Синдром Гурлера - Hurler syndrome

Синдром Гурлера
Дерматансульфат.PNG
Структура дерматансульфат, одна из молекул, которая накапливается в лизосомы пациентов с синдромом Гурлера
ПричиныДефицит фермента альфа-L идуронидазы
Дифференциальная диагностикаСиндром Херлера-Шейе; Синдром Шейе; Синдром Хантера; Другой мукополисахаридозы
ПрогнозСмерть обычно наступает до 12 лет.
Частота1 из 100,0000

Синдром Гурлера, также известный как мукополисахаридоз Тип IH (MPS-IH), Болезнь Гурлера, а раньше горгульство, это генетическое расстройство что приводит к накоплению больших молекул сахара, называемых гликозаминогликаны (AKA GAG или мукополисахариды) в лизосомы. Неспособность расщепить эти молекулы приводит к широкому спектру симптомов, вызванных повреждением нескольких различных орган системы, включая, но не ограничиваясь, нервная система, система скелета, глаза, и сердце.

Основной механизм - это недостаток альфа-L идуронидаза, фермент ответственный за разрушение GAG.[1]:544 Без этого фермента накопление дерматансульфат и гепарансульфат происходит в организме. Симптомы появляются в детстве, и обычно наступает ранняя смерть. Другие, менее тяжелые формы МПС типа I включают: Синдром Херлера-Шейе (MPS-IHS) и Синдром Шейе (МПС-ИС).

Синдром Гурлера классифицируется как лизосомная болезнь накопления. Клинически это связано с Синдром Хантера (MPS II);[2] однако синдром Хантера Х-связанный, а синдром Гурлера аутосомно-рецессивный.

Признаки и симптомы

Помутнение роговицы у 30-летнего мужчины с МПС VI. Синдром Гурлера и другие расстройства МПС также могут проявляться помутнением роговицы.

Дети с синдромом Гурлера могут казаться нормальными при рождении, а симптомы у них развиваются в течение первых лет жизни. Симптомы у разных пациентов различаются.

Одна из первых аномалий, которую можно обнаружить, - огрубление черт лица; эти симптомы могут начаться в возрасте 3-6 месяцев. В голова может быть большой с выступающие лобные кости. Череп может быть удлиненный. Нос может иметь уплощенную переносицу с непрерывными выделениями из носа. Глазницы могут быть широко расставлены, а глаза могут выступать из черепа. Губы могут быть большими, и больные дети могут постоянно держать челюсти открытыми. Скелетные аномалии возникают примерно в возрасте 6 месяцев, но могут не проявляться клинически до 10-14 месяцев. Пациенты могут испытывать изнуряющие деформации позвоночника и бедра, синдром запястного канала и скованность суставов. Пациенты могут иметь нормальный рост в младенчестве, но перестать расти к 2 годам. Они не могут достигать высоты более 4 футов.

Другие ранние симптомы могут включать: паховый и пупочные грыжи. Они могут присутствовать при рождении или развиваться в течение первых месяцев жизни. Помутнение роговица и дегенерация сетчатки может возникнуть в течение первого года жизни, что приведет к слепоте. Увеличенный печень и селезенка общие. Дисфункции органа нет, но отложение ГАГ в этих органах может привести к значительному увеличению размера. Пациенты также могут иметь понос. Аортальный клапан может возникнуть болезнь.

Обструкция дыхательных путей является частым явлением, обычно вторичным по отношению к аномальным шейным позвонкам.[3] Часто встречаются инфекции верхних и нижних дыхательных путей.

Задержка развития может проявиться в возрасте 1-2 лет, при максимальном функциональном возрасте 2-4 года. Далее следует прогрессирующее ухудшение. У большинства детей развиваются ограниченные языковые способности. Смерть обычно наступает к 10 годам.[4][5]

Механизмы

Гепарансульфат - один из ГАГ, который накапливается в лизосомах людей с синдромом Гурлера.

Ген IDUA отвечает за кодирование фермента альфа-L-идуронидазы. Через гидролиз, альфа-L-идуронидаза отвечает за расщепление молекулы, называемой несульфатированная альфа-L-идуроновая кислота. Это уроновая кислота содержится в дерматансульфате и гепарансульфате ГАГ. Фермент альфа-L-идуронидаза находится в лизосомах. Без достаточной ферментативной функции эти ГАГ не могут перевариваться должным образом.[6]

Генетика

Синдром Гурлера имеет аутосомно-рецессивный тип наследования.

