Динутуксимаб - Dinutuximab

Динутуксимаб
Моноклональные антитела
ТипЦелое антитело
ИсточникХимерный (мышь /человек )
ЦельGD2
Клинические данные
Торговые наименованияУнитуксин, Искетт, Карзиба
Другие именаЧ14.18, АПН-311
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa615022
Данные лицензии
Беременность
категория
  • AU: C[1]
  • нас: N (еще не классифицировано)[2]
Маршруты
администрация
Внутривенно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • AU: S4 (Только по рецепту) [1]
  • Великобритания: ПОМ (Только по рецепту) [3]
  • нас: ℞-только [4]
  • Европа: Только прием [5]
Идентификаторы
Количество CAS
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
  • никто
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Химические и физические данные
ФормулаC6422ЧАС9982N1722О2008S48
Молярная масса144981.42 г · моль−1

Динутуксимаб (Ch14.18, торговое наименование Унитуксин) и Динутуксимаб бета (торговое название Карзиба) представляют собой моноклональные антитела, используемые в качестве терапии второй линии для детей с высоким риском нейробластома. Каждое антитело состоит из компонентов мыши и человека и нацелено на гликолипид. GD2, выраженный на нейробластома клеток и на нормальных клетках нейроэктодермальный происхождение, включая Центральная нервная система и периферические нервы. Они отличаются тем, что динутуксимаб производится с использованием клеток мыши, а динутуксимаб бета производится с использованием клеток хомяка. Режим дозирования отличается, динутуксимаб назначают в комбинации с колониестимулирующий фактор гранулоцитов-макрофагов (GM-CSF), интерлейкин-2 (Ил-2) и 13-цис-ретиноевой кислоты (РА), тогда как динутуксимаб бета можно назначать отдельно.

Оба они вызывают серьезные побочные эффекты, включая сильную боль, которую необходимо контролировать с помощью морфий, и высокий риск инфузионная реакция это необходимо контролировать с помощью антигистаминных и противовоспалительных препаратов. Оба они работают, связываясь с нейронами и заставляя иммунную систему организма разрушать их.

Динутуксимаб получил разрешение на продажу в США и Европейском Союзе в марте 2015 года;[6][7] разрешение на маркетинг было отозвано в 2017 году.[7] Динутуксимаб бета получил разрешение на маркетинг в Европе в 2017 году.[5] Первоначально антитело называлось Ch14.18 и было обнаружено группой из Калифорнийского университета в Сан-Диего во главе с Алисой Ю; это антитело и несколько других были переданы в клинические испытания, финансируемые Национальным институтом рака.

Медицинское использование

Динутуксимаб используется в качестве постконсолидационной терапии у детей с высоким риском нейробластома, в комбинации с колониестимулирующий фактор гранулоцитов-макрофагов, интерлейкин-2, 13-цис-ретиноевой кислоты. Он назначается пациентам, прошедшим индукционную терапию и консолидирующую терапию (аутологичная трансплантация костного мозга и дистанционная лучевая терапия) в рамках стандартной терапии впервые выявленной нейробластомы высокого риска. Его вводят внутривенно в течение десяти - двадцати часов четыре дня подряд.[4] Он также используется в качестве второй линии для лечения рецидивирующей / рефрактерной нейробластомы в сочетании с химиотерапией и GM-CSF.

Динутуксимаб бета также используется в качестве терапии второй линии у детей с нейробластомой высокого риска; он был протестирован и используется с более длительным и более медленным режимом дозирования и применяется отдельно, хотя его можно комбинировать с IL-2, если требуется более сильный иммунный ответ.[8]

Морфий вводят до, во время и в течение двух часов после инфузии динутуксимаба и динутуксимаба бета для снятия сильной боли, которую вызывает этот препарат. Антигистаминные и противовоспалительные препараты также назначают до, во время и после лечения. инфузионная реакция.[4][8]

Беременным женщинам или женщинам, которые могут забеременеть, не следует принимать динутуксимаб или динутуксимаб бета, потому что это может нанести вред плоду.[4][8]

