Энтректиниб - Entrectinib

Энтректиниб
Entrectinib.svg
Клинические данные
Торговые наименованияРозлитрек
Другие именаRXDX-101, NMS-E628
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa619049
Данные лицензии
Беременность
категория
  • AU: D[1]
  • нас: N (еще не классифицировано)
Маршруты
администрация		Устно
Класс препаратаПротивоопухолевый агент
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • AU: S4 (Только по рецепту) [1]
  • Великобритания: ПОМ (Только по рецепту) [2]
  • нас: ℞-только [3]
  • Европа: Только прием [4]
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
PubChem SID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Химические и физические данные
ФормулаC31ЧАС34F2N6О2
Молярная масса560.650 г · моль−1
3D модель (JSmol )

Энтректиниб, продается под торговой маркой Розлитрек, представляет собой противораковое лекарство, используемое для лечения немелкоклеточного рака легких, положительного по ROS1, и солидных опухолей с положительным слиянием NTRK.[3] Это селективный ингибитор тирозинкиназы (TKI), из киназы рецепторов тропомиозина (TRK) A, B и C, онкоген C-ros 1 (ROS1 ) и киназа анапластической лимфомы (ALK).[3]

Наиболее частые побочные эффекты включают усталость, запор, дисгевзия (нарушение вкуса), отек (отек с задержкой жидкости), головокружение, понос, тошнота (плохое самочувствие), дизестезия (неприятное и ненормальное ощущение при прикосновении), одышка (затрудненное дыхание), анемия (низкое количество эритроцитов), повышенный вес, повышенный уровень креатинина в крови (возможный признак проблем с почками), боль, когнитивные расстройства (проблемы со способностью думать, учиться и запоминать), рвота, кашель и лихорадка.[4][5]

Он был одобрен для медицинского применения в США в августе 2019 г.[5][6][7] в Австралии в мае 2020 года,[1] и в Европейском Союзе в июле 2020 года.[4]

Медицинское использование

В США энтректиниб показан для лечения взрослых и подростков (от 12 до 17 лет), у которых рак ROS1-положительный (имеют специфический генетический признак (биомаркер)).[3] Его следует использовать при солидных опухолях, которые:[8]

  • вызваны определенными аномальными генами нейротрофических тирозиновых рецепторных киназ (NTRK), и
  • распространились, или если операция по удалению рака может вызвать серьезные осложнения, и
  • нет приемлемого лечения, или рак вырос или распространился на другое лечение

Энтректиниб не одобрен для использования детьми младше двенадцати лет.[3][4][8]

В Европейском союзе энтректиниб в качестве монотерапии показан для лечения взрослых и подростков от двенадцати лет и старше с солидными опухолями, экспрессирующими слияние генов нейротрофической тирозиновой рецепторной киназы (NTRK),[4]

  • у которых есть заболевание, которое является местнораспространенным, метастатическим или при котором хирургическая резекция может привести к тяжелым осложнениям, и[4]
  • кто ранее не получал ингибитор NTRK[4]
  • у которых нет удовлетворительных вариантов лечения.[4]

Он также показан для лечения взрослых с ROS1-положительным, распространенным немелкоклеточным раком легкого (NSCLC), ранее не получавшим ингибиторы ROS1.[4]

Побочные эффекты

Общие побочные эффекты энтректиниба включают усталость, запор, дисгевзию, отек, головокружение, диарею, тошноту, дизестезию, одышку, миалгию, когнитивные нарушения, увеличение веса, кашель, рвоту, лихорадку, артралгию и нарушения зрения.[5]

Наиболее серьезными побочными эффектами энтректиниба являются застойная сердечная недостаточность, поражение центральной нервной системы, переломы скелета, гепатотоксичность, гиперурикемия, удлинение интервала QT и нарушения зрения.[5]

История

В США энтректиниб имеет обозначение орфанного препарата и редкое педиатрическое обозначение для лечения нейробластома и обозначение орфанных препаратов для лечения TrkA-, TrkB-, TrkC-, ROS1- и ALK-положительных немелкоклеточный рак легкого (NSCLC) и метастатический колоректальный рак (mCRC).[9][неудачная проверка ] Он имеет статус сирот в ЕС для нейробластомы.[10] FDA одобрило энтректиниб для людей с ROS1-положительным, метастатическим немелкоклеточным раком легкого и солидными опухолями с положительным слиянием гена NTRK.[11] Это первое одобренное FDA лечение, предназначенное для лечения как ROS1, так и NTRK, которое также демонстрирует ответную реакцию при раке, распространившемся на мозг.[12] В июне 2019 г. Министерство здравоохранения, труда и социального обеспечения (MHLW) одобрил средство для лечения взрослых и педиатрических пациентов с распространенными рецидивирующими солидными опухолями с положительным результатом слияния NTRK.[13]

