Залутумумаб - Zalutumumab
| Моноклональные антитела | |
|---|---|
| Тип | Целое антитело |
| Источник | Человек |
| Цель | Рецептор эпидермального фактора роста |
| Клинические данные | |
| Код УВД |
|
| Идентификаторы | |
| Количество CAS | |
| ChemSpider |
|
| UNII | |
| КЕГГ | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C6512ЧАС10074N1734О2032S46 |
| Молярная масса | 146643.09 г · моль−1 |
  (что это?) (проверять) | |
Залутумумаб (предлагаемое торговое название HuMax-EGFR) представляет собой полностью человеческий IgG1 моноклональное антитело (mAb) направлено на рецептор эпидермального фактора роста (EGFR). Это продукт, разработанный Генмаб в Утрехт, Нидерланды. В частности, залутумумаб предназначен для лечения: плоскоклеточная карцинома головы и шеи (SCCHN ), тип рак.
Механизм действия
Залутумумаб действует путем ингибирования сигнала EGFR. EGFR - это рецепторная тирозинкиназа. В его структуру входит внеклеточный связывающий домен, трансмембранный липофильный сегмент и внутриклеточный домен тирозинкиназы.
Механизм EGFR
EGFR чрезмерно экспрессируется многими опухолевыми клетками. При связывании лигандом, например фактор роста эпидермиса или же TGF альфа, димеризация происходит, приводя к автофосфорилирование на внутриклеточные остатки тирозина. После фосфорилирования Grb2 -Сигнальный комплекс SOS стимулируется. Это вызывает активацию белка G РАН путем обмена гуанозиндифосфат (ВВП) для гуанозинтрифосфат (GTP). Обмен GDP на GTP вызывает конформационное изменение RAS, позволяющее ему связываться с Раф-1. Затем Raf-1 активируется с помощью другого многоступенчатого механизма, в котором дефосфорилирование ингибирующих сайтов посредством протеинфосфатаза 2А (PP2A), а также фосфорилирование активирующих сайтов активированная киназа p21 (ПАК) происходит. После этого Раф-1 активируется Киназа MAPK / ERK (MEK), который затем активируется киназа, регулируемая внеклеточными сигналами (ERK). Затем ERK может проникать в ядро клетки и контролировать экспрессию генов путем фосфорилирования различных факторов транскрипции, таких как Лось-1. Именно отсюда происходит транскрипция специфического гена, чтобы инициировать клеточный цикл. Через этот механизм апоптоз подавлено, ангиогенез, миграция, адгезия, и вторжение происходит. Каждый из них является функциональным элементом прогрессирования и развития рака, который определяется как аномальный рост клеток с тенденцией к неконтролируемому разрастанию и, в некоторых случаях, к метастазировать.[1]
Механизм действия залутумумаба
Для борьбы с SCCHN залутумумаб был разработан для ингибирования передачи сигналов EGFR. В частности, он связывается с доменом III EGFR на поверхности клетки. Это блокирует рецептор в неактивной конформации, что делает лекарство обратный агонист. При этом он также действует как конкурентный антагонист для Лиганд EGF. В неактивной конформации расстояние между остатками внутриклеточной тирозинкиназы больше, что ингибирует димеризацию. Следовательно, фосфорилирование ингибируется, так что сигнал не выделяется. Без сигнала характеристики клеточного цикла для увеличения роста опухоли подавляются, а прогрессирование рака подавляется.[2]
Это не единственный способ действия залутумумаба. Он также отвечает за некоторые противоопухолевые эффекты через антителозависимая клеточная цитотоксичность (ADCC). Fab, или связывание антигена фрагмента область антитела связывается с антигеном на опухолевых клетках, экспрессирующих EGFr. Через иммунологический ответ организм естественные клетки-киллеры (NK), которые являются разновидностью лимфоцит, распознать и привязать к Fc часть антитела через рецептор Fc, CD16. Затем NK-клетка активируется посредством перекрестного связывания рецепторов Fc, что посылает сигнал, чтобы вызвать апоптоз и гибель клеток. Затем опухолевая клетка-мишень уничтожается.[2]
Статус развития
2009 г .: лечение залутумумабом было одобрено для Статус Fast Track посредством Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для пациентов, страдающих SCCHN, которые не прошли стандартную терапию и не имеют других вариантов. Препарат прошел доклинические исследования и исследования фаз I и II, а также находится в фазах I и II для передней линии SCCHN с химиотерапией и SCCHN с излучением. Кроме того, в настоящее время проводится фаза II для SCCHN, а также проводятся исследования фазы III для SCCHN и SCCHN на переднем крае с лучевой терапией.[3]
2010: исследование фазы III (залутумумаба в качестве дополнения к «лучшей поддерживающей терапии» у пациентов после неудачной попытки стандартной терапии на основе платины). химиотерапия ) сообщил о незначительный улучшение в Общая выживаемость, а существенный 61% улучшение Выживаемость без прогрессирования[4]
2014: исследование залутумумаба в качестве дополнения к химиолучевой терапии для SCCHN не показало никаких преимуществ,[5] и у 94% появилась кожная сыпь (у 11% достаточно серьезная, чтобы ее можно было прекратить).
2015: Генмаб не принимает залутумумаб.[6]
Рекомендации
- ^ Что такое рак, MedicineNet.com
- ^ а б Ламмертс ван Бюерен Дж. Дж., Блекер В. К., Бреннстрём А., фон Эйлер А., Янссон М., Пейп М., Шнайдер-Мерк Т., Валериус Т., ван де Винкель Дж. Г., Паррен П. В. (апрель 2008 г.). «Антитело залутумумаб ингибирует передачу сигналов рецептора эпидермального фактора роста, ограничивая внутри- и межмолекулярную гибкость». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 105 (16): 6109–14. Дои:10.1073 / pnas.0709477105. ЧВК 2329681. PMID 18427122.
- ^ «Наука и исследования». Genmmab A / S. 2009.
- ^ http://www.genengnews.com/news/bnitem.aspx?name=77261239 Март 2010 г.
- ^ «ОнкоБрифы: Залутумумаб не попадает в цель при раке H&N». medpagetoday.com. 22 февраля 2014 г.
- ^ Дизайн в Ноттингеме. «Добро пожаловать в Национальную Информацию о Лекарствах UKMi». www.ukmi.nhs.uk.