Дети с синдромом Гурлера носят две дефектные копии IDUA ген, который был сопоставлен с сайтом 4p16.3 на хромосома 4. Это ген, который кодирует протеин идуронидазу. По состоянию на 2018 год, более 201 различных мутаций в IDUA было показано, что ген вызывает MPS I.[7]

Поскольку синдром Гурлера - это аутосомный рецессивный расстройство, у пострадавших есть две неработающие копии гена. Человек, рожденный с одной нормальной копией и одной дефектной копией, называется перевозчик. Они будут производить меньше α-L-идуронидазы, чем человек с двумя нормальными копиями гена. Однако сниженное производство фермента в носителях остается достаточным для нормального функционирования; у человека не должно быть никаких симптомов болезни.

Диагностика

Диагноз часто можно установить на основании клинического осмотра и анализа мочи (избыток мукополисахариды выводятся в моча ). Ферментные анализы (тестирование различных клеток или биологических жидкостей в культуре на дефицит ферментов) также используются для окончательной диагностики одного из мукополисахаридозов. Пренатальная диагностика с помощью амниоцентез и биопсия хориона может проверить, есть ли плод либо имеет копию дефектного ген или страдает заболеванием. Генетическое консультирование может помочь родителям, у которых в семейном анамнезе есть мукополисахаридозы, определить, являются ли они носителями мутированного гена, вызывающего нарушения.

Классификация

Все представители семейства мукополисахаридозов также лизосомные болезни накопления. Мукополисахаридоз I типа (MPS I) делится на три подтипа в зависимости от тяжести симптомов. Все три типа приводят к отсутствию или снижению функционирования одного и того же фермента. MPS-IH (синдром Гурлера) - самый тяжелый из подтипов MPS I. Два других типа - MPS-IS (Синдром Шейе ) и MPS-IHS (Синдром Херлера-Шейе ).

Из-за значительного совпадения между синдромом Херлера, синдромом Херлера-Шейи и синдромом Шейи некоторые источники считают эти термины устаревшими. Вместо этого MPS I можно разделить на «тяжелую» и «ослабленную» формы.[8]

Уход

В настоящее время нет лекарства от синдрома Гурлера. Заместительная ферментная терапия с идуронидаза (Альдуразим) может улучшить функцию легких и подвижность. Это может уменьшить количество углеводов, которые неправильно хранятся в органах. Может потребоваться хирургическая коррекция деформаций кисти и стопы. Хирургия роговицы может помочь облегчить проблемы со зрением.[5]

Трансплантация костного мозга (BMT) и трансплантация пуповинной крови (UCBT) может использоваться в качестве лечения MPS I. BMT от братьев и сестер с идентичным HLA гены и от родственников с аналогичными генами HLA могут значительно улучшить выживаемость, когнитивные функции и физические симптомы. Пациенты могут развиваться болезнь трансплантат против хозяина; это более вероятно у доноров, не являющихся братьями и сестрами. В исследовании 1998 г. у детей от HLA-идентичных братьев и сестер 5-летняя выживаемость составила 75%; дети от доноров, не являющихся братьями и сестрами, имели 5-летнюю выживаемость 53%.[9]

Дети часто не имеют доступа к подходящему донору костного мозга. В этих случаях UCBT от неродственных доноров может увеличить выживаемость, уменьшить физические признаки заболевания и улучшить познавательные способности. Осложнения от этого лечения могут включать: болезнь трансплантат против хозяина.[10]

Прогноз

Британское исследование 2008 года показало, что средняя ожидаемая продолжительность жизни у пациентов с синдромом Херлера составляет 8,7 года. Для сравнения, средняя продолжительность жизни для всех форм МПС типа I составляла 11,6 года. Пациенты, перенесшие успешную трансплантацию костного мозга, в течение 2 лет имели процент выживаемости 68% и 10-летняя выживаемость 64%. Пациенты, которым не делали трансплантацию костного мозга, имели значительно сокращенную продолжительность жизни, средний возраст составлял 6,8 года.[4]

Эпидемиология

Синдром Гурлера имеет общую частоту один на 100000.[5] В совокупности все мукополисахаридозы имеют частоту примерно один на каждые 25000 рождений в Соединенных Штатах.[2]

Исследование

Генная терапия

Существует большой интерес к лечению MPS I с помощью генная терапия. В моделях на животных доставка гена идуронидазы осуществлялась с ретровирус, аденовирус, аденоассоциированный вирус, и плазмида векторы. Мышей и собак с MPS I успешно лечили генной терапией. Большинство переносчиков могут вылечить болезнь печени и селезенки, а также могут исправить воздействие на мозг с помощью высоких доз. Генная терапия улучшила выживаемость, неврологические и физические симптомы; однако у некоторых животных развиваются необъяснимые опухоли печени. Если проблемы безопасности удастся решить, генная терапия может стать альтернативным лечением расстройств МПС у человека в будущем.[11]

