Киназа рецептора тропомиозина А - Tropomyosin receptor kinase A

НТРК1
Доступные конструкции PDB Поиск ортолога: PDBe RCSB Список идентификационных кодов PDB 1HE7, 1SHC, 1WWA, 1WWW, 2IFG, 4AOJ, 4F0I, 4GT5, 4CRP, 16:00, 4ПМП, 4 вечера, 16:00, 4YNE, 4YPS
Идентификаторы
Псевдонимы	НТРК1, MTC, TRK, TRK1, TRKA, Trk-A, p140-TrkA, нейротрофический рецептор тирозинкиназы 1
Внешние идентификаторы	OMIM: 191315 MGI: 97383 ГомолоГен: 1898 Генные карты: НТРК1
Расположение гена (человек) Chr. Хромосома 1 (человек)[1] Группа 1q23.1 Начинать 156,815,640 бп[1] Конец 156,881,850 бп[1]
Расположение гена (Мышь) Chr. Хромосома 3 (мышь)[2] Группа 3 F1 | 3 38,62 см Начинать 87,778,244 бп[2] Конец 87,795,162 бп[2]
Экспрессия РНК шаблон Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология Молекулярная функция • связывание нейротрофина • GPI-связанная активность рецептора эфрина • активность рецептора нейротрофина • киназная активность • Связывание АТФ • активность протеинкиназы • связывание киназы • трансферазная активность • активность гомодимеризации белков • GO: 0001948 связывание с белками • связывание нуклеотидов • связывание фактора роста нервов • связывание рецептора нейротрофина p75 • активность протеинтирозинкиназы • активность трансмембранного рецептора протеина тирозинкиназы • активность рецептора фактора роста нервов Сотовый компонент • цитоплазма • эндосома • мембрана • мембрана поздней эндосомы • поверхность клетки • неотъемлемый компонент мембраны • поздняя эндосома • мембрана ранней эндосомы • рецепторный комплекс • клеточная мембрана • аксон • тело нейрональной клетки • ранняя эндосома • неотъемлемый компонент плазматической мембраны • дендрит • цитоплазматический пузырек • Мембрана Гольджи • эндосомная мембрана • макромолекулярный комплекс • переработка эндосомы • переработка мембраны эндосомы Биологический процесс • отрицательная регуляция апоптотического процесса нейронов • положительная регуляция фосфорилирования белков • положительная регуляция передачи сигнала белка Ras • положительная регуляция запрограммированной гибели клеток • поведенческая реакция на боль, вызванную формалином • обнаружение температурного стимула, участвующего в сенсорном восприятии боли • фосфорилирование белков • циркадный ритм • положительная регуляция каскада ERK1 и ERK2 • Дифференцировка В-клеток • реакция на этанол • иннервация • отрицательное регулирование пролиферации клеток • активация активности MAPKK • ответ на никотин • GO: 0032320, GO: 0032321, GO: 0032855, GO: 0043089, GO: 0032854 положительная регуляция активности GTPase • положительная регуляция синаптической передачи, глутаматергическая • реакция на уровень питательных веществ • обучение или память • аутофосфорилирование • отрицательная регуляция гибели нейронов • обнаружение механического стимула, участвующего в сенсорном восприятии боли • дифференциация клеток • путь передачи сигнала рецептора нейротрофина TRK • фосфорилирование • клеточный ответ на никотин • развитие обонятельного нерва • ответ на электрический стимул • Развитие клеток Сертоли • дифференцировка механорецепторов • развитие нервной системы • положительная регуляция ангиогенеза • положительная регуляция активности фактора транскрипции NF-kappaB • ответ на повреждение аксона • ноцицепция • реакция на радиацию • фосфатидилинозит-опосредованная передача сигналов • развитие симпатической нервной системы • сигнальный путь рецептора эфрина • клеточный ответ на стимул фактора роста • старение • реакция на гидростатическое давление • ответ на активность • управление аксоном • развитие многоклеточного организма • аксоногенез участвует в иннервации • положительная регуляция развития проекции нейронов • ответ на наркотик • запрограммированная гибель клеток, участвующая в развитии клеток • положительная регуляция сборки синапсов • сигнальный путь трансмембранного рецептора протеина тирозинкиназы • движение на основе микротрубочек • фосфорилирование пептидилтирозина • аутофосфорилирование пептидилтирозина • сигнальный путь фактора роста нервов • клеточный ответ на стимул фактора роста нервов • положительная регуляция передачи сигналов фосфатидилинозитол-3-киназы • отрицательная регуляция апоптотического процесса • регулирование каскада МАПК • положительное регулирование каскада МАПК • клеточный ответ на амилоид-бета Источники:Амиго / QuickGO
Ортологи
Разновидность	Человек	Мышь
Entrez	4914	18211
Ансамбль	ENSG00000198400	ENSMUSG00000028072
UniProt	P04629	Q3UFB7
RefSeq (мРНК)	NM_002529 NM_001007792 NM_001012331	NM_001033124
RefSeq (белок)	NP_001007793 NP_001012331 NP_002520	NP_001028296
Расположение (UCSC)	Chr 1: 156,82 - 156,88 Мб	Chr 3: 87,78 - 87,8 Мб
PubMed поиск	[3]	[4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши

