ABHD12 - ABHD12

ABHD12
Идентификаторы
ПсевдонимыABHD12, ABHD12A, BEM46L2, C20orf22, PHARC, dJ965G21.2, домен абгидролазы, содержащий 12, домен хабгидролазы, содержащий 12, лизофосфолипаза
Внешние идентификаторыOMIM: 613599 MGI: 1923442 ГомолоГен: 22910 Генные карты: ABHD12
Расположение гена (человек)
Хромосома 20 (человек)
Chr.Хромосома 20 (человек)[1]
Хромосома 20 (человек)
Геномное расположение ABHD12
Геномное расположение ABHD12
Группа20p11.21Начинать25,294,742 бп[1]
Конец25,390,835 бп[1]
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

26090

76192

Ансамбль

ENSG00000100997

ENSMUSG00000032046

UniProt

Q8N2K0

Q99LR1

RefSeq (мРНК)

NM_001042472
NM_015600

NM_024465
NM_001356549
NM_001356550

RefSeq (белок)

NP_001035937
NP_056415

NP_077785
NP_001343478
NP_001343479

Расположение (UCSC)Chr 20: 25.29 - 25.39 МбChr 2: 150,83 - 150,9 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

альфа / бета-гидролазный домен, содержащий 12 (ABHD12) это сериновая гидролаза закодировано ABHD12 ген который участвует в распаде эндоканнабиноид нейротрансмиттер 2-арахидонилглицерин (2-AG) в Центральная нервная система.[5] Он отвечает за около 9% гидролиза 2-AG мозга.[5] Вместе ABHD12 вместе с двумя другими ферментами, моноацилглицерин липаза (MAGL) и ABHD6, контролируют 99% гидролиза 2-AG в головном мозге.[5] ABHD12 также служит лизофосфолипаза и метаболизирует лизофосфатидилсерин (ЛПС).[6]

Белковая структура

ABHD12 составляет ≈45 кДа встроенная мембрана гликопротеин, с активный сайт предлагается столкнуться во внеклеточное пространство.[7]

В настоящее время Кристальная структура ABHD12 не известно.

Функция

ABHD12 - это лизофосфатидилсерин (лизопс) липаза отвечает за регуляцию иммунных и неврологических процессов и действует на эндоканнабиноид арахидоноилглицерин (AG) как моноацилглицерин липаза.[8][9] Эндоканнабиноиды связаны с рядом физиологических процессов. ABHD12 действует на 2-AG, и составляет примерно 9% гидролиза 2-AG в головном мозге.[5] Вместе с МАГЛ и ABHD6, ABHD12 отвечает за 99% гидролиза 2-AG в головном мозге,[7] а также было показано, что действует на 1 (3) -AG изомер.[9] На основании внеклеточной поверхности активного сайта ABHD12 и его способности действовать на множественные изомерные субстраты Предполагается, что ABHD12 действует как охранник внеклеточного 2-AG-CB2R сигнальный путь в микроглия, и периферической передачи сигналов 2-AG, однако это не было подтверждено.[9][5]

ABHD12 транскрипция в изобилии присутствует в головном мозге, особенно в микроглии, но также был идентифицирован в периферических типах клеток, таких как макрофаги и остеокласты.[10] Мышиные модели показали, что ABHD12 играет роль в регуляции лизофосфатидилсерин проводящие пути в головном мозге.[11]

Клиническое значение

Мутации, которые ставят под угрозу каталитическая активность ABHD12 причинно связаны с редкими нейродегенеративный болезнь PHARC (полинейропатия, потеря слуха, атаксия, пигментный ретинит, катаракта )[10] и небольшая часть пигментный ретинит.[12][13]

История

Об идентификации ABHD12 впервые сообщили при генетическом профилировании аутосомно-рецессивный пигментный ретинит в 1995 г.[12] В 2010 году мутации в ABHD12 были зарегистрированы как причинная связь для нейродегенеративный болезнь PHARC.[10]

Мутации

Мутации в ABHD12 связаны с редкими нейродегенеративный расстройство PHARC, а также пигментный ретинит. Нулевые мутации было показано, что они приводят к развитию PHARC, в то время как другие мутации могут приводить к ряду фенотипы, из несиндромальных дегенерация сетчатки в PHARC.[14]

В настоящее время PHARC был идентифицирован по крайней мере у 27 человек, из которых 15 идентифицировали варианты ABHD12 с потерей функции,[15] состоящий из четырех ерунда, четыре промах, четыре сдвиг рамки и один сращивание мутация.[10][14][15][16][17][18][19] ABHD12 промах мутации были выявлены у людей с пигментный ретинит, и растущий диапазон фенотипы связаны с мутациями ABHD12 из PHARC в несиндромальные дегенерация сетчатки открываются.[14][18]

In vitro, ферментативная активность ABHD12 можно удалить на сайте мутация остатки Серин -246, Аспартат -333, или Гистидин -372, которые образуют каталитическая триада в гидролаза домен.[9]

