LIG4 - LIG4

LIG4
Доступные конструкции PDB Поиск ортолога: PDBe RCSB Список идентификационных кодов PDB 1IK9, 2E2W, 3II6, 3VNN, 3W1B, 3W1G, 3W5O, 4HTO, 4HTP
Идентификаторы
Псевдонимы	LIG4, LIG4S, ДНК-лигаза 4
Внешние идентификаторы	OMIM: 601837 MGI: 1335098 ГомолоГен: 1736 Генные карты: LIG4
Расположение гена (человек) Chr. Хромосома 13 (человек)[1] Группа 13q33.3 Начинать 108,207,439 бп[1] Конец 108,218,368 бп[1]
Расположение гена (Мышь) Chr. Хромосома 8 (мышь)[2] Группа 8 | 8 A1.1 Начинать 9,969,049 бп[2] Конец 9,977,686 бп[2]
Экспрессия РНК шаблон Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология Молекулярная функция • связывание нуклеотидов • связывание ионов металлов • связывание с С-концом белка • GO: 0001948 связывание с белками • Связывание АТФ • Активность ДНК-лигазы (АТФ) • активность лигазы • Связывание ДНК • ДНК-лигазная активность Сотовый компонент • нуклеоплазма • Комплекс ДНК-лигазы IV • комплекс негомологичного соединения концов • конденсированная хромосома • ядерная хромосома, теломерная область • ядро клетки • ДНК-зависимый комплекс протеинкиназа-ДНК-лигаза 4 • цитоплазма • цитоплазматическая гранула рибонуклеопротеина Биологический процесс • эксцизионная репарация нуклеотидов, заполнение пробелов в ДНК • восстановление двухниточного разрыва путем классического негомологичного соединения концов • реакция на ионизирующее излучение • Рекомбинация ДНК • отстающее удлинение прядей • Процесс биосинтеза ДНК • клеточный ответ на ион лития • ремонт одиночного разрыва цепи • клеточный ответ на стимул повреждения ДНК • деление клеток • Репликация ДНК • GO: 1903310 положительная регуляция организации хромосом • установление интегрированной провирусной задержки • клеточный цикл • ответ на рентген • положительная регуляция нейрогенеза • Лигирование ДНК, участвующее в рекомбинации ДНК • Лигирование ДНК • Лигирование ДНК, участвующее в репарации ДНК • поддержание популяции соматических стволовых клеток • хромосомная организация • Рекомбинация Т-клеточного рецептора V (D) J • апоптотический процесс нейрона • переключение изотипа • Дифференцировка Т-клеток в тимусе • развитие центральной нервной системы • рекомбинация иммуноглобулина V (D) J • восстановление двухниточного разрыва за счет негомологичного соединения концов • положительное регулирование пролиферации фибробластов • внутриутробное эмбриональное развитие • клеточная пролиферация • V (D) J рекомбинация • дифференцировка про-В-клеток • Ремонт ДНК • реакция на гамма-излучение • восстановление двухниточного разрыва • отрицательная регуляция апоптотического процесса нейронов • клеточный ответ на ионизирующее излучение Источники:Amigo / QuickGO
Ортологи
Разновидность	Человек	Мышь
Entrez	3981	319583
Ансамбль	ENSG00000174405	ENSMUSG00000049717
UniProt	P49917	Q8BTF7
RefSeq (мРНК)	NM_001098268 NM_002312 NM_206937 NM_001330595 NM_001352598 NM_001352599 NM_001352600 NM_001352601 NM_001352602 NM_001352603 NM_001352604 NM_001379095	NM_176953 NM_001377042
RefSeq (белок)	NP_001091738 NP_001317524 NP_002303 NP_996820 NP_001339527 NP_001339528 NP_001339529 NP_001339530 NP_001339531 NP_001339532 NP_001339533 NP_001366024	NP_795927 NP_001363971
Расположение (UCSC)	Chr 13: 108.21 - 108.22 Мб	Chr 8: 9.97 - 9.98 Мб
PubMed поиск	[3]	[4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши

ДНК-лигаза 4 является фермент что у людей кодируется LIG4 ген.^[5]

Функция

Белок, кодируемый этим геном, представляет собой АТФ -зависимый ДНК-лигаза который соединяет двухниточные разрывы во время негомологичное соединение концов путь восстановления двухцепочечных разрывов. Это также важно для V (D) J рекомбинация. Lig4 образует комплекс с XRCC4, и далее взаимодействует с ДНК-зависимой протеинкиназой (ДНК-PK) и XLF / Cernunnos, которые также необходимы для NHEJ. Кристаллическая структура комплекса Lig4 / XRCC4 была решена.^[6] Дефекты этого гена являются причиной Синдром LIG4. Гомолог Lig4 у дрожжей - Dnl4.