Киназа рецептора тропомиозина А (TrkA),^[5] также известный как рецептор фактора роста нервов с высоким сродством, нейротрофический рецептор тирозинкиназы типа 1, или же TRK1-трансформирующий белок тирозинкиназы это белок что у людей кодируется НТРК1 ген.^[6]

Этот ген кодирует член семейство нейротрофических тирозинкиназных рецепторов (NTKR). Эта киназа представляет собой мембранно-связанный рецептор, который при нейротрофин связывание, фосфорилирует себя (аутофосфорилирование ) и члены Путь MAPK. Присутствие этой киназы приводит к дифференцировке клеток и может играть роль в определении подтипов сенсорных нейронов. Мутации в этом гене были связаны с врожденная нечувствительность к боли при ангидрозе, членовредительство, умственная отсталость и / или когнитивные нарушения и некоторые раки. Обнаружены альтернативные варианты транскрипционного сплайсинга этого гена, но на сегодняшний день охарактеризованы только три.^[7]

Функция

TrkA это высокое сродство каталитический рецептор для нейротрофин, Фактор роста нервов, или «NGF». Таким образом, он опосредует множественные эффекты NGF, которые включают: нейронный дифференциация и избегание запрограммированная гибель клеток.

Члены семьи

TrkA является частью подсемейства протеинкиназ, которое включает: TrkB и TrkC. Также существуют другие нейротрофические факторы, структурно связанные с NGF: BDNF (для нейротрофического фактора мозга), NT-3 (для нейротрофина-3) и NT-4 (для нейротрофина-4). Хотя TrkA опосредует эффекты NGF, TrkB связан и активируется BDNF, NT-4 и NT-3. Дальше, TrkC связывается и активируется NT-3.^[8]

Помимо TrkA, существует еще один рецептор NGF, который называется "СПГФР " (за "Рецептор фактора роста нервов с низким сродством "). В отличие от TrkA, LNGFR играет несколько менее очевидную роль в биологии NGF. Некоторые исследователи показали, что LNGFR связывается и служит" приемником "для нейротрофинов. Следовательно, клетки, которые экспрессируют рецепторы LNGFR и Trk, могут иметь большую активность - поскольку они имеют более высокую «микроконцентрацию» нейротрофина. Однако также было показано, что в отсутствие коэкспрессируемого TrkA LNGFR может сигнализировать клетке о смерти через апоптоз - поэтому клетки, экспрессирующие LNGFR в отсутствие рецепторов Trk может скорее погибнуть, чем жить в присутствии нейротрофина.