Ингибиторы

Ингибиторы ABHD12 были идентифицированы.[6] Орлистат (тетрагидролипстатин; THL) и метил арахидонил фторфосфонат (MAFP), так называемые «универсальные ингибиторы липазы / серингидролазы», ​​которые являются чрезвычайно неселективными ингибиторами ферментов, ингибируют ABHD12.[6] Также были идентифицированы селективные обратимые ингибиторы, в том числе бетулиновая кислота, маслиновая кислота, олеаноловая кислота, и урсоловая кислота.[6]

Модели

В α / β гидролаза домен, включая липаза мотив и каталитическая триада сохраняется между мышиный и человеческий ABHD12.[11]

На основании наблюдения за мутацией ABHD12 у субъектов, затронутых PHARC, клеточные линии PHARC были рассмотрены как человеческие модели нокаута ABHD12.[10]

Нокаут мыши (ABHD12 - / -) модели демонстрируют мозжечок микроглиоз, мотор и слуховое нарушение, рядом с возвышенными нейровоспаление с прогрессированием, связанным с возрастом. Эти характеристики считаются подобными PHARC. фенотипы в качестве мышиной модели PHARC человека, однако модель нокаута мыши не демонстрирует окуляр или же миелинизация дефекты или раннее начало, типичное для PHARC.[11] Модель на мышах ABHD - / - показывает увеличенную длинноцепочечную лизопс накопление в мозгу, предполагающее лизопс сигнализация способствует PHARC-подобному патология.[11]

А данио сбить (+/-) была разработана модель, демонстрирующая офтальмологический дефекты, включая микрофтальм, отсутствие линза ясность и нарушена архитектура сетчатки.[15]

Взаимодействия

Повышенный лизопс накопление в ABHD12 нокаутные мыши предлагает лизопс в качестве in vivo субстрат из ABHD12.[11] Повышенная продукция лизоПС в нулевых клетках ABHD12 от субъектов PHARC может быть отменена с помощью ингибитора ABHD16A.[20]

В пробирке исследования демонстрируют ферментативный гидролиз из моноацилглицерин длинные липидные цепи ABHD12. ABHD12 может использовать как 1 (3) -AG, так и 2-AG в качестве подложек на сопоставимых ферментативные скорости.[9]

