Миссенс мРНК - Missense mRNA

Миссенс мРНК это информационная РНК несущий один или несколько мутировавших кодоны что дает полипептиды с аминокислотная последовательность отличается от дикого типа или встречающийся в природе полипептид.[1] Миссенс-молекулы мРНК создаются, когда шаблон ДНК цепи или сами цепи мРНК подвергаются миссенс-мутация в котором последовательность, кодирующая белок является мутировавший и кодируется измененная аминокислотная последовательность.

Биогенез

Миссенс мРНК возникает из миссенс-мутация, в случае которого пара нуклеотидных оснований ДНК в кодирующей области гена изменяется так, что это приводит к замене одной аминокислоты на другую.[2] В точечная мутация является несинонимный потому что он изменяет кодон РНК в мРНК стенограмма такой, что перевод приводит к замене аминокислот. Изменение аминокислоты может не привести к заметным изменениям в структуре белка в зависимости от того, происходит ли изменение аминокислоты. консервативный или неконсервативный. Это связано с аналогичными физико-химическими свойствами некоторых аминокислот.[3]

Миссенс мРНК может быть обнаружена в результате двух разных типов точечных мутаций - спонтанных мутаций и индуцированных мутаций.[4] Спонтанные мутации происходят в процессе репликации ДНК, когда некомплементарный нуклеотид откладывается ДНК-полимераза в фазе продления. Последовательный раунд репликации приведет к точечной мутации. Если результирующий кодон мРНК является кодоном, который изменяет аминокислоту, будет обнаружена миссенс-мРНК. А гипергеометрическое распределение исследование с участием ДНК-полимераза β ошибки репликации в Ген APC выявили 282 возможных замены, которые могут привести к миссенс-мутациям. Когда мРНК APC была проанализирована в мутационном спектре, он показал 3 сайта, где частота замен была высокой. [5]

Индуцированные мутации, вызванные мутагены может вызвать миссенс-мутации.[4] Аналоги нуклеозидов Такие как 2-аминопурин и 5-бромурацил можно вставить вместо A и T соответственно. Ионизирующее излучение типа рентгеновские лучи и γ-лучи может дезаминировать цитозин в урацил.[6]

Миссенс мРНК может быть применена синтетически в прямом и обратном генетическом скрининге, используемом для исследования генома. Сайт-направленный мутагенез - это метод, который часто используется для создания моделей «нокаута» и «нокаута», которые экспрессируют миссенс-мРНК. Например, в исследованиях методом «нокаута» в модельных организмах идентифицируются человеческие ортологи для введения миссенс-мутаций,[7] или ген человека с мутацией замены интегрирован в геном модельного организма.[8] Последующая потеря функции или усиление функции фенотипы измеряются для моделирования генетических заболеваний и открытия новых лекарств.[9] В то время как гомологичная рекомбинация широко использовалась для генерации одноосновных замен, новые технологии, которые совместно вводят гРНК и мРНК hCas9 CRISPR / Cas9 Система в сочетании с донорными последовательностями одноцепочечных олигодезоксинуклеотидов (ssODN) продемонстрировала эффективность в создании точечных мутаций в геноме.[9][10][11]