Роль в болезни

TrkA был первоначально клонирован из опухоли толстой кишки; рак произошел в результате транслокации, которая привела к активации киназного домена TrkA. Однако сам TrkA не выглядит онкоген.^{[нужна цитата ]}

В одном исследовании было обнаружено полное отсутствие рецептора TrkA у кератоконус -поврежденные роговицы, наряду с повышенным уровнем репрессорной изоформы Фактор транскрипции Sp3.^[9]

Было показано, что слияния генов с участием NTRK1 являются онкогенными, что приводит к конститутивной активации TrkA.^[10] В исследовании, проведенном Вайшнави А. и др., Слияние NTRK1, по оценкам, встречается в 3,3% случаев рака легких. секвенирование следующего поколения или же флуоресценция in situ гибридизация.^[10]

Регулирование

Уровни различных белков можно регулировать с помощью "убиквитин /протеасома "система. В этой системе небольшой (7–8 кДа) белок, называемый"убиквитин "прикреплен к белку-мишени и, таким образом, нацелен на разрушение структурой, называемой"протеасома ". TrkA нацелен на опосредованное протеасомами разрушение" E3 убиквитинлигаза " называется NEDD4-2.^[11] Этот механизм может быть отличным способом контролировать выживание нейрона. Степень и, возможно, тип убиквитиниации TrkA могут регулироваться другим, неродственным рецептором NGF, p75NTR.

Взаимодействия

TrkA был показан взаимодействовать с:

• Abl ген,^[12][13]
• FRS2,^[14]
• Grb2,^[15][16]
• MATK,^[17]
• NGFB,^[18][19][20]
• PLCG1,^{[12][14][21][22]}
• RICS,^[23]
• SQSTM1,^{[24][25][26][27]}
• SH2B1,^[12][22]
• SH2B2,^[22] и
• SHC1.^{[12][14][22][23][28]}

Лиганды

Домен рецептора TRKA 5 (фиолетовый), связанный с NGF (красный)

Небольшие молекулы, такие как амитриптилин и гамбожовая кислота производные, как утверждается, активируют TrkA. Амитриптилин активирует TrkA и способствует гетеродимеризации TrkA и TrkB в отсутствие NGF. Связывание амитриптилина с TrkA происходит с богатой лейцином областью (LRR) внеклеточного домена рецептора, который отличается от сайта связывания NGF. Амитриптилин обладает нейротрофической активностью как in vitro и in vivo (модель мыши).^[29] Гамбогический амид, производное гамбожьей кислоты, избирательно активирует TrkA (но не TrkB и TrkC ) обе in vitro и in vivo путем взаимодействия с цитоплазматическим юкстамембранным доменом TrkA.^[30]

Роль в раке

Первоначально идентифицированный как онкогенное слияние в 1982 году,^[31] только недавно возобновился интерес к семейству Trk, поскольку оно связано с его ролью в раковых заболеваниях человека из-за идентификации слияния генов NTRK1 (TrkA), NTRK2 (TrkB) и NTRK3 (TrkC) и других онкогенных изменений в ряде типы опухолей. Номер Ингибиторы Trk находятся (в 2015 г.) в клинических испытаниях и показали первые результаты в уменьшении опухолей человека.^[32]

Ингибиторы в развитии

Энтректиниб (ранее RXDX-101) - исследуемый препарат, разработанный Ignyta, Inc., обладающий потенциальной противоопухолевой активностью. Это селективный рецептор pan-trk. ингибитор тирозинкиназы (TKI), нацеленные на слияние генов в trkA, trkB, и trkC (закодировано НТРК1, НТРК2, и НТРК3 гены), который в настоящее время проходит фазу 2 клинических испытаний.^[33]

