM) действуют как основные барьеры для образования мейотического кроссовера.[13] Считается, что эти геликазы вытесняют вторгающуюся цепь, позволяя отжигать ее с другим 3’-выступающим концом двухцепочечного разрыва, что приводит к образованию рекомбинантных белков без кроссовера посредством процесса, называемого зависимый от синтеза отжиг цепей (SDSA) (см. статью в Википедии «Генетическая рекомбинация »). Подсчитано, что только около 5% двухцепочечных разрывов восстанавливается посредством кроссоверной рекомбинации. Sequela-Arnaud et al.[13] предположили, что количество кроссоверов ограничено из-за долгосрочных затрат на перекрестную рекомбинацию, то есть разрушения благоприятных генетических комбинаций аллелей, созданных прошлым естественный отбор.

RECQL4 геликаза

У людей люди с Синдром Ротмунда-Томсона, и неся RECQL4 зародышевый мутация, имеют несколько клинических признаков ускоренного старение. Эти особенности включают атрофические изменения кожи и пигментации, алопеция, остеопения, катаракта и повышенная частота рак.[14] Мутантные мыши RECQL4 также демонстрируют признаки ускоренного старения.[15]

RECQL4 играет решающую роль в Резекция конца ДНК это начальный шаг, необходимый для гомологичная рекомбинация (HR) -зависимое восстановление двухцепочечных разрывов.[16] Когда RECQL4 истощается, репарация, опосредованная HR, и резекция 5 ’конца сильно снижаются. in vivo. RECQL4 также необходим для других форм Ремонт ДНК в том числе негомологичное соединение концов, эксцизионная репарация нуклеотидов и основная эксцизионная пластика.[14] Связь репарации ДНК, опосредованной дефицитом RECQL4, с ускоренным старением согласуется с Теория повреждений ДНК старения.