Синдром LIG4

У людей дефицит ДНК-лигазы 4 приводит к клиническому состоянию, известному как синдром LIG4. Этот синдром характеризуется клеточной радиационной чувствительностью, задержкой роста, задержкой развития, микроцефалией, лицевыми дисморфизмами, повышенным предрасположением к лейкемии, различной степенью иммунодефицита и пониженным количеством клеток крови.^[7][8]

Старение гемопоэтических стволовых клеток

Накопление повреждений ДНК, приводящее к истощению стволовых клеток, считается важным аспектом старения.^[9][10] Нарушение дефицита lig4 в плюрипотентных стволовых клетках Негомологичное соединение концов (NHEJ) и приводит к накоплению двухцепочечных разрывов ДНК и усилению апоптоза.^[8] Дефицит Lig4 у мышей вызывает прогрессирующую потерю гемопоэтических стволовых клеток и клеточности костного мозга во время старения.^[11] Чувствительность гемопоэтических стволовых клеток к дефициту lig4 предполагает, что lig4-опосредованный NHEJ является ключевым фактором, определяющим способность стволовых клеток противостоять физиологическому стрессу с течением времени.^[8][11]

Взаимодействия

LIG4 был показан взаимодействовать с XRCC4 через его BRCT домен.^[12][6] Это взаимодействие стабилизирует белок LIG4 в клетках; клетки, дефицитные для XRCC4, такие как клетки XR-1, имеют пониженные уровни LIG4.^[13]

Механизм

LIG4 представляет собой АТФ-зависимую ДНК-лигазу. LIG4 использует АТФ для аденилирования, а затем переносит группу АМФ на 5'-фосфат одного конца ДНК. Нуклеофильная атака 3'-гидроксильной группой второго конца ДНК и высвобождение АМФ дают продукт лигирования. Аденилирование LIG4 стимулируется XRCC4 и XLF.^[14]

Рекомендации

1. ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000174405 - Ансамбль, Май 2017
2. GRCm38: выпуск ансамбля 89: ENSMUSG00000049717 - Ансамбль, Май 2017
3. "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
4. "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
5. «Ген Entrez: LIG4-лигаза IV, ДНК, АТФ-зависимая».
6. Сибанда BL, Critchlow SE, Begun J, Pei XY, Jackson SP, Blundell TL, Pellegrini L (декабрь 2001 г.). «Кристаллическая структура комплекса Xrcc4-ДНК-лигаза IV». Структурная биология природы. 8 (12): 1015–9. Дои:10.1038 / nsb725. PMID  11702069.
7. Rucci F, Notarangelo LD, Fazeli A, Patrizi L, Hickernell T, Paganini T, Coakley KM, Detre C, Keszei M, Walter JE, Feldman L, Cheng HL, Poliani PL, Wang JH, Balter BB, Recher M, Andersson EM , Zha S, Giliani S, Terhorst C, Alt FW, Yan CT (февраль 2010 г.). «Гомозиготная мутация R278H ДНК-лигазы IV у мышей приводит к негерметичности SCID и представляет собой модель синдрома LIG4 человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 107 (7): 3024–9. Дои:10.1073 / pnas.0914865107. ЧВК  2840307. PMID  20133615.
8. Тилгнер К., Неганова И., Морено-Гимено И., Аль-Аама Д. Ю., Буркс Д., Юнг С., Сингхапол С., Сарецки Г., Эванс Дж., Горбунова В., Геннери А., Пржиборски С., Стойкович М., Армстронг Л., Джегго П., Лако М (август 2013 г.). «Модель дефицита лигазы IV с помощью ИПСК человека показывает важную роль NHEJ-опосредованной репарации DSB в выживании и геномной стабильности индуцированных плюрипотентных стволовых клеток и появляющихся гематопоэтических предшественников». Гибель клеток и дифференциация. 20 (8): 1089–100. Дои:10.1038 / cdd.2013.44. ЧВК  3705601. PMID  23722522.
9. Росси Д. Д., Брайдер Д., Сейта Дж., Нуссенцвейг А., Хоймейкерс Дж., Вайсман Иллинойс (июнь 2007 г.). «Дефицит репарации повреждений ДНК ограничивает функцию гемопоэтических стволовых клеток с возрастом». Природа. 447 (7145): 725–9. Дои:10.1038 / природа05862. PMID  17554309.
10. Бернштейн H, Пейн CM, Бернштейн C, Гарвал H, Дворак K (2008). «Глава 1: Рак и старение как последствия неремонтированного повреждения ДНК». В Kimura H, Suzuki A (ред.). Новое исследование повреждений ДНК. Нью-Йорк: Nova Science Publishers, Inc. С. 1–47. ISBN  978-1-60456-581-2.
11. Nijnik A, Woodbine L, Marchetti C, Dawson S, Lambe T., Liu C., Rodrigues NP, Crockford TL, Cabuy E, Vindigni A, Enver T, Bell JI, Slijepcevic P, Goodnow CC, Jeggo PA, Cornall RJ (июнь 2007 г. ). «Восстановление ДНК ограничивает гемопоэтические стволовые клетки во время старения». Природа. 447 (7145): 686–90. Дои:10.1038 / природа05875. PMID  17554302.
12. Дешпанде Р.А., Уилсон Т.Э. (октябрь 2007 г.). «Способы взаимодействия дрожжевых белков Nej1, Lif1 и Dnl4 и сравнение с человеческими XLF, XRCC4 и Lig4». Ремонт ДНК. 6 (10): 1507–16. Дои:10.1016 / j.dnarep.2007.04.014. ЧВК  2064958. PMID  17567543.
13. Брайанс М., Валенцано М.С., Стамато Т.Д. (январь 1999 г.). «Отсутствие белка ДНК-лигазы IV в клетках XR-1: доказательства стабилизации с помощью XRCC4». Мутационные исследования. 433 (1): 53–8. Дои:10.1016 / s0921-8777 (98) 00063-9. PMID  10047779.
14. Махани Б.Л., Хаммел М., Мик К., Тайнер Дж. А., Лис-Миллер С.П. (февраль 2013 г.). «XRCC4 и XLF образуют длинные спиральные белковые филаменты, подходящие для защиты концов ДНК и выравнивания, чтобы облегчить восстановление двухцепочечных разрывов ДНК». Биохимия и клеточная биология. 91 (1): 31–41. Дои:10.1139 / bcb-2012-0058. ЧВК  3725335. PMID  23442139.