Рекомендации

1. ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000198400 - Ансамбль, Май 2017
2. GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000028072 - Ансамбль, Май 2017
3. "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
4. "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
5. Маленка Р.К., Нестлер Э.Дж., Хайман С.Е. (2009). «Глава 8: Атипичные нейротрансмиттеры». В Sydor A, Brown RY (ред.). Молекулярная нейрофармакология: основа клинической неврологии (2-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical. ISBN  9780071481274. Другой общей особенностью нейротрофинов является то, что они оказывают свое физиологическое действие посредством семейства рецепторов рецепторной киназы тропомиозина (Trk) (также известного как семейство рецепторов тирозиновых киназ). ...
   Рецепторы Trk
   Все нейротрофины связываются с классом высокогомологичных рецепторных тирозинкиназ, известных как рецепторы Trk, из которых известны три типа: TrkA, TrkB и TrkC. Эти трансмембранные рецепторы представляют собой гликопротеины с молекулярными массами от 140 до 145 кДа. Каждый тип рецептора Trk имеет тенденцию связывать определенные нейротрофины: TrkA является рецептором для NGF, TrkB является рецептором для BDNF и NT-4, а TrkC является рецептором для NT-3. Однако было отмечено некоторое совпадение специфичности этих рецепторов. .
6. Мартин-Занка Д., Хьюз С.Х., Барбакид М. (апрель 1986 г.). «Онкоген человека, образованный путем слияния усеченных последовательностей тропомиозина и протеинтирозинкиназы». Природа. 319 (6056): 743–8. Дои:10.1038 / 319743a0. PMID  2869410.
7. «Ген Entrez: нейротрофическая тирозинкиназа NTRK1, рецептор, тип 1».
8. Бенито-Гутьеррес Э., Гарсия-Фернандес Дж., Комелла Дж. Х (февраль 2006 г.). «Происхождение и эволюция семейства нейротрофических рецепторов Trk». Мол. Клетка. Неврологи. 31 (2): 179–92. Дои:10.1016 / j.mcn.2005.09.007. PMID  16253518.
9. Ламбиасе А, Мерло Д., Моллинари С., Бонини П., Ринальди А.М., Д'Амато М., Мицера А., Коассин М., Рама П., Бонини С., Гарачи Е. (ноябрь 2005 г.). «Молекулярная основа кератоконуса: отсутствие экспрессии TrkA и его репрессия транскрипции с помощью Sp3». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 102 (46): 16795–800. Дои:10.1073 / pnas.0508516102. ЧВК  1283852. PMID  16275928.
10. Вайшнави, Ария; Капеллетти, Марция; Le, Anh T .; Како, Северина; Бутани, Мохит; Эркан, Далия; Махале, Сакши; Дэвис, Куртис Д .; Айснер, Дара Л. (01.11.2013). «Онкогенные и лекарственно-чувствительные перестройки NTRK1 при раке легких». Природа Медицина. 19 (11): 1469–1472. Дои:10,1038 / нм.3352. ISSN  1546–170X. ЧВК  3823836. PMID  24162815.
11. Ю. Т., Кальво Л., Анта Б., Лопес-Бенито С., Саутон Е., Чао М. В., Тессаролло Л., Аревало Дж. К. (апрель 2011 г.). «Регулирование трафика активированного TrkA имеет решающее значение для функций, опосредованных NGF». Трафик. 12 (4): 521–34. Дои:10.1111 / j.1600-0854.2010.01156.x. ЧВК  3547592. PMID  21199218.
12. Кох А., Манчини А., Стефан М., Ниденталь Р., Ниманн Х., Тамура Т. (март 2000 г.). «Прямое взаимодействие рецептора фактора роста нервов, TrkA, с нерецепторной тирозинкиназой, c-Abl, через петлю активации». FEBS Lett. 469 (1): 72–6. Дои:10.1016 / S0014-5793 (00) 01242-4. PMID  10708759.