Эволюционные последствия

Несинонимичное редактирование РНК

Замены могут происходить как на уровне ДНК, так и РНК. Аминокислотные замены, зависящие от редактирования РНК, могут приводить к образованию миссенс-мРНК, которая возникает в результате гидролитических дезаминазных реакций. Две из наиболее распространенных дезаминазных реакций происходят через фермент редактирования мРНК аполипопротеина B (АПОБЕК ) и аденозиндезаминаза, действующая на фермент РНК (АДАР ), которые отвечают за преобразование цитидин к уридин (C-to-U) и дезаминирование аденозин к инозин (От А до Я) соответственно. [12] Такие селективные замены уридина на цитидин и инозина на аденозин при редактировании РНК могут давать дифференциальные изоформы миссенс-транскриптов мРНК и обеспечивать разнообразие транскриптомов и усиление функции белка в ответ на селективное давление. [13]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Джеймсон JL. Принципы молекулярной медицины. Springer. п. 731.
  2. ^ Belgrader P, Maquat LE (сентябрь 1994 г.). «Бессмысленные, но не миссенс-мутации могут снизить количество ядерной мРНК для основного белка мочи мыши, в то время как оба типа мутаций могут способствовать пропуску экзонов». Молекулярная и клеточная биология. 14 (9): 6326–36. Дои:10.1128 / mcb.14.9.6326. ЧВК  359159. PMID  8065364.
  3. ^ "Миссенс-мутация". Genome.gov. Получено 2019-11-08.
  4. ^ а б Лодиш Х, Берк А, Зипурски С.Л., Мацудаира П., Балтимор Д., Дарнелл Дж. (2000). «Мутации: виды и причины». Молекулярная клеточная биология. 4-е издание.
  5. ^ Muniappan BP, Thilly WG (июнь 2002 г.). «Спектр ошибок репликации ДНК-полимеразы бета в гене аденоматозного полипоза. Coli содержит горячие точки мутации опухоли толстой кишки человека». Исследования рака. 62 (11): 3271–5. PMID  12036944.
  6. ^ «Мутации | Микробиология». course.lumenlearning.com. Получено 2019-10-09.
  7. ^ Тессадори Ф., Ресслер Х.И., Савельберг С.М., Чокрон С., Камель С.М., Дюран К.Дж. и др. (Октябрь 2018 г.). «Эффективное редактирование нуклеотидов на основе CRISPR / Cas9 у рыбок данио для моделирования генетических сердечно-сосудистых заболеваний человека». Модели и механизмы заболеваний. 11 (10): dmm035469. Дои:10.1242 / дмм.035469. ЧВК  6215435. PMID  30355756.
  8. ^ Робертсон Н.Г., Джонс С.М., Сивакумаран Т.А., Герш А.Б., Хурадо С.А., Калл Л.М. и др. (Ноябрь 2008 г.). «Нацеленная миссенс-мутация Coch: модель на мышах для поздней потери слуха и вестибулярной дисфункции DFNA9». Молекулярная генетика человека. 17 (21): 3426–34. Дои:10.1093 / hmg / ddn236. ЧВК  2566528. PMID  18697796.
  9. ^ а б Окамото С., Амаиси Ю., Маки И., Эноки Т., Минено Дж. (Март 2019 г.). «Высокоэффективное редактирование генома для замены одного основания с использованием оптимизированных ssODN с Cas9-RNP». Научные отчеты. 9 (1): 4811. Bibcode:2019НатСР ... 9.4811O. Дои:10.1038 / s41598-019-41121-4. ЧВК  6423289. PMID  30886178.
  10. ^ Инуи М., Миядо М., Игараси М., Тамано М., Кубо А., Ямасита С. и др. (Июнь 2014 г.). «Быстрое создание моделей мышей с определенными точечными мутациями с помощью системы CRISPR / Cas9». Научные отчеты. 4: 5396. Bibcode:2014НатСР ... 4Э5396И. Дои:10.1038 / srep05396. ЧВК  4066261. PMID  24953798.
  11. ^ Прихожий С.В., Фуллер С., Стил С.Л., Вейнотт С.Дж., Разаги Б., Робитайл Дж.М. и др. (Сентябрь 2018 г.). «Оптимизировано включение точечных мутаций у рыбок данио с использованием CRISPR / Cas9». Исследования нуклеиновых кислот. 46 (17): e102. Дои:10.1093 / нар / gky512. ЧВК  6158492. PMID  29905858.
  12. ^ Мейер Дж. К., Канковски С., Крестель Х, Хетч Ф (2016). "Редактирование РНК-системное значение и ключ к механизмам болезни?". Границы молекулярной неврологии. 9: 124. Дои:10.3389 / fnmol.2016.00124. ЧВК  5120146. PMID  27932948.
  13. ^ Яблонович А.Л., Дэн П., Якобсон Д., Ли Дж.Б. (ноябрь 2017 г.). «Эволюция и адаптация редактирования РНК A-to-I». PLOS Genetics. 13 (11): e1007064. Дои:10.1371 / journal.pgen.1007064. ЧВК  5705066. PMID  29182635.