дальнейшее чтение

• Вэй Ю.Ф., Робинс П., Картер К., Калдекотт К., Паппин Д.Д., Ю.Г.Л., Ван Р.П., Шелл Б.К., Нэш Р.А., Шер П. (июнь 1995 г.). «Молекулярное клонирование и экспрессия кДНК человека, кодирующих новую ДНК-лигазу IV и ДНК-лигазу III, фермент, активный в репарации и рекомбинации ДНК». Молекулярная и клеточная биология. 15 (6): 3206–16. Дои:10.1128 / mcb.15.6.3206. ЧВК  230553. PMID  7760816.
• Робинс П., Линдаль Т. (сентябрь 1996 г.). «ДНК-лигаза IV из ядер клеток HeLa». Журнал биологической химии. 271 (39): 24257–61. Дои:10.1074 / jbc.271.39.24257. PMID  8798671.
• Grawunder U, Wilm M, Wu X, Kulesza P, Wilson TE, Mann M, Lieber MR (июль 1997 г.). «Активность ДНК-лигазы IV, стимулированная образованием комплекса с белком XRCC4 в клетках млекопитающих». Природа. 388 (6641): 492–5. Дои:10.1038/41358. PMID  9242410.
• Critchlow SE, Bowater RP, Jackson SP (август 1997 г.). «Белок репарации двухцепочечных разрывов ДНК млекопитающих XRCC4 взаимодействует с ДНК-лигазой IV». Текущая биология. 7 (8): 588–98. Дои:10.1016 / S0960-9822 (06) 00258-2. PMID  9259561.
• Гравундер У., Циммер Д., Либер М.Р. (июль 1998 г.). «ДНК-лигаза IV связывается с XRCC4 через мотив, расположенный между доменами BRCT, а не внутри них». Текущая биология. 8 (15): 873–6. Дои:10.1016 / S0960-9822 (07) 00349-1. PMID  9705934.
• Гравундер У., Циммер Д., Фугманн С., Шварц К., Либер М.Р. (октябрь 1998 г.). «ДНК-лигаза IV необходима для рекомбинации V (D) J и репарации двухцепочечных разрывов ДНК в лимфоцитах-предшественниках человека». Молекулярная клетка. 2 (4): 477–84. Дои:10.1016 / S1097-2765 (00) 80147-1. PMID  9809069.
• Рибалло Е., Кричлоу С.Э., Тео С.Х., Доэрти А.Дж., Пристли А., Бротон Б., Кизела Б., Бимиш Х., Пахарь Н., Арлетт К.Ф., Леманн А.Р., Джексон С.П., Джегго, Пенсильвания (июль 1999 г.). «Выявление дефекта ДНК-лигазы IV у больного радиочувствительной лейкемией». Текущая биология. 9 (13): 699–702. Дои:10.1016 / S0960-9822 (99) 80311-X. PMID  10395545.
• Ким С.Т., Лим Д.С., Канман С.Е., Кастан МБ (декабрь 1999 г.). «Субстратные особенности и идентификация предполагаемых субстратов членов семейства киназ ATM». Журнал биологической химии. 274 (53): 37538–43. Дои:10.1074 / jbc.274.53.37538. PMID  10608806.
• Ник Макэлхинни С.А., Сноуден К.М., Маккарвилл Дж., Рамсден Д.А. (май 2000 г.). «Ku рекрутирует комплекс XRCC4-лигаза IV на концы ДНК». Молекулярная и клеточная биология. 20 (9): 2996–3003. Дои:10.1128 / MCB.20.9.2996-3003.2000. ЧВК  85565. PMID  10757784.
• Чен Л., Трухильо К., Сун П., Томкинсон А. Э. (август 2000 г.). «Взаимодействие комплекса ДНК-лигаза IV-XRCC4 с концами ДНК и ДНК-зависимой протеинкиназой». Журнал биологической химии. 275 (34): 26196–205. Дои:10.1074 / jbc.M000491200. PMID  10854421.