Побочные эффекты

На этикетке динутуксимаба в США есть предупреждения об опасности для жизни в виде черного ящика. инфузионные реакции и нейротоксичность, так как вызывает тяжелые невропатическая боль, и может вызвать тяжелую сенсорную невропатию и тяжелую периферическую моторную невропатию.[4] Динутуксимаб бета также имеет эти побочные эффекты.[8]

Более 25% детей, принимавших эти препараты, испытали боль, жар, крапивницу, рвоту, диарею, подавление костного мозга вызывая потерю тромбоцитов, эритроцитов, лейкоцитов и альбумина, гипотонию, электролитный дисбаланс в том числе с низким содержанием натрия, калия и кальция, повышенные трансаминазы, инфузионные реакции и синдром утечки капилляров.[4][8]

Другие распространенные побочные эффекты включают задержку мочи в течение нескольких недель или месяцев после приема лекарств, белок в моче, нечеткое зрение или расширение зрачков, инфекции, отек, высокое кровяное давление, кровотечение, которое не прекращается, тахикардию и увеличение веса.[4][8]

Фармакология

Динутуксимаб и динутуксимаб бета работают, связываясь с GD2, а гликолипид обнаружены на клетках, происходящих из нейроэктодерма в течение пренатальное развитие, включая нейроны центральной нервной системы и периферической нервной системы. Клетки нейробластомы также имеют это. Когда динутуксимаб связывается с любой клеткой, имеющей GD2, эта клетка разрушается через клеточно-опосредованная цитотоксичность и комплемент-зависимая цитотоксичность.[4]

В клинических испытаниях динутуксимаба максимальная концентрация в плазме была 11,5 мкг / мл; среднее распределение объема в установившемся состоянии составляло 5,4 л; скорость клиренса составила 0,21 л / день; и средний период полураспада составлял 10 дней.[4]

Химия

Ch14.18 представляет собой химерное моноклональное антитело, в котором вариабельные области тяжелой и легкой цепи происходят от мыши, с человеческой константной областью для тяжелой цепи IgG1 и легкой цепи каппа.[4][9]

Версия динутуксимаба, производимая United Therapeutics и продаваемая под торговой маркой Unituxin, производится через промышленная ферментация с использованием линии клеток мышиной миеломы SP2 / 0.[4] Версия, продаваемая EUSA для Apeiron, обычно называется динутуксимаб бета, продается под торговой маркой Isquette и производится в Клетки яичников китайского хомячка.[10][11]

История

Динутуксимаб (первоначально называвшийся Ch14.18) был открыт группой из Калифорнийского университета в Сан-Диего во главе с Алисой Ю; это антитело и несколько других были переданы в клинические испытания, финансируемые Национальным институтом рака.[9][12] NCI произвел mAb для исследования фазы III.[12] Ch14.18 в комбинации с GM-CSF и IL-2, который был остановлен из-за очевидной эффективности; результаты опубликованы в 2009 году.[13] К тому времени ни одна компания не предложила получить одобрение FDA и коммерциализировать лекарство, поэтому NCI продолжала производить его и делать доступным для использования из соображений сострадания.[12] В 2010 году NCI подписала соглашение с United Therapeutics, в соответствии с которым компания взяла на себя производство и вывела препарат на рынок.[12]

Тем временем в Европе онкологи и защитники пациентов хотели, чтобы лекарство было доступно в Европе, и приложили усилия, чтобы получить линию клеток, используемую для его изготовления, у United Therapeutics и исходной лаборатории самого NCI; когда эти усилия не увенчались успехом, они обратились к группе в Мемориал Слоана Кеттеринга которые создали mAb против GD2 и производились в MSK для введения пациентам, но это тоже не сработало.[14] Лаборатория Детского научно-исследовательского института рака в Вене в сотрудничестве с сетью европейских онкологов разработала mAb против GD2, которое было произведено в клетках CHO, и к 2011 году оно проходило клинические испытания фазы III, и институт получил лицензию. свои права на местную биотехнологическую компанию Apeiron.[15][16]

