Фактор негомологичного соединения концов 1 - Non-homologous end-joining factor 1

NHEJ1
Доступные конструкции PDB Поиск ортолога: PDBe RCSB Список идентификационных кодов PDB 2QM4, 2R9A, 3Q4F, 3RWR, 3SR2, 3W03
Идентификаторы
Псевдонимы	NHEJ1, XLF, негомологичный коэффициент соединения концов 1
Внешние идентификаторы	OMIM: 611290 MGI: 1922820 ГомолоГен: 11714 Генные карты: NHEJ1
Расположение гена (человек) Chr. Хромосома 2 (человек)[1] Группа 2q35 Начните 219,075,317 бп[1] Конец 219,160,865 бп[1]
Генная онтология Молекулярная функция • Связывание ДНК • GO: 0001948 связывание с белками • Концевое связывание ДНК Сотовый компонент • комплекс негомологичного соединения концов • ядро клетки • нуклеоплазма • фибриллярный центр • Комплекс ДНК-лигазы IV Биологический процесс • реакция на ионизирующее излучение • Дифференцировка В-клеток • развитие центральной нервной системы • положительная регуляция активности лигазы • Дифференцировка Т-клеток • восстановление двухниточного разрыва за счет негомологичного соединения концов • клеточный ответ на стимул повреждения ДНК • восстановление двухниточного разрыва • Ремонт ДНК Источники:Amigo / QuickGO
Ортологи
Разновидность	Человек	Мышь
Entrez	79840	75570
Ансамбль	ENSG00000187736	ENSMUSG00000026162
UniProt	Q9H9Q4	Q3KNJ2
RefSeq (мРНК)	NM_024782	NM_029342
RefSeq (белок)	NP_079058 NP_001364427 NP_001364428	NP_083618
Расположение (UCSC)	Chr 2: 219.08 - 219.16 Мб	н / д
PubMed поиск	[2]	[3]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши

Фактор негомологичного соединения концов 1 (NHEJ1), также известный как Cernunnos или XRCC4-подобный фактор (XLF), это белок что у человека кодируется NHEJ1 ген.^[4] XLF был первоначально обнаружен как мутировавший белок у пяти пациентов с задержкой роста, микроцефалией и иммунодефицитом.^[5] Белок необходим для негомологичное соединение концов (NHEJ) путь Ремонт ДНК. Пациенты с мутациями XLF также имеют иммунодефицит из-за дефекта в V (D) J рекомбинация, который использует NHEJ для создания разнообразия в репертуаре антител иммунной системы. XLF взаимодействует с ДНК-лигаза IV и XRCC4 и считается, что он участвует в этапах соединения концов или лигирования NHEJ. Дрожжи (Saccharomyces cerevisiae ) гомолог XLF Nej1.^[6]

Фенотипы

В отличие от фенотипа выраженного иммунодефицита делеции XLF у людей, делеция только XLF имеет мягкий фенотип у мышей.^[7] Однако сочетание удаления XLF с удалением Банкомат киназа вызывает синтетический дефект в NHEJ, что указывает на частичную избыточность функции этих двух белков у мышей.^[8]

Структура

XLF конструктивно похож на XRCC4, существующий как конститутивный димер с N-концевым глобулярным головным доменом, альфа-спиральным стержнем и неструктурированной С-концевой областью (CTR).^[9]

Взаимодействия

XLF был показан взаимодействовать с XRCC4,^[10] и с Ku-белок,^[11] и он также может слабо взаимодействовать с ДНК.^[12][13] Сокристаллические структуры XLF и XRCC4 предполагают, что эти два белка могут образовывать гетероолигомеры посредством прямого взаимодействия чередующихся субъединиц XLF и XRCC4.^[14][15][16] Эти филаменты XRCC4-XLF были предложены для связывания ДНК перед окончанием лигирования во время NHEJ. Образование олигомеров XRCC4-XLF может быть нарушено взаимодействием C-концевого домена XRCC4 с доменом BRCT ДНК-лигазы IV.^[14]