Соединенные штаты. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) одобрило энтректиниб на основании данных четырех клинических испытаний 355 пациентов с различными типами солидных опухолей: испытание 1 (EudraCT 2012-000148-88), испытание 2 (NCT02097810), испытание 3 (NCT02568267),[14] и испытание 4 (NCT02650401).[15] Испытания проводились в США, Европе и Азиатско-Тихоокеанском регионе.[15][8]

FDA предоставило ускоренное одобрение энтректиниба, приоритетный обзор, революционная терапия, и орфанный препарат обозначение.[5] Утверждение Rozlytrek было предоставлено Genentech, Inc.[5]

Механизм действия

Процесс туморогенез часто включает события активации протеинкиназы, которые могут быть результатом мутации, или же хромосомные перестройки.[16][17] Перестройки генов, приводящие к выражению конститутивно активированного слияния рецепторы тирозинкиназы, все чаще идентифицируются как общий признак злокачественных новообразований за последние три десятилетия, и был продемонстрирован успех с использованием этих перегруппировок в качестве мишеней для разработки лекарств.[17][18]

Экспрессия таких слияний генов в опухоли может вызвать явление, называемое 'онкогенная зависимость ', при котором опухоль становится зависимой от передачи сигналов аберрантным киназным путем, что делает ее выживание и продолжающуюся пролиферацию чрезвычайно чувствительными к целенаправленному ингибированию лекарственными средствами, ингибирующими низкомолекулярные тирозинкиназы.[17] В большинстве случаев может быть показано, что экспрессия белков, кодируемых этими гибридными генами тирозинкиназ, функционирует независимо как онкогенные факторы, способные активировать важные нисходящие пути, участвующие в злокачественном фенотипе, что приводит к трансформации клеток. in vitro.[17] Некоторые из наиболее важных киназ, которые, как было показано, претерпевают перестройку при раке человека, включают киназу анапластической лимфомы (ALK), киназу ROS1 и тирозинкиназы нейротрофических рецепторов (NTRK).[17][18][19][20]

Энтректиниб - это селективный ингибитор тирозинкиназы со специфичностью при низких наномолярных концентрациях ко всем трем белкам Trk (кодируемым НТРК1, 2 и 3 гены соответственно), а также тирозинкиназы рецепторов ROS1 и ALK.[21] Препарат вводят перорально один раз в день и изучаются.[когда? ] у пациентов, у которых было показано слияние опухолей НТРК1 / 2/3, АЛК, или же ROS1.[22] В качестве ингибитора ROS1 энтректиниб продемонстрировал в клеточных антипролиферативных исследованиях его эффективность в отношении ROS1 в 36 раз по сравнению с другим коммерчески доступным ингибитором ROS1, кризотинибом.[23]

ЦельTrkATrkBTrkCROS1ALK
IC50 (нМ)1.70.10.10.21.6[24]

Энтректиниб также продемонстрировал эффективность in vitro против потенциальных мутаций устойчивости к ингибитору Trk, таких как NTRK1 F589L, NTRK1 V573M, NTRK1 G667S.[23]

Клиническая разработка

Энтректиниб в настоящее время[когда? ] проходит испытания в глобальном II этап корзина клинического исследования под названием STARTRK-2.[14] Промежуточные результаты двух текущих фаза 1 об испытаниях сообщалось в 2016 г. AACR Конференция Американской ассоциации онкологических исследований в апреле 2016 г .:[23] среди пациентов, получавших энтректиниб, у четырех пациентов были опухоли со слияниями NTRK, включая пациентов с немелкоклеточным раком легкого (NSCLC), mCRC, рак слюнной железы, и астроцитома.[нужна цитата ]