13. Яно Х., Конг Ф., Бирге Р. Б., Гофф С. П., Чао М. В. (февраль 2000 г.). «Ассоциация тирозинкиназы Abl с рецептором фактора роста нервов Trk». J. Neurosci. Res. 59 (3): 356–64. Дои:10.1002 / (SICI) 1097-4547 (20000201) 59: 3 <356 :: AID-JNR9> 3.0.CO; 2-G. PMID  10679771.
14. Мекин С.О., Макдональд Д.И., Грыз Е.А., Кубу С.Дж., Верди Дж.М. (апрель 1999 г.). «Адаптер передачи сигналов FRS-2 ​​конкурирует с Shc за связывание с рецептором фактора роста нервов TrkA. Модель для различения пролиферации и дифференцировки». J. Biol. Chem. 274 (14): 9861–70. Дои:10.1074 / jbc.274.14.9861. PMID  10092678.
15. Песня C, Perides G, Лю Ю.Ф. (февраль 2002 г.). «Экспрессия полноразмерного удлиненного полиглутамином Хантингтина нарушает передачу сигналов рецептора фактора роста в клетках феохромоцитомы крысы (PC12)». J. Biol. Chem. 277 (8): 6703–7. Дои:10.1074 / jbc.M110338200. PMID  11733534.
16. Макдональд Дж. И., Грыз Е. А., Кубу С. Дж., Верди Дж. М., Микин С. О. (июнь 2000 г.). «Прямое связывание сигнального адаптивного белка Grb2 с тирозинами петли активации на тирозинкиназе рецептора фактора роста нервов, TrkA». J. Biol. Chem. 275 (24): 18225–33. Дои:10.1074 / jbc.M001862200. PMID  10748052.
17. Ямасита Х., Авраам С., Цзян С., Дикич И., Авраам Х. (май 1999 г.). «Гомологичная киназа Csk связывается с рецепторами TrkA и участвует в росте нейритов из клеток PC12». J. Biol. Chem. 274 (21): 15059–65. Дои:10.1074 / jbc.274.21.15059. PMID  10329710.
18. Никьяер А., Ли Р., Тенг К.К., Янсен П., Мадсен П., Нильсен М.С., Якобсен К., Климаннель М., Шварц Э., Вилнов Т.Е., Хемпстед Б.Л., Петерсен С.М. (февраль 2004 г.). «Сортилин необходим для индуцированной proNGF гибели нейрональных клеток». Природа. 427 (6977): 843–8. Дои:10.1038 / природа02319. PMID  14985763.
19. Ли Р., Кермани П., Тэн К.К., Хемпстед Б.Л. (ноябрь 2001 г.). «Регулирование выживаемости клеток секретируемыми пронейротрофинами». Наука. 294 (5548): 1945–8. Дои:10.1126 / science.1065057. PMID  11729324.
20. Wiesmann C, Ultsch MH, Bass SH, de Vos AM (сентябрь 1999 г.). «Кристаллическая структура фактора роста нервов в комплексе с лиганд-связывающим доменом рецептора TrkA». Природа. 401 (6749): 184–8. Дои:10.1038/43705. PMID  10490030.
21. Ohmichi M, Decker SJ, Pang L, Saltiel AR (август 1991). «Фактор роста нервов связывается с продуктом протоонкогена trk 140 кДа и стимулирует его ассоциацию с доменом гомологии src фосфолипазы C гамма 1» (PDF). Biochem. Биофиз. Res. Сообщество. 179 (1): 217–23. Дои:10.1016 / 0006-291X (91) 91357-I. HDL:2027.42/29169. PMID  1715690.
22. Цянь X, Риччио А., Чжан И, Джинти Д.Д. (ноябрь 1998 г.). «Идентификация и характеристика новых субстратов рецепторов Trk в развивающихся нейронах». Нейрон. 21 (5): 1017–29. Дои:10.1016 / S0896-6273 (00) 80620-0. PMID  9856458.
23. Накамура Т., Комия М., Сон К., Хиросэ Э, Гото Н., Мори Х, Охта Й, Мори Н. (декабрь 2002 г.). «Grit, белок, активирующий GTPase для семейства Rho, регулирует расширение нейритов посредством ассоциации с рецептором TrkA и адапторными молекулами N-Shc и CrkL / Crk». Мол. Клетка. Биол. 22 (24): 8721–34. Дои:10.1128 / MCB.22.24.8721-8734.2002. ЧВК  139861. PMID  12446789.
24. Wooten MW, Seibenhener ML, Mamidipudi V, Diaz-Meco MT, Barker PA, Moscat J (март 2001 г.). «Атипичный протеин-протеин p62, взаимодействующий с протеинкиназой C, представляет собой основу для активации NF-kappaB фактором роста нервов». J. Biol. Chem. 276 (11): 7709–12. Дои:10.1074 / jbc.C000869200. PMID  11244088.