Старение гемопоэтических стволовых клеток

Дефицит NHEJ1 у мышей приводит к преждевременному старению гемопоэтических стволовых клеток, на что указывают несколько линий доказательств, включая доказательства того, что длительная репопуляция является дефектной и со временем ухудшается.^[17] Используя индуцированную человеком модель дефицита NHEJ1 плюрипотентными стволовыми клетками, было показано, что NHEJ1 играет важную роль в обеспечении выживания примитивных гематопоэтических предшественников.^[18] Эти клетки с дефицитом NHEJ1 обладают слабой способностью к репарации, опосредованной NHEJ1, которая, по-видимому, неспособна справляться с повреждениями ДНК, вызванными физиологическим стрессом, нормальным метаболизмом и ионизирующим излучением.^[18]

Рекомендации

1. ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000187736 - Ансамбль, Май 2017
2. "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
3. «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
4. «Энтрез Ген: негомологичный фактор присоединения концов 1 NHEJ1».
5. Бак Д., Маливер Л., де Шассеваль Р., Барро А., Fondanèche MC, Санал О, Плебани А., Стефан Дж. Л., Хюфнагель М., Ле Деист Ф., Фишер А., Дюранди А., де Вильярте Дж. П., Реви П. (январь 2006 г.). «Цернуннос, новый негомологичный фактор соединения концов, мутировал при иммунодефиците человека с микроцефалией». Клетка. 124 (2): 287–99. Дои:10.1016 / j.cell.2005.12.030. PMID  16439204. S2CID  13075378.
6. Callebaut I, Malivert L, Fischer A, Mornon JP, Revy P, de Villartay JP (май 2006 г.). «Cernunnos взаимодействует с комплексом XRCC4 x ДНК-лигаза IV и гомологичен дрожжевому негомологичному фактору соединения концов Nej1». Журнал биологической химии. 281 (20): 13857–60. Дои:10.1074 / jbc.C500473200. PMID  16571728.
7. Ли Джи, Альт Ф.В., Ченг Х.Л., Кисть Дж.В., Гофф П.Х., Мерфи М.М., Франко С., Чжан Ю., Чжа С. (сентябрь 2008 г.). "Лимфоцит-специфическая компенсация функций присоединения концов XLF / cernunnos в рекомбинации V (D) J". Молекулярная клетка. 31 (5): 631–40. Дои:10.1016 / j.molcel.2008.07.017. ЧВК  2630261. PMID  18775323.
8. Zha S, Guo C, Boboila C, Oksenych V, Cheng HL, Zhang Y, Wesemann DR, Yuen G, Patel H, Goff PH, Dubois RL, Alt FW (январь 2011 г.). «Реакция на повреждение ATM и фактор репарации XLF функционально избыточны при соединении разрывов ДНК». Природа. 469 (7329): 250–4. Bibcode:2011Натура.469..250Z. Дои:10.1038 / природа09604. ЧВК  3058373. PMID  21160472.
9. Андрес С.Н., Модести М., Цай С.Дж., Чу Г., Юноп М.С. (декабрь 2007 г.). «Кристаллическая структура человеческого XLF: поворот в негомологичных соединениях концов ДНК». Молекулярная клетка. 28 (6): 1093–101. Дои:10.1016 / j.molcel.2007.10.024. PMID  18158905.