Предварительные результаты, полученные с энтректинибом в исследованиях фазы I у пациентов со слияниями NTRK / ROS1 / ALK, привели к началу открытого многоцентрового глобального исследования корзины II фазы.[14] изучить возможность применения энтректиниба у пациентов с опухолями с этими генными перестройками. В исследование будет включен любой пациент с солидной опухолью, имеющий свидетельства слияния NTRK / ROS1 / ALK, при условии, что пациент соответствует всем другим критериям включения. Примеры таких типов опухолей включают NSCLC, mCRC, рак слюнной железы, саркому, меланому, рак щитовидной железы, глиобластому, астроцитому, холангиокарциному, лимфому и другие.[нужна цитата ]


Общество и культура

Легальное положение

Он был одобрен для медицинского применения в США в августе 2019 г.[7] и в Австралии в мае 2020 года.[1]

Экономика

Исследования энтректиниба были проведены компанией Ignyta Pharmaceuticals.[25] 21 декабря 2017 г. Рош объявила о планах покупки Игныты за 1,7 миллиарда долларов.[26]

Имена

Энтректиниб - это Международное непатентованное название (ГОСТИНИЦА).[27]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c d "Резюме решения о рецептурных лекарствах в Австралии" Розлитрек ". Управление терапевтических товаров (TGA). 25 мая 2020. Получено 16 августа 2020.
  2. ^ «Розлитрек, твердые капсулы 100 мг - Краткая характеристика продукта (SmPC)». (emc). Получено 11 сентября 2020.
  3. ^ а б c d е «Розлитрек-энтректиниб в капсулах». DailyMed. 8 июн 2020. Получено 16 августа 2020.
  4. ^ а б c d е ж грамм час я «Розлитрек ЕПАР». Европейское агентство по лекарствам (EMA). 26 мая 2020. Получено 11 сентября 2020. Текст был скопирован из этого источника © European Medicines Agency. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
  5. ^ а б c d е ж «FDA одобрило третий онкологический препарат, нацеленный на ключевой генетический фактор рака, а не на конкретный тип опухоли». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) (Пресс-релиз). 15 августа 2019. В архиве из оригинала 14 сентября 2019 г.. Получено 23 ноября 2019. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  6. ^ «FDA одобряет розлитрек (энтректиниб) компании Genentech для людей с ROS1-положительным, метастатическим немелкоклеточным раком легкого и солидными опухолями с положительным слиянием гена NTRK». Genentech (Пресс-релиз). Genentech. Получено 16 августа 2019.
  7. ^ а б «Аптечный пакет препарата: Розлитрек». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 16 сентября 2019 г.. Получено 23 ноября 2019.
  8. ^ а б c «Снимки испытаний лекарственных средств: Розлитрек (солидные опухоли)». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 13 сентября 2019 г.. Получено 23 ноября 2019. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  9. ^ Ignyta получила от FDA статус орфанного препарата для энтректиниба для лечения молекулярно определенных подгрупп немелкоклеточного рака легкого
  10. ^ Энтректиниб Игныты - орфанное лекарство от нейробластомы в Европе
  11. ^ «FDA одобряет препарат Rozlytrek (энтректиниб) компании Roche для людей с ROS1-положительным, метастатическим немелкоклеточным раком легких и солидными опухолями с положительным слиянием гена NTRK». F. Hoffmann-La Roche Ltd.
  12. ^ «FDA одобряет применение энтректиниба для лечения ROS1 + NSCLC и NTRK + солидных опухолей». TargetedOnc.
  13. ^ «Япония становится первой страной, одобрившей персонализированную медицину Rozlytrek компании Roche». Рош (Пресс-релиз). 18 июня 2019 г.. Получено 23 ноября 2019.
  14. ^ а б c Номер клинического исследования NCT02568267 для «Корзинного исследования энтректиниба (RXDX-101) для лечения пациентов с солидными опухолями, несущими NTRK 1/2/3 (Trk A / B / C), ROS1 или перестройки генов (слияния) ALK (STARTRK-2)» в ClinicalTrials.gov