Sangamo Therapeutics со штаб-квартирой в Ричмонд, Калифорния, в настоящее время проводит клинические испытания по редактированию генов с использованием Цинк-нуклеаза пальцев (ZFN) для лечения MPS I.[12]

История

В 1919 г. Гертруда Херлер Немецкий педиатр описал синдром, включающий помутнение роговицы, аномалии скелета и умственную отсталость. Похожее заболевание «горгулий» было описано в 1917 году Чарльзом А. Хантером. Херлер не упомянул статью Хантера. Из-за прерывания связи, вызванного Первая Мировая Война, вполне вероятно, что она не знала о его исследовании. Синдром Гурлера теперь называется МПС ИГ, в то время как Синдром Хантера относится к MPS II.[13][14] В 1962 году Шейи идентифицировал более легкую форму МПС I, что привело к обозначению синдрома Шейе.[4]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Джеймс У.Д., Бергер Т.Г. и др. (2006). Кожные болезни Эндрюса: клиническая дерматология. Saunders Elsevier. ISBN  978-0-7216-2921-6.
  2. ^ а б «Информационный бюллетень по мукополисахаридозам». Национальный институт неврологических заболеваний и инсульта. 15 ноя 2017. Получено 11 мая 2018.
  3. ^ Майер CM (июль 1991 г.). «Обструкция дыхательных путей при синдроме Гурлера - рентгенологические особенности». Международный журнал детской оториноларингологии. 22 (1): 91–6. Дои:10.1016 / 0165-5876 (91) 90101-г. PMID  1917344.
  4. ^ а б c Мур Д., Коннок М.Дж., Рэйт Э, Лавери С. (сентябрь 2008 г.). «Распространенность и выживаемость при мукополисахаридозе I: синдромы Херлера, Херлера-Шейи и Шейи в Великобритании». Журнал редких заболеваний Orphanet. 3: 24. Дои:10.1186/1750-1172-3-24. ЧВК  2553763. PMID  18796143.
  5. ^ а б c Баниказеми М (12 октября 2014 г.). «Синдром Гурлера, синдром Гурлера-Шейе и синдром Шей (мукополисахаридоз типа I)». Medscape. Получено 10 мая 2018.
  6. ^ «Ген IDUA». Домашний справочник по генетике. 11 июн 2019. Получено 18 июн 2019.
  7. ^ Chkioua L, Boudabous H, Jaballi I., Grissa O, Turkia HB, Tebib N, Laradi S (май 2018 г.). «Новая мутация гена IDUA сайта сплайсинга в тунисских родословных с синдромом Херлера». Диагностическая патология. BioMed Central. 13 (1): 35. Дои:10.1186 / с13000-018-0710-3. ЧВК  5975427. PMID  29843745.
  8. ^ «Мукополисахаридоз I типа». Домашний справочник по генетике. Получено 10 мая 2018.
  9. ^ Питерс С., Шапиро Э.Г., Андерсон Дж., Хенсли-Дауни П.Дж., Клемперер М.Р., Коуэн М.Дж. и др. (Апрель 1998 г.). "Синдром Гурлера: II. Результат трансплантации HLA-генотипически идентичного родственного брата и HLA-гаплоидентичного родственного донора костного мозга у пятидесяти четырех детей. Совместная исследовательская группа по болезни накопления". Кровь. 91 (7): 2601–8. Дои:10.1182 / blood.V91.7.2601. PMID  9516162.
  10. ^ Staba SL, Escolar ML, Poe M, Kim Y, Martin PL, Szabolcs P, et al. (Май 2004 г.). «Трансплантация пуповинной крови от неродственных доноров пациентам с синдромом Гурлера». Медицинский журнал Новой Англии. 350 (19): 1960–9. Дои:10.1056 / NEJMoa032613. PMID  15128896. S2CID  43572313.
  11. ^ Вдумайтесь, К.П., Хаскинс М.Е. (сентябрь 2007 г.). «Генная терапия мукополисахаридоза». Мнение эксперта по биологической терапии. 7 (9): 1333–45. Дои:10.1517/14712598.7.9.1333. ЧВК  3340574. PMID  17727324.
  12. ^ «Исследование возрастающей дозы редактирования генома с помощью нуклеазы цинкового пальца (ZFN), терапевтической SB-318 у субъектов с MPS I». Clinicaltrials.gov. Национальная медицинская библиотека США. Получено 7 февраля 2019.
  13. ^ Синдром Гурлера в Кто это назвал?
  14. ^ Херлер, Г. (1919). "Über einen Typ multir Abartungen, vorwiegend am Skelettsystem". Zeitschrift für Kinderheilkunde. 24 (5–6): 220–234. Дои:10.1007 / BF02222956. S2CID  34471544.

внешняя ссылка

Классификация
Внешние ресурсы