Бессмысленная мутация - Nonsense mutation

В генетика, а бессмысленная мутация это точечная мутация в последовательность из ДНК что приводит к преждевременному стоп-кодон, или точечный бессмысленный кодон в записано мРНК, а в усеченный, неполный и обычно нефункциональный белок товар.[1] Функциональный эффект точечной нонсенс-мутации зависит от положения стоп-кодона в кодирующей ДНК. Например, эффект точечной нонсенс-мутации зависит от близости точечной нонсенс-мутации к исходному стоп-кодону и степени воздействия на функциональные субдомены белка.[2]

Точечная бессмысленная мутация отличается от миссенс-мутация, который представляет собой точечную мутацию, при которой один нуклеотид изменяется, чтобы вызвать замену другого аминокислота. Точечная бессмысленная мутация также отличается от безостановочная мутация в том, что он не стирает стоп-кодон, а вместо этого создает его.

Немного генетические нарушения, Такие как талассемия и кистозный фиброз[3] результат точечных мутаций.

Простой пример

    ДНК: 5 '- ATG ACT CAC CGA GCG CGA AGC TGA - 3 '3' - TAC TGA GTG GCT CGC GCT TCG ACT - 5 ' мРНК: 5 '- AUG ACU CAC CGA GCG CGA AGC UGA - 3'Белок: Встретились Thr Его Arg Ала Arg Сер Останавливаться

Предположим, что точечная нонсенс-мутация была введена в четвертый триплет последовательности ДНК (CGA), вызывая цитозин быть замененным на тимин, давая TGA в последовательности ДНК и ACT в комплементарной цепи. Поскольку ACT транскрибируется как UGA, а затем транслируется, полученный транскрипт и белковый продукт будут:

    ДНК: 5 '- ATG ACT CAC TGA GCG CGA AGC TGA - 3 '3' - TAC TGA GTG ДЕЙСТВОВАТЬ CGC GCT TCG ACT - 5 ' мРНК: 5 '- AUG ACU CAC UGA GCG CGU AGC UGA - 3'Белок: Встретились Thr Его Останавливаться

Остальные кодоны мРНК не транслируются в аминопротеины, поскольку стоп-кодон преждевременно достигается во время трансляции. Это может дать усеченный (то есть сокращенный) белковый продукт, который довольно часто лишен функциональности нормального немутантного белка.

Точечный нонсенс-опосредованный распад мРНК

Несмотря на ожидаемую тенденцию кодонов преждевременной терминации давать продукты укороченных полипептидов, на самом деле образование укороченных белков происходит нечасто. in vivo. Многие организмы, включая людей и низшие виды, такие как дрожжи - нанять точечный нонсенс-опосредованный распад мРНК пути, который разрушает мРНК, содержащие точечные нонсенс-мутации, прежде чем они смогут транслироваться в нефункциональные полипептиды.

Патология, связанная с точечными мутациями

Подборка заметных мутаций, упорядоченная в стандартной таблице генетический код из аминокислоты.[4] точечные нонсенс-мутации отмечены красными стрелками.

Точечные бессмысленные мутации могут вызвать генетическое заболевание, препятствуя полной трансляции определенного белка. Однако одно и то же заболевание может быть вызвано другими видами повреждения того же гена. Примеры заболеваний, причиной которых, как известно, являются точечные нонсенс-мутации, включают:

Аталурен (ранее PTC124) - фармацевтический препарат, который может использоваться для лечения генетических заболеваний, вызванных точечными нонсенс-мутациями. В настоящее время он используется для лечения мышечной дистрофии Дюшенна.[5] Клинические испытания лечения муковисцидоза продолжаются.[6]

Смотрите также

Внешние ссылки и ссылки

  1. ^ Шарма, Джьоти; Килинг, Ким М .; Роу, Стивен М. (2020-08-15). «Фармакологические подходы к борьбе с нонсенс-мутациями кистозного фиброза». Европейский журнал медицинской химии. 200: 112436. Дои:10.1016 / j.ejmech.2020.112436. ISSN  0223-5234. ЧВК  7384597. PMID  32512483.
  2. ^ Баласубраманиан, Сугантхи; Фу, Яо; Паваше, Маюр; Макгилливрей, Патрик; Джин, Майк; Лю, Джереми; Karczewski, Konrad J .; MacArthur, Daniel G .; Герштейн, Марк (2017-08-29). «Использование ALoFT для определения влияния предполагаемых вариантов потери функции в генах, кодирующих белок». Nature Communications. 8 (1): 382. Bibcode:2017НатКо ... 8..382B. Дои:10.1038 / s41467-017-00443-5. ISSN  2041-1723. ЧВК  5575292. PMID  28851873.
  3. ^ Гуимбеллот, Дженнифер; Шарма, Джьоти; Роу, Стивен М. (ноябрь 2017 г.). «На пути к инклюзивной терапии с модуляторами CFTR: прогресс и проблемы». Детская пульмонология. 52 (S48): S4 – S14. Дои:10.1002 / ppul.23773. ISSN  1099-0496. ЧВК  6208153. PMID  28881097.
  4. ^ Ссылки на изображение находятся на странице Wikimedia Commons по адресу: Commons: File: Notable mutations.svg # Ссылки.
  5. ^ "PTC Therapeutics | аталурен". PTC Therapeutics. Получено 2017-10-05.
  6. ^ Керем, Эйтан; Констан, Майкл В; Де Бок, Крис; Accurso, Франк Дж; Сермет-Гауделус, Изабель; Вильщанский, Майкл; Элборн, Дж. Стюарт; Мелотти, Паола; Бронсвельд, Инес (01.07.2014). «Аталурен для лечения муковисцидоза с нонсенс-мутациями: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 3». Ланцет респираторной медицины. 2 (7): 539–547. Дои:10.1016 / S2213-2600 (14) 70100-6. ЧВК  4154311. PMID  24836205.