10. Дешпанде Р.А., Уилсон Т.Э. (октябрь 2007 г.). «Способы взаимодействия дрожжевых белков Nej1, Lif1 и Dnl4 и сравнение с человеческими XLF, XRCC4 и Lig4». Ремонт ДНК. 6 (10): 1507–16. Дои:10.1016 / j.dnarep.2007.04.014. ЧВК  2064958. PMID  17567543.
11. Яно К., Моротоми-Яно К., Ван С.Ю., Уэмацу Н., Ли К.Дж., Асайтамби А., Ветерингс Э., Чен DJ (январь 2008 г.). «Ku рекрутирует XLF в двухцепочечные разрывы ДНК». EMBO отчеты. 9 (1): 91–6. Дои:10.1038 / sj.embor.7401137. ЧВК  2246615. PMID  18064046.
12. Цай CJ, Чу Джи (июнь 2013 г.). «Совместная сборка филамента белок-ДНК для негомологичного соединения концов». Журнал биологической химии. 288 (25): 18110–20. Дои:10.1074 / jbc.M113.464115. ЧВК  3689955. PMID  23620595.
13. Лу Х., Паннике У., Шварц К., Либер М.Р. (апрель 2007 г.). «Зависимое от длины связывание человеческого XLF с ДНК и стимуляция активности XRCC4.DNA лигазы IV». Журнал биологической химии. 282 (15): 11155–62. Дои:10.1074 / jbc.M609904200. PMID  17317666.
14. Андрес С.Н., Вергнес А., Ристич Д., Вайман С., Модести М., Юноп М. (февраль 2012 г.). «Комплекс XRCC4-XLF человека связывает ДНК». Исследования нуклеиновых кислот. 40 (4): 1868–78. Дои:10.1093 / nar / gks022. ЧВК  3287209. PMID  22287571.
15. Ву Кью, Очи Т., Матак-Винкович Д., Робинсон К.В., Чиргадзе Д.Ю., Бланделл Т.Л. (октябрь 2011 г.). «Негомологичные партнеры по соединению концов в спиральном танце: структурные исследования взаимодействий XLF-XRCC4». Сделки Биохимического Общества. 39 (5): 1387–92, прил. 2 стр. После 1392. Дои:10.1042 / BST0391387. PMID  21936820. S2CID  8814152.
16. Ропарс В., Древет П., Легран П., Баконе С., Амрам Дж., Фор Дж., Маркес Дж. А., Пьетреман О, Геруа Р., Каллебаут I, Ле Кам Е., Реви П., де Вильярте Дж. П., Шарбонье Дж. Б. (август 2011 г.). «Структурная характеристика филаментов, образованных человеческим комплексом Xrcc4-Cernunnos / XLF, участвующих в негомологичном соединении концов ДНК». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 108 (31): 12663–8. Bibcode:2011PNAS..10812663R. Дои:10.1073 / pnas.1100758108. ЧВК  3150875. PMID  21768349.
17. Авагян С., Черчилль М., Ямамото К., Кроу Дж. Л., Ли С., Ли Би Джей, Чжэн Т., Мукерджи С., Чжа С. (2014). «Дисфункция гемопоэтических стволовых клеток лежит в основе прогрессирующей лимфоцитопении при дефиците XLF / Cernunnos». Кровь. 124 (10): 1622–5. Дои:10.1182 / кровь-2014-05-574863. ЧВК  4155271. PMID  25075129.
18. Тилгнер К., Неганова И., Сингхапол С., Сарецки Г., Аль-Аама Дж. Ю., Эванс Дж., Горбунова В., Геннери А., Пржиборски С., Стойкович М., Армстронг Л., Джегго П., Лако М. (2013). «Краткий отчет: индуцированная человеком модель дефицита цернунно с плюрипотентными стволовыми клетками показывает важную роль XLF в выживании примитивных гематопоэтических предшественников». Стволовые клетки. 31 (9): 2015–23. Дои:10.1002 / шток.1456. PMID  23818183. S2CID  3623309.

