Церитиниб - Ceritinib

Церитиниб
Церитиниб structure.svg
Клинические данные
Произношение/səˈрɪтɪпɪб/ sə-RIT-i-nib
Торговые наименованияЗикадия
Другие именаLDK378
AHFS /Drugs.comИнформация для потребителей Multum
Данные лицензии
Беременность
категория
  • нас: D (свидетельство риска)
Маршруты
администрация		Устно (капсулы )
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетический данные
БиодоступностьНе определено
Связывание с белками97%
МетаболизмCYP3A
Устранение период полураспада41 часов
ЭкскрецияКал (92,3%), моча (1,3%)[1]
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Лиганд PDB
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.241.919 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC28ЧАС36ClN5О3S
Молярная масса558.14 г · моль−1
3D модель (JSmol )

Церитиниб (ГОСТИНИЦА,[2] торговое наименование Зикадия /zаɪˈkeɪdяə/ зы-КЕЙ-ди-ə ) - это лекарство, отпускаемое только по рецепту, которое используется для лечения немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ).[3] Он был разработан Новартис и получил одобрение FDA для использования в апреле 2014 года.[3]

Медицинское использование

Церитиниб - это киназа анапластической лимфомы (ALK) -позитивный ингибитор, в основном используемый для лечения метастатического НМРЛ.[4] Ранее он был показан только пациентам, у которых развилась резистентность к кризотинибу, другому ALK-положительному ингибитору, но с тех пор его использование расширилось, чтобы служить основным вариантом лечения метастатического НМРЛ.[5]

Фармакология

Механизм действия

Церитиниб - селективный и мощный ингибитор киназы анапластической лимфомы (ALK). В нормальной физиологии ALK играет ключевую роль в развитии и функционировании тканей нервной системы. Однако хромосомная транслокация и слияние приводят к возникновению онкогенной формы ALK, которая участвует в прогрессировании NSCLC. Таким образом, церитиниб подавляет этот мутировавший фермент и останавливает пролиферацию клеток, в конечном итоге останавливая прогрессирование рака.[6] Поскольку церитиниб считается таргетной терапией рака, требуется одобренный FDA тест, чтобы определить, какие пациенты являются кандидатами на лечение церитинибом. Этот тест, разработанный компанией «Рош», представляет собой тест CDx VENTANA ALK (D5F3) и используется для выявления ALK-положительных пациентов с НМРЛ, которым будет полезно лечение церитинибом.[7]

Побочные эффекты

Серьезные побочные эффекты включают желудочно-кишечную токсичность, гепатотоксичность, интерстициальное заболевание легких, синдром удлиненного интервала QT, гипергликемию, брадикардия и панкреатит.[8][требуется полная цитата ]

Наиболее частыми побочными эффектами были диарея, тошнота, повышение уровня печеночных ферментов, рвота, боли в животе, усталость, снижение аппетита и запор.[4]Из-за риска повышенного уровня ферментов печени функциональные пробы печени следует проводить каждые две недели в течение первых 9 недель лечения.[9]

Наконец, церитиниб является одновременно субстратом и мощным ингибитором фермента CYP3A4, поэтому следует тщательно контролировать лекарства, которые могут взаимодействовать с церитинибом.[8]

Доза

Церитиниб выпускается в виде капсул по 150 мг с разовой суточной дозой 450 мг во время еды.[10]

Исследования и разработки

Исследователи впервые определили ген слияния ALK в 1994 году. Несколько лет спустя Novartis Pharmaceuticals Corporation начала работать над разработкой целевых ингибиторов ALK. В апреле 2014 года FDA предоставило ускоренное разрешение на применение церитиниба у ALK-положительных пациентов с НМРЛ, у которых прогрессировали или не переносят кризотиниб (Xalkori, Pfizer, Inc.). Это быстрое одобрение было получено в результате многоцентрового клинического исследования, в котором 163 пациента с прогрессированием заболевания или непереносимостью кризотиниба получали церитиниб перорально в дозе 750 мг один раз в день. Это испытание продемонстрировало частоту объективного ответа (ЧОО) 44% и среднюю продолжительность ответа (ДОР) 7,1 месяцев, оба из которых были благоприятными по сравнению с ухудшением или неудачей применения кризотиниба.[11]

В феврале 2017 года FDA приняло заявку на добавление нового препарата для церитиниба и предоставило приоритетное рассмотрение для расширенного использования церитиниба. В частности, он стал вариантом терапии первой линии при метастатическом НМРЛ с ALK-положительными опухолями. Кроме того, FDA также присвоило лекарству статус прорывной терапии для ALK-положительного метастатического NSCLC, который метастазировал в мозг.[12] Это новое назначение было получено в результате клинического исследования ASCEND-4, которое представляло собой рандомизированное исследование III фазы, в котором сравнивалось использование церитиниба с химиотерапевтическими препаратами на основе стандартной терапии на основе платины. Средняя выживаемость без прогрессирования составила 16,6 месяца для церитиниба (n = 189) по сравнению с 8,1 месяца у пациентов, получавших химиотерапию (n = 187).[13]

В настоящее время универсальных вариантов церитиниба нет.