Было показано, что ABHD12 связан с AMPA тип рецепторы глутамата в мозгу крыс.[21]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000100997 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000032046 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б c d е Савинайнен Дж. Р., Саарио С. М., Лайтинен Дж. Т. (февраль 2012 г.). «Сериновые гидролазы MAGL, ABHD6 и ABHD12 как хранители передачи сигналов 2-арахидоноилглицерина через каннабиноидные рецепторы». Acta Physiologica. 204 (2): 267–76. Дои:10.1111 / j.1748-1716.2011.02280.x. ЧВК  3320662. PMID  21418147.
  6. ^ а б c d Парккари Т., Хаавикко Р., Лайтинен Т., Навиа-Палданиус Д., Ритяхти Р., Ваара М. и др. (2014). «Открытие тритерпеноидов в качестве обратимых ингибиторов α / β-гидролазного домена, содержащего 12 (ABHD12)». PLOS ONE. 9 (5): e98286. Дои:10.1371 / journal.pone.0098286. ЧВК  4045134. PMID  24879289.
  7. ^ а б Бланкман Дж. Л., Саймон Г. М., Краватт Б. Ф. (декабрь 2007 г.). «Комплексный профиль ферментов мозга, гидролизующих эндоканнабиноид 2-арахидоноилглицерин». Химия и биология. 14 (12): 1347–56. Дои:10.1016 / j.chembiol.2007.11.006. ЧВК  2692834. PMID  18096503.
  8. ^ Маррс В. Р., Бланкман Дж. Л., Хорн Е. А., Томазо А., Лин Ю. Х., Кой Дж. И др. (Август 2010 г.). «Серингидролаза ABHD6 контролирует накопление и эффективность 2-AG на каннабиноидных рецепторах». Природа Неврология. 13 (8): 951–7. Дои:10.1038 / №2601. ЧВК  2970523. PMID  20657592.
  9. ^ а б c d е Навиа-Палданиус Д., Савинайнен Дж. Р., Лайтинен Дж. Т. (ноябрь 2012 г.). «Биохимическая и фармакологическая характеристика домена α / β-гидролазы человека, содержащего 6 (ABHD6) и 12 (ABHD12)». Журнал липидных исследований. 53 (11): 2413–24. Дои:10.1194 / мл. M030411. ЧВК  3466009. PMID  22969151.
  10. ^ а б c d е Фискерстранд Т., Хмида-Бен Брахим Д., Йоханссон С., М'захем А., Хауканес Б.И., Друо Н. и др. (Сентябрь 2010 г.). «Мутации в ABHD12 вызывают нейродегенеративное заболевание PHARC: врожденная ошибка метаболизма эндоканнабиноидов». Американский журнал генетики человека. 87 (3): 410–7. Дои:10.1016 / j.ajhg.2010.08.002. ЧВК  2933347. PMID  20797687.
  11. ^ а б c d е Бланкман Дж. Л., Лонг Дж. З., Траугер С. А., Сюздак Г, Cravatt BF (январь 2013 г.). "ABHD12 контролирует пути лизофосфатидилсерина в мозге, которые не регулируются в мышиной модели нейродегенеративного заболевания PHARC". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 110 (4): 1500–5. Дои:10.1073 / pnas.1217121110. ЧВК  3557017. PMID  23297193.
  12. ^ а б Аюсо С., Гарсия-Сандовал Б., Нахера С., Вальверде Д., Карбальо М., Антиньоло Г. и др. (Испанская многоцентровая и мультидисциплинарная группа по исследованию пигментного ретинита) (1995). «Пигментный ретинит в Испании». Клиническая генетика. 48 (3): 120–122. Дои:10.1111 / j.1399-0004.1995.tb04069.x. S2CID  85403725.
  13. ^ Али М.Ю., Рахман М.С., Цао Дж., Юань П.Х. (август 2017 г.). «Генетическая характеристика и механизм заболевания пигментного ретинита; текущий сценарий». 3 Биотехнологии. 7 (4): 251. Дои:10.1007 / s13205-017-0878-3. ЧВК  5515732. PMID  28721681.
  14. ^ а б c Нисигучи К.М., Авила-Фернандес А., ван Хуэт Р.А., Кортон М., Перес-Карро Р., Мартин-Гарридо Е. и др. (Август 2014 г.). «Секвенирование экзома расширяет фенотипический спектр мутаций ABHD12: от синдромальной до несиндромной дегенерации сетчатки». Офтальмология. 121 (8): 1620–7. Дои:10.1016 / j.ophtha.2014.02.008. PMID  24697911.
  15. ^ а б c Tingaud-Sequeira A, Raldúa D, Lavie J, Mathieu G, Bordier M, Knoll-Gellida A, et al. (Февраль 2017). «Функциональная проверка мутаций ABHD12 при нейродегенеративном заболевании PHARC». Нейробиология болезней. 98: 36–51. Дои:10.1016 / j.nbd.2016.11.008. PMID  27890673. S2CID  207070270.
  16. ^ Айзенбергер Т., Слим Р., Мансур А., Наук М., Нюрнберг Г., Нюрнберг П. и др. (Сентябрь 2012 г.). «Целевое секвенирование следующего поколения идентифицирует гомозиготную бессмысленную мутацию в ABHD12, гене, лежащем в основе PHARC, в семье, у которой клинически диагностирован синдром Ашера типа 3». Журнал редких заболеваний Orphanet. 7 (1): 59. Дои:10.1186/1750-1172-7-59. ЧВК  3518140. PMID  22938382.
  17. ^ Чен Д.Х., Найденов А., Бланкман Дж. Л., Меффорд ХК, Дэвис М., Сул Й. и др. (Декабрь 2013). «Две новые мутации в ABHD12: расширение спектра мутаций в PHARC и оценка их функциональных эффектов». Человеческая мутация. 34 (12): 1672–8. Дои:10.1002 / humu.22437. ЧВК  3855015. PMID  24027063.
  18. ^ а б Йошимура Х., Хашимото Т., Мурата Т., Фукусима К., Сугая А., Нишио С.Ю. и др. (Май 2015 г.). «Новые мутации ABHD12 у пациентов с PHARC: дифференциальный диагноз слепоглухоты». Анналы отологии, ринологии и ларингологии. 124 (1_suppl): 77S – 83S. Дои:10.1177/0003489415574513. PMID  25743180. S2CID  23734319.
  19. ^ Frasquet M, Lupo V, Chumillas MJ, Vázquez-Costa JF, Espinós C, Sevilla T (апрель 2018 г.). «Фенотипические особенности двух пациентов с диагнозом PHARC-синдром и носителей новой гомозиготной мутации в гене ABHD12». Журнал неврологических наук. 387: 134–138. Дои:10.1016 / j.jns.2018.02.021. PMID  29571850. S2CID  4234582.
  20. ^ Камат С.С., Камара К., Парсонс У.Х., Чен Д.Х., Дикс ММ, Берд Т.Д. и др. (Февраль 2015 г.). «Иммуномодулирующие лизофосфатидилсерины регулируются взаимодействием ABHD16A и ABHD12». Природа Химическая Биология. 11 (2): 164–71. Дои:10.1038 / nchembio.1721. ЧВК  4301979. PMID  25580854.
  21. ^ Schwenk J, Harmel N, Brechet A, Zolles G, Berkefeld H, Müller CS и др. (Май 2012 г.). «Протеомика высокого разрешения раскрывает архитектуру и молекулярное разнообразие нативных рецепторных комплексов AMPA». Нейрон. 74 (4): 621–33. Дои:10.1016 / j.neuron.2012.03.034. PMID  22632720.