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ Бернштейн Д.А., Кек Дж.Л. (июнь 2003 г.). «Картирование доменов RecQ Escherichia coli определяет роли консервативных N- и C-концевых областей в семействе RecQ». Нуклеиновые кислоты Res. 31 (11): 2778–85. Дои:10.1093 / нар / gkg376. ЧВК  156711. PMID  12771204.
  2. ^ Кобб Дж. А., Бьергбек Л., Гассер С. М. (октябрь 2002 г.). «Хеликазы RecQ: в основе генетической стабильности». FEBS Lett. 529 (1): 43–8. Дои:10.1016 / S0014-5793 (02) 03269-6. PMID  12354611. S2CID  19451131.
  3. ^ Канеко Х., Фукао Т, Кондо Н. (2004). «Функция семейства генов геликазы RecQ (особенно BLM) в рекомбинации и соединении ДНК». Adv. Биофизы. 38: 45–64. Дои:10.1016 / S0065-227X (04) 80061-3. PMID  15493327.
  4. ^ Оуян К.Дж., Ву Л.Л., Эллис Н.А. (2008). «Гомологичная рекомбинация и поддержание целостности генома: рак и старение через призму геликаз RecQ человека». Мех. Старение Дев. 129 (7–8): 425–40. Дои:10.1016 / j.mad.2008.03.003. PMID  18430459. S2CID  6804631.
  5. ^ Ханада К., Hickson ID (сентябрь 2007 г.). «Молекулярная генетика нарушений геликазы RecQ». Cell. Мол. Life Sci. 64 (17): 2306–22. Дои:10.1007 / s00018-007-7121-z. PMID  17571213. S2CID  29287970.
  6. ^ а б Томпсон LH, Шильд D (2002). «Рекомбинационная репарация ДНК и болезни человека». Мутат. Res. 509 (1–2): 49–78. Дои:10.1016 / s0027-5107 (02) 00224-5. PMID  12427531.
  7. ^ а б Кусумото Р., Давут Л., Маркетти К., Ван Ли Дж., Виндини А., Рамсден Д., Бор В.А. (2008). «Белок Вернера взаимодействует с комплексом XRCC4-ДНК-лигаза IV при конечном процессинге». Биохимия. 47 (28): 7548–56. Дои:10.1021 / bi702325t. ЧВК  2572716. PMID  18558713.
  8. ^ Оттерлей М., Брюхайм П., Ан Б., Буссен В., Кармакар П., Байнтон К., Бор В.А. (2006). «Белок синдрома Вернера участвует в комплексе с RAD51, RAD54, RAD54B и ATR в ответ на ICL-индуцированную остановку репликации». J. Cell Sci. 119 (Пт 24): 5137–46. Дои:10.1242 / jcs.03291. PMID  17118963.
  9. ^ Харриган Дж. А., Уилсон Д. М., Прасад Р., Опреско П. Л., Бек Г., Мэй А., Уилсон С. Г., Бор В. А. (2006). «Белок синдрома Вернера действует при эксцизионной репарации оснований и взаимодействует с ДНК-полимеразой бета». Нуклеиновые кислоты Res. 34 (2): 745–54. Дои:10.1093 / нар / gkj475. ЧВК  1356534. PMID  16449207.
  10. ^ а б Секели А.М., Блейхерт Ф., Нюманн А., Ван Комен С., Манасанч Э., Бен Наср А., Ханаан А., Вайсман С.М. (2005). «Белок Вернера защищает непролиферирующие клетки от окислительного повреждения ДНК». Мол. Cell. Биол. 25 (23): 10492–506. Дои:10.1128 / MCB.25.23.10492-10506.2005. ЧВК  1291253. PMID  16287861.
  11. ^ Так С., Адачи Н., Либер М. Р., Кояма Х (2004). «Генетические взаимодействия между BLM и ДНК-лигазой IV в клетках человека». J. Biol. Chem. 279 (53): 55433–42. Дои:10.1074 / jbc.M409827200. PMID  15509577.
  12. ^ а б Де Майт А., Джессоп Л., Колар Э., Сурираджан А., Чен Дж., Даяни Ю., Лихтен М. (2012). «Ортолог геликазы BLM Sgs1 является центральным регулятором промежуточного метаболизма мейотической рекомбинации». Мол. Ячейка. 46 (1): 43–53. Дои:10.1016 / j.molcel.2012.02.020. ЧВК  3328772. PMID  22500736.
  13. ^ а б Сегела-Арно М., Крисмани В., Ларшевек С., Мазель Дж., Фрогер Н., Шойнар С., Лемхемди А., Макайсн Н., Ван Леен Дж., Геверт К., Де Джагер Дж., Челышева Л., Мерсье Р. (2015). «Множественные механизмы ограничивают мейотические кроссоверы: TOP3α и два гомолога BLM противодействуют кроссоверам параллельно с FANCM». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 112 (15): 4713–8. Дои:10.1073 / pnas.1423107112. ЧВК  4403193. PMID  25825745.
  14. ^ а б Лу Л., Джин В., Ван Л.Л. (2017). «Старение при синдроме Ротмунда-Томсона и связанных с ним генетических нарушениях RECQL4». Aging Res. Rev. 33: 30–35. Дои:10.1016 / j.arr.2016.06.002. PMID  27287744. S2CID  28321025.
  15. ^ Лу Х, Фанг Э. Ф., Сикора П., Куликович Т., Чжан И, Беккер К. Г., Крото Д. Л., Бор В. А. (2014). «Старение, вызванное дисфункцией RECQL4, способствует развитию синдрома Ротмунда-Томсона у мышей». Cell Death Dis. 5 (5): e1226. Дои:10.1038 / cddis.2014.168. ЧВК  4047874. PMID  24832598.
  16. ^ Лу Х., Шаманна Р.А., Кейджерс Дж., Ананд Р., Расмуссен Л.Дж., Джейка П., Крото Д.Л., Бор В.А. (2016). «RECQL4 способствует резекции конца ДНК при восстановлении двухцепочечных разрывов ДНК». Сотовый представитель. 16 (1): 161–73. Дои:10.1016 / j.celrep.2016.05.079. ЧВК  5576896. PMID  27320928.

дальнейшее чтение

  • Skouboe C, Bjergbaek L, Andersen AH (2005). «Нестабильность генома как причина старения и рака: последствия геликаз RecQ». Передача сигнала. 5 (3): 142–151. Дои:10.1002 / sita.200400052.
  • Лаурсен Л.В., Бьергбек Л., Мюррей Дж. М., Андерсен А. Х. (2003). «Хеликазы RecQ и топоизомераза III при раке и старении». Биогеронтология. 4 (5): 275–87. Дои:10.1023 / А: 1026218513772. PMID  14618025. S2CID  6242136.

внешние ссылки