Коммерциализация

Zykadia производится компанией Novartis.[14] Novartis - глобальная корпорация, основанная в 1996 году в результате слияния компаний Ciba-Geigy и Sandoz, базируется в Базеле, Швейцария.[15] Продукция Novartis доступна для использования в более чем 155 странах мира.[16] Финансовые данные за 2016 год показывают, что чистый объем продаж швейцарской компании составил 48,5 миллиарда долларов.[16]

Novartis делит свои акции на две основные рыночные биржи: обыкновенные акции (NOVN SW) торгуются на Шесть швейцарских биржах, а американские депозитарные расписки (NVS US) торгуются на Нью-Йоркской фондовой бирже.[17] Номинальные держатели, фидуциары и депозитарии АДР составляют основную часть зарегистрированных акционеров акций Novartis, в то время как индивидуальные акционеры составляют самый низкий процент.[18]

Первоначально запущенная в 2014 году, объем продаж Zykadia в 2016 финансовом году достиг 91 миллиона долларов.[19] Хотя это значительно меньше, чем у некоторых других их фармацевтических препаратов, новое показание, введенное в 2017 году, должно привести к увеличению продаж препарата. GlobalData прогнозирует, что к 2025 году продажи церитиниба превысят 127 миллионов долларов при сохранении совокупных ежегодных темпов роста в 10,7%.[20]

Расходы

По состоянию на 2019 год, Цена Зикадии составляет 8 578 долларов США за флакон 70 капсул.[21]

Интеллектуальная собственность

Novartis в настоящее время владеет двенадцатью патентами на Zykadia.[22] Патенты относятся к разным структурам.[требуется разъяснение ] химического соединения, а также методологии производства препарата. Например, в одном патенте исследуется структура пиримидинов и их использование при лечении опухолевых заболеваний.[23] Другие исследуют состав ингибиторов протеинкиназы.[24] В самых последних патентах описываются методики использования ингибиторов ALK.[25]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ «Зикадиа (церитиниб) в капсулах для перорального применения. Полная информация по назначению» (PDF). Корпорация Новартис Фармасьютикалс. Получено 14 февраля 2017.
  2. ^ «Международные непатентованные наименования фармацевтических субстанций (МНН). Рекомендуемые международные непатентованные наименования: Список 71» (PDF). Всемирная организация здоровья. 2014. с. 79. Получено 14 февраля 2017.
  3. ^ а б «FDA одобряет церитиниб для лечения ALK-положительного рака легкого». Medscape. 29 апреля 2014 г.
  4. ^ а б «Прописные данные» (PDF). www.pharma.us.novartis.com. Получено 2019-06-12.
  5. ^ «FDA расширяет одобрение Ceritinib для лечения рака легких». Национальный институт рака. 27 июня 2017.
  6. ^ "Аналпластическая лимфома киназа (ALK) слитый онкоген-положительный немелкоклеточный рак легкого". Своевременно. Вольтерс Клувер. Получено 30 октября 2017.
  7. ^ «Рош объявляет об одобрении FDA сопутствующей диагностики для выявления ALK-положительных пациентов с немелкоклеточным раком легкого». диагностика.roche.com.
  8. ^ а б "Авторизоваться". online.lexi.com.
  9. ^ "Анапестическая лимфома-киназа (ALK) слитый онкоген-положительный немелкоклеточный рак легкого". Своевременно. Вольтерс Клувер. Получено 30 октября 2017.
  10. ^ «Дозирование и введение ZYKADIA® (церитиниб) | HCP». www.hcp.novartis.com. Получено 2019-04-28.
  11. ^ Хозин, Шон; и другие. (1 июня 2015 г.). «Одобрение FDA: церитиниб для лечения немелкоклеточного рака легкого с метастатической анапластической лимфомой, положительным по киназе». Клинические исследования рака. 21 (11): 2436–2439. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-14-3157. PMID  25754348. Получено 1 ноября 2017.
  12. ^ «Препарат Novartis Zykadia получил приоритетное рассмотрение FDA для использования в качестве первой линии у пациентов с ALK + метастатическим НМРЛ». Новартис.
  13. ^ Сория, Жан-Шарль; и другие. (4 марта 2017 г.). «Церитиниб первой линии по сравнению с химиотерапией на основе платины при распространенном немелкоклеточном раке легкого с перегруппировкой ALK (ASCEND-4): рандомизированное открытое исследование фазы 3». Ланцет. 389 (10072): 917–929. Дои:10.1016 / с0140-6736 (17) 30123-х. PMID  28126333. S2CID  4739527.
  14. ^ "Брошюра" (PDF). www.us.zykadia.com. Получено 2019-06-12.
  15. ^ "История компании Новартис". Новартис Глобал. Получено 3 ноября 2017.
  16. ^ а б «Пакет годовой отчетности Новартис». Новартис.
  17. ^ "Поделиться обзором". Новартис.
  18. ^ «Долевое владение». Новартис.
  19. ^ «Промежуточный финансовый отчет» (PDF). www.novartis.com. 2017. Получено 2019-06-12.
  20. ^ Сюань, Цай; Гюндуз, Волкан. «РЫНОК NSCLC - Глобальный прогноз и анализ рынка лекарств до 2025 года». Разработка и доставка лекарств. № ноябрь – декабрь 2016 г.
  21. ^ «Зикадия Прайс». Drugs.com. Получено 27 августа 2019.
  22. ^ «Зикадия - Патенты - Истечение срока - Истечение срока - Сроки». PharmaCompass.com.
  23. ^ «Патент США №: 7964592» (PDF). ФармаКомпас. Получено 1 ноября 2017.
  24. ^ «Номер США: 8399450». ФармаКомпас. Получено 1 ноября 2017.
  25. ^ "Номер США: 8703787". ФармаКомпас. Получено 1 ноября 2017.

внешняя ссылка