• Ли К.Дж., Хуанг Дж., Такеда Й., Дайнан В.С. (ноябрь 2000 г.). «ДНК-лигаза IV и XRCC4 образуют стабильный смешанный тетрамер, который действует синергетически с другими факторами репарации в системе бесклеточного соединения концов». Журнал биологической химии. 275 (44): 34787–96. Дои:10.1074 / jbc.M004011200. PMID  10945980.
• Рибалло Э., Доэрти А.Дж., Дай Й, Штифф Т., Эттингер М.А., Джегго, Пенсильвания, Кисела Б. (август 2001 г.). «Клеточное и биохимическое влияние мутации ДНК-лигазы IV, придающей клиническую радиочувствительность». Журнал биологической химии. 276 (33): 31124–32. Дои:10.1074 / jbc.M103866200. PMID  11349135.
• Сибанда BL, Critchlow SE, Begun J, Pei XY, Jackson SP, Blundell TL, Pellegrini L (декабрь 2001 г.). «Кристаллическая структура комплекса Xrcc4-ДНК-лигаза IV». Структурная биология природы. 8 (12): 1015–9. Дои:10.1038 / nsb725. PMID  11702069.
• O'Driscoll M, Cerosaletti KM, Girard PM, Dai Y, Stumm M, Kysela B, Hirsch B, Gennery A, Palmer SE, Seidel J, Gatti RA, Varon R, Oettinger MA, Neitzel H, Jeggo PA, Concannon P ( Декабрь 2001 г.). «Мутации ДНК-лигазы IV, выявленные у пациентов с задержкой развития и иммунодефицитом». Молекулярная клетка. 8 (6): 1175–85. Дои:10.1016 / S1097-2765 (01) 00408-7. PMID  11779494.
• Кушель Б., Ауранен А., Макбрайд С., Новик К.Л., Антониу А., Липскомб Д.М., Дэй Н.Э., Истон Д.Ф., Пондер Б.А., Фароа П.Д., Даннинг А. (июнь 2002 г.). «Варианты генов восстановления двухцепочечных разрывов ДНК и предрасположенность к раку груди». Молекулярная генетика человека. 11 (12): 1399–407. Дои:10.1093 / hmg / 11.12.1399. PMID  12023982.
• Махаджан К.Н., Ник Макэлхинни С.А., Митчелл Б.С., Рамсден Д.А. (июль 2002 г.). «Ассоциация ДНК-полимеразы mu (pol mu) с Ku и лигазой IV: роль pol mu в репарации двухцепочечных разрывов с присоединением концов». Молекулярная и клеточная биология. 22 (14): 5194–202. Дои:10.1128 / MCB.22.14.5194-5202.2002. ЧВК  139779. PMID  12077346.
• Рот ДБ (июль 2002 г.). «Усиливающие механизмы лимфомагенеза». Молекулярная клетка. 10 (1): 1–2. Дои:10.1016 / S1097-2765 (02) 00573-7. PMID  12150897.
• Smogorzewska A, Karlseder J, Holtgreve-Grez H, Jauch A, de Lange T (октябрь 2002 г.). «ДНК-лигаза IV-зависимая NHEJ теломер млекопитающих со снятой защитой в G1 и G2» (PDF). Текущая биология. 12 (19): 1635–44. Дои:10.1016 / S0960-9822 (02) 01179-X. PMID  12361565.
• Роддам П.Л., Роллинсон С., О'Дрисколл М., Джегго П.А., Джек А., Морган Г.Дж. (декабрь 2002 г.). «Генетические варианты ДНК-лигазы IV NHEJ могут влиять на риск развития множественной миеломы, опухоли, характеризующейся рекомбинацией с аберрантным переключением классов». Журнал медицинской генетики. 39 (12): 900–5. Дои:10.1136 / jmg.39.12.900. ЧВК  1757220. PMID  12471202.