дальнейшее чтение

• Паства Е., Малиновский М. (май 2007 г.). «Негомологичное соединение концов ДНК в противоопухолевой терапии». Текущие мишени противораковых препаратов. 7 (3): 243–50. Дои:10.2174/156800907780618284. PMID  17504121.
• Дай Й, Кисела Б., Ханакахи Л.А., Манолис К., Рибалло Э, Штумм М., Харвилл, ТО, Западный СК, Эттингер М.А., Джегго, Пенсильвания (март 2003 г.). «Негомологичное соединение концов и рекомбинация V (D) J требуют дополнительного фактора». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 100 (5): 2462–7. Bibcode:2003ПНАС..100.2462Д. Дои:10.1073 / pnas.0437964100. ЧВК  151363. PMID  12604777.
• Бак Д., Маливер Л., де Шассеваль Р., Барро А., Fondanèche MC, Санал О., Плебани А., Стефан Дж. Л., Хюфнагель М., Ле Деист Ф., Фишер А., Дюранди А., де Вильярте Дж. П., Реви П. (январь 2006 г.). «Cernunnos, новый негомологичный фактор присоединения концов, мутировал при иммунодефиците человека с микроцефалией». Клетка. 124 (2): 287–99. Дои:10.1016 / j.cell.2005.12.030. PMID  16439204. S2CID  13075378.
• Анесорг П., Смит П., Джексон С.П. (январь 2006 г.). «XLF взаимодействует с комплексом XRCC4-ДНК-лигаза IV, способствуя негомологичному соединению концов ДНК». Клетка. 124 (2): 301–13. Дои:10.1016 / j.cell.2005.12.031. PMID  16439205. S2CID  12902760.
• Callebaut I, Malivert L, Fischer A., ​​Mornon JP, Revy P, de Villartay JP (май 2006 г.). «Cernunnos взаимодействует с комплексом XRCC4 x ДНК-лигаза IV и гомологичен дрожжевому негомологичному фактору соединения концов Nej1». Журнал биологической химии. 281 (20): 13857–60. Дои:10.1074 / jbc.C500473200. PMID  16571728.
• Реви П., де Вильяртэ JP (2006). «[Cernunnos, новый фактор репарации ДНК, необходимый для иммунной системы]». Médecine / Науки. 22 (6–7): 569–70. Дои:10.1051 / medsci / 20062267569. PMID  16828027.
• Cantagrel V, Lossi AM, Lisgo S, Missirian C, Borges A, Philip N, Fernandez C, Cardoso C, Figarella-Branger D, Moncla A, Lindsay S, Dobyns WB, Villard L (апрель 2007 г.). «Усечение NHEJ1 у пациента с полимикрогирией». Человеческая мутация. 28 (4): 356–64. Дои:10.1002 / humu.20450. PMID  17191205. S2CID  15221701.
• Лу Х., Паннике У., Шварц К., Либер М.Р. (апрель 2007 г.). «Зависимое от длины связывание человеческого XLF с ДНК и стимуляция активности XRCC4.DNA лигазы IV». Журнал биологической химии. 282 (15): 11155–62. Дои:10.1074 / jbc.M609904200. PMID  17317666.
• Цай С.Дж., Ким С.А., Чу Джи (май 2007 г.). «Cernunnos / XLF способствует лигированию несовпадающих и несвязанных концов ДНК». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 104 (19): 7851–6. Bibcode:2007ПНАС..104.7851Т. Дои:10.1073 / pnas.0702620104. ЧВК  1859989. PMID  17470781.
• Дешпанде Р.А., Уилсон Т.Э. (октябрь 2007 г.). «Способы взаимодействия дрожжевых белков Nej1, Lif1 и Dnl4 и сравнение с человеческими XLF, XRCC4 и Lig4». Ремонт ДНК. 6 (10): 1507–16. Дои:10.1016 / j.dnarep.2007.04.014. ЧВК  2064958. PMID  17567543.
• Ву П.Й., Фрит П., Маливерт Л., Реви П., Биард Д., Саллес Б., Калсу П. (ноябрь 2007 г.). «Взаимодействие между Cernunnos-XLF и негомологичными соединяющими концы белками на концах ДНК в клетке». Журнал биологической химии. 282 (44): 31937–43. Дои:10.1074 / jbc.M704554200. PMID  17720816.