  15. ^ а б «Снимки испытаний лекарств: Розлитрек (немелкоклеточный рак легкого)». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 12 сентября 2019 г.. Получено 23 ноября 2019. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  16. ^ Puig de la Bellacasa R, Karachaliou N, Estrada-Tejedor R, Teixidó J, Costa C, Borrell JI (апрель 2013 г.). «ALK и ROS1 как совместная мишень для лечения рака легких: обзор». Трансляционные исследования рака легких. 2 (2): 72–86. Дои:10.3978 / j.issn.2218-6751.2013.03.1 (неактивно 25 октября 2020 г.). ЧВК  4369855. PMID  25806218.CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на октябрь 2020 г. (связь)
  17. ^ а б c d е Шоу А.Т., Сюй П.П., Авад М.М., Энгельман Дж. А. (ноябрь 2013 г.). «Перестройки гена тирозинкиназы при злокачественных новообразованиях эпителия». Обзоры природы. Рак. 13 (11): 772–87. Дои:10.1038 / nrc3612. ЧВК  3902129. PMID  24132104.
  18. ^ а б Странски Н., Керами Э, Шальм С., Ким Дж. Л., Ленгауэр С. (сентябрь 2014 г.). «Пейзаж слияния киназ при раке». Nature Communications. 5: 4846. Bibcode:2014 НатКо ... 5.4846S. Дои:10.1038 / ncomms5846. ЧВК  4175590. PMID  25204415.
  19. ^ Визнер Т., Хе Дж., Еленский Р., Эстев-Пуч Р., Боттон Т., Йе И. и др. (20 января 2014 г.). «Слияние киназ часто встречается в опухолях шпица и меланоме шпица». Nature Communications. 5: 3116. Bibcode:2014 НатКо ... 5,3116 Вт. Дои:10.1038 / ncomms4116. ЧВК  4084638. PMID  24445538.
  20. ^ Berge EM, Doebele RC (февраль 2014 г.). «Таргетная терапия немелкоклеточного рака легких: новые мишени онкогенов после успеха рецептора эпидермального фактора роста». Семинары по онкологии. 41 (1): 110–25. Дои:10.1053 / j.seminoncol.2013.12.006. ЧВК  4159759. PMID  24565585.
  21. ^ Айер Р., Верманн Л., Голден Р.Л., Нарапараджу К., Краучер Д.Л., МакФарланд С.П. и др. (Март 2016 г.). «Энтректиниб является мощным ингибитором нейробластом, управляемых Trk, в модели ксенотрансплантата на мышах». Письма о раке. 372 (2): 179–86. Дои:10.1016 / j.canlet.2016.01.018. ЧВК  4792275. PMID  26797418.
  22. ^ Ардини Э., Меничинчери М., Банфи П., Босотти Р., Де Понти С., Пульчи Р. и др. (Апрель 2016 г.). «Энтректиниб, ингибитор Pan-TRK, ROS1 и ALK с активностью при множественных молекулярно определяемых показаниях рака». Молекулярная терапия рака. 15 (4): 628–39. Дои:10.1158 / 1535-7163.MCT-15-0758. PMID  26939704.
  23. ^ а б c Drilon A (16 апреля 2016 г.). «Энтректиниб, пероральный ингибитор pan-Trk, ROS1 и ALK у пациентов, ранее не получавших TKI, с развитыми солидными опухолями, несущими генные перестройки - обновленные результаты фазы 1 (номер реферата CT007), представленные на ежегодном собрании Американской ассоциации исследований рака в 2016 году» (PDF). Архивировано из оригинал (PDF) 16 августа 2016 г.. Получено 26 июн 2016.
  24. ^ Сиена С., Дрилон А.Е., Оу И.С., Фараго А.Ф., Патель М., Бауэр TM, Хонг Д., Лю С.В., Ли Дж., Пател Р., Шечет Л. (сентябрь 2015 г.). «29LBA Entrectinib (RXDX-101), пероральный ингибитор Pan-Trk, ROS1 и ALK для пациентов с развитыми солидными опухолями, несущими генные перестройки». Европейский журнал рака. 51: S724–5. Дои:10.1016 / S0959-8049 (16) 31947-5.
  25. ^ Пачента Х.Л., Мэйси МЭ (2018). «Энтректиниб и другие ингибиторы ALK / TRK для лечения нейробластомы». Drug Des Devel Ther. 12: 3549–3561. Дои:10.2147 / DDDT.S147384. ЧВК  6204873. PMID  30425456.
  26. ^ Mulier T, Kresge N (22 декабря 2017 г.). "Рош купит американского производителя лекарств от рака Игниту за 1,7 миллиарда долларов". Bloomberg. Получено 16 февраля 2018.
  27. ^ Всемирная организация здравоохранения (2016 г.). «Международные непатентованные наименования фармацевтических субстанций (МНН): рекомендованные МНН: список 75». Информация ВОЗ о лекарствах. 30 (1): 114. HDL:10665/331046.

внешняя ссылка