FDA одобрило заявку United Therapeutics в марте 2015 г.[17] как и Европейское агентство по лекарственным средствам.[18]

В 2017 году United Therapeutics отозвала европейское разрешение на продажу и заявила, что у нее возникли проблемы с производством препарата в количестве, достаточном для продажи в Европе.[18]

В октябре 2016 года Apeiron передал права на Ch14.18 британской биотехнологической компании EUSA,[19] а в мае 2017 года Apeiron и EUSA получили одобрение EMA на продажу Ch14.18, к тому времени названного динутуксимабом бета.[8][5]

Рекомендации

  1. ^ а б "Резюме решения по рецептурным лекарствам в Австралии" Карзиба ". Управление терапевтических товаров (TGA). 11 апреля 2020 г.. Получено 16 августа 2020.
  2. ^ «Динутуксимаб (Унитуксин) Использование во время беременности». Drugs.com. 30 марта 2020 г.. Получено 16 августа 2020.
  3. ^ «Концентрат Qarziba (динутуксимаб бета) 4,5 мг / мл для раствора для инфузий - Сводка характеристик продукта (SmPC)». (emc). 27 ноября 2019 г.. Получено 16 августа 2020.
  4. ^ а б c d е ж грамм час я j k «Унитуксин-динутуксимаб для инъекций». DailyMed. 19 апреля 2019 г.. Получено 16 августа 2020.
  5. ^ а б c «Карзиба ЕПАР». Европейское агентство по лекарствам. 17 сентября 2018 г.. Получено 16 августа 2020.
  6. ^ «Унитуксин (динутуксимаб)». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 8 апреля 2015 г.. Получено 16 августа 2020. Сложить резюме (PDF).
  7. ^ а б «Юнитуксин EPAR». Европейское агентство по лекарствам (EMA). Получено 16 августа 2020.
  8. ^ а б c d е ж грамм «Краткое описание характеристик продукта :: Динутуксимаб бета EUSA (ранее Динутуксимаб бета-аперион)» (PDF). EMA. 8 мая 2017.
  9. ^ а б Матфей К.К., Джордж Р.Е., Ю.А.Л. (май 2012 г.). «Перспективные терапевтические мишени при нейробластоме». Клинические исследования рака. 18 (10): 2740–53. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-11-1939. ЧВК  3382042. PMID  22589483.
  10. ^ «Отчет об оценке: динутуксимаб бета апейрон» (PDF). EMA. 23 марта 2017.
  11. ^ «Динутуксимаб бета - Апейрон Биологикс -». AdisInsight. Получено 28 января 2018.
  12. ^ а б c d «Динутуксимаб (Унитуксин)». Центр трансфера технологий NCI. Архивировано из оригинал 18 ноября 2016 г.. Получено 28 января 2018.
  13. ^ Capitini CM, Mackall CL, Wayne AS (февраль 2010 г.). «Иммунотерапия для лечения рака у детей». Мнение эксперта по биологической терапии. 10 (2): 163–78. Дои:10.1517/14712590903431022. ЧВК  2809805. PMID  19947897.
  14. ^ «Anti-GD2 для лечения нейробластомы». Золушка Терапия. 15 января 2013. Архивировано с оригинал 30 июня 2016 г.
  15. ^ «Апейрон получает право на лечение нейробластомы III стадии». GEN. 22 июня 2011 г.
  16. ^ «Пресс-релиз: Альянс онкологов: Apeiron, CCRI и SIOPEN объединяют усилия против нейробластомы». Бионизм. 27 июня 2011 г. В архиве из оригинала 20 ноября 2011 г.. Получено 28 января 2018.
  17. ^ «Юнитуксин, одобренный FDA». CenterWatch. Получено 28 января 2018.
  18. ^ а б «Юнитуксин: Отзыв разрешения на продажу в Европейском Союзе» (PDF). EMA. 21 апреля 2017. Архивировано из оригинал (PDF) 28 января 2018 г.
  19. ^ «Апейрон лицензирует антитела к нейробластоме». Биоком АГ. 4 октября 2016 г.

внешняя ссылка

  • «Динутуксимаб». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.