25. Гита Т., Вутен М.В. (февраль 2003 г.). «Ассоциация атипичного белка p62 / ZIP, взаимодействующего с протеинкиназой С, с рецептором фактора роста нервов TrkA регулирует перенос рецепторов и передачу сигналов Erk5». J. Biol. Chem. 278 (7): 4730–9. Дои:10.1074 / jbc.M208468200. PMID  12471037.
26. Джадхав Т., Гита Т., Цзян Дж., Вутен М.В. (июль 2008 г.). «Идентификация консенсусного сайта полиубиквитинирования TRAF6 / p62». Biochem. Биофиз. Res. Сообщество. 371 (3): 521–4. Дои:10.1016 / j.bbrc.2008.04.138. ЧВК  2474794. PMID  18457658.
27. Wooten MW, Geetha T, Babu JR, Seibenhener ML, Peng J, Cox N, Diaz-Meco MT, Moscat J (март 2008 г.). «Существенная роль секвестосомы 1 / p62 в регуляции накопления Lys63-убиквитинированных белков». J. Biol. Chem. 283 (11): 6783–9. Дои:10.1074 / jbc.M709496200. PMID  18174161.
28. Borrello MG, Pelicci G, Arighi E, De Filippis L, Greco A, Bongarzone I, Rizzetti M, Pelicci PG, Pierotti MA (июнь 1994). «Онкогенные версии тирозинкиназ Ret и Trk связывают адаптерные белки Shc и Grb2». Онкоген. 9 (6): 1661–8. PMID  8183561.
29. Jang SW, Liu X, Chan CB, Weinshenker D, Hall RA, Xiao G, Ye K (июнь 2009 г.). «Амитриптилин является агонистом рецепторов TrkA и TrkB, который способствует гетеродимеризации TrkA / TrkB и обладает сильной нейротрофической активностью». Chem. Биол. 16 (6): 644–656. Дои:10.1016 / j.chembiol.2009.05.010. ЧВК  2844702. PMID  19549602.
30. Чан С.В., Окада М., Сайид И., Сяо Дж., Стейн Д., Джин П., Е К. (октябрь 2007 г.). «Гамбогический амид, селективный агонист рецептора TrkA, который обладает сильной нейротрофической активностью, предотвращает гибель нейрональных клеток». Proc Natl Acad Sci U S A. 104 (41): 16329–16334. Дои:10.1073 / pnas.0706662104. ЧВК  2042206. PMID  17911251.
31. Пульчиани С., Сантос Э., Ловер А.В., Лонг Л.К., Ааронсон С.А., Барбакид М. (декабрь 1982 г.). «Онкогены в солидных опухолях человека». Природа. 300 (5892): 539–42. Дои:10.1038 / 300539a0. PMID  7144906.
32. Добеле Р.С., Дэвис Л.Э., Вайшнави А., Ле А.Т., Эстрада-Бернал А., Кейсар С., Джимено А., Варелла-Гарсия М., Айснер Д.Л., Ли Й., Стивенс П.Дж., Морозини Д., Туч Б.Б., Фернандес М., Нанда Н., Лоу JA (октябрь 2015 г.). «Онкогенное слияние NTRK у пациента с саркомой мягких тканей с ответом на ингибитор тропомиозин-родственной киназы LOXO-101». Открытие рака. 5 (10): 1049–57. Дои:10.1158 / 2159-8290.CD-15-0443. ЧВК  4635026. PMID  26216294.
33. «Многообещающие данные клинических исследований энтректиниба». ScienceDaily. 18 апреля 2016 г.

внешняя ссылка

• GeneReviews / NCBI / NIH / UW статья о наследственной сенсорной и вегетативной невропатии IV

дальнейшее чтение

• Индо Y (2002). «Генетика врожденной нечувствительности к боли с ангидрозом (CIPA) или наследственной сенсорной и вегетативной нейропатии IV типа. Клинические, биологические и молекулярные аспекты мутаций в гене TRKA (NTRK1), кодирующем рецепторную тирозинкиназу фактора роста нервов». Clin. Auton. Res. 12 (Приложение 1): I20–32. Дои:10.1007 / с102860200016. PMID  12102460.
• Micera A, Lambiase A, Stampachiacchiere B, Bonini S, Bonini S, Levi-Schaffer F (2007). «Фактор роста нервов и ремоделирование восстановления тканей: trkA (NGFR) и p75 (NTR), два рецептора - одна судьба». Фактор роста цитокинов Rev. 18 (3–4): 245–56. Дои:10.1016 / j.cytogfr.2007.04.004. PMID  17531524.