Идуронидаза - Iduronidase

идуронидаза, α-L-
Идентификаторы
СимволIDUA
Ген NCBI3425
HGNC5391
OMIM252800
RefSeqNM_000203
UniProtP35475
Прочие данные
Номер ЕС3.2.1.76
LocusChr. 4 p16.3
Ларонидаза
Клинические данные
Торговые наименованияАльдуразим
Другие именаальфа-L-идозидуроназа, ларонидаза (генетическая рекомбинация) (JAN) (ЯНВАРЬ JP)
AHFS /Drugs.comМонография
Данные лицензии
Беременность
категория
  • Австралия: Би 2[1]
  • НАС: B (Нет риска в исследованиях без участия человека)[1]
Маршруты
администрация		Внутривенно (IV)
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • Великобритания: ПОМ (Только по рецепту) [2]
  • НАС: ℞-только
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Идентификаторы
Количество CAS
DrugBank
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Химические и физические данные
ФормулаC3567ЧАС5645N921О1261п4S12
Молярная масса82117.20 г · моль−1

Идуронидаза (ЕС 3.2.1.76, L-идуронидаза, альфа-L-идуронидаза, ларонидаза), продается как Альдуразим, представляет собой фермент с систематическое название гликозаминогликановая альфа-L-идуроногидролаза.[3][4][5] Этот фермент катализирует то гидролиз несульфатированных альфа-L-идуронозидных связей в дерматансульфат.[6]

Это гликопротеиновый фермент, обнаруженный в лизосомы ячеек. Он участвует в перерождении гликозаминогликаны такие как дерматансульфат и гепарансульфат. Фермент действует путем гидролиза концевых альфа-L-идуроновая кислота остатков этих молекул, разлагая их. Сообщается, что белок имеет массу около 83 килодальтон.[6]

Патология

Дефицит белка IDUA связан с мукополисахаридозы (МПС). MPS, тип лизосомальной болезни накопления, относится к типам с I по VII. Тип I известен как Синдром Гурлера и тип I, S известен как Синдром Шейе, который имеет более мягкий прогноз по сравнению с прогнозом Херлера. При этом синдроме гликозаминогликаны накапливаться в лизосомы и вызывают серьезное заболевание во многих различных тканях тела. Мутации IDUA приводят к MPS 1 фенотип, который наследуется в аутосомно-рецессивный мода.[7]Дефектная альфа-L-идуронидаза приводит к накоплению гепаран и дерматансульфата в фагоцитах, эндотелии, гладкомышечных клетках, нейронах и фибробластах. Под электронной микроскопией эти структуры представляют собой слоистые структуры, называемые тельцами зебры.

Возможна пренатальная диагностика дефицита этого фермента.

Альдуразим

Общее

Альдуразим - это название коммерчески доступного варианта фермента идуронидазы, который гидролизует остатки альфа-L-идуроновой кислоты дерматансульфат и сульфат гепарина. Альдуразим, производимый в яичниках китайского хомячка с помощью технологии рекомбинантной ДНК, производится компанией BioMarin Pharmaceutical Inc. и распространяется Genzyme Corporation (дочерняя компания Sanofi). Альдуразим вводят в виде медленной внутривенной инфузии. Рекомбинантный фермент имеет длину 628 аминокислот с 6 N-связанными сайтами модификации олигосахаридов и двумя олигосахаридными цепями, оканчивающимися на сахарах маннозы.[6]

Медицинское использование

Альдуразим показан в США людям с формами Херлера и Херлера-Шейе мукополисахаридоза I (МПС I), а также людям с формой Шейе, у которых симптомы от умеренных до тяжелых.[8]

Альдуразим показан в ЕС для длительной заместительной ферментной терапии у пациентов с подтвержденным диагнозом мукополисахаридоза I (MPS I; дефицит альфа-L-идуронидазы) для лечения неневрологических проявлений заболевания.[9]

Альдуразим был одобрен для медицинского применения в США и Европейском Союзе в 2003 году.[10][11][8][9]

Доклиническая работа

Дозировка для клинических исследований на людях была основана на исследованиях MPS I.[12]

Клинические испытания

Было проведено три клинических испытания для определения фармакологии, эффективности и безопасности еженедельного внутривенного введения препарата. Эти исследования включали открытое исследование фазы I, рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы III и расширенное открытое исследование фазы III. Также было проведено исследование фазы II среди молодых педиатров.[12]

Клинические испытания и данные послепродажной безопасности показывают, что наиболее частым побочным эффектом Альдуразима является аллергическая реакция.[12] Чтобы предотвратить аллергическую реакцию и респираторный дистресс, вкладыш в пакет с альдуразимом предлагает пациентам вводить антигистаминные препараты перед инфузией.[12] Аллергическая реакция возникает примерно у 1% пациентов. Пациентам с высоким риском респираторной недостаточности рекомендуется проводить инфузию в учреждении, оборудованном для лечения анафилактической реакции.[12] (Факторы высокого риска включают апноэ во сне, нарушение дыхания, респираторные заболевания или предыдущий опыт аллергической реакции на альдуразим. Следует отметить, что для пациентов с тяжелой аллергической реакцией в анамнезе необходимо взвесить соотношение риска и пользы в отношении того, следует ли вводить препарат. опять таки.)[12] В меморандуме 2002 года Мелани Хартсоу, доктор философии, DTP из Департамента здравоохранения и социальных служб FDA, заявила: «Агрегация продукта может усиливать иммунные ответы, особенно нейтрализуя антитела, которые могут ограничивать ответ на терапию, тогда как продукт с высокой степенью дезагрегирования может вызвать иммунную толерантность ". Похоже, что затем она попросила дальнейшее обоснование некоторого важного аспекта производственного процесса, хотя большая часть этого конкретного меморандума не была опубликована, и неясно, имеет ли это беспокойство отношение к высокому уровню аллергических заболеваний. ответ на этот препарат.[13]

Дополнительно рекомендуется перед применением назначать пациентам жаропонижающие средства. Согласно веб-сайту Aldurazyme, наиболее частыми побочными эффектами, наблюдаемыми в 26-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании пациентов в возрасте 6 лет и старше, являются приливы, гипертермия, головная боль и сыпь. В этом относительно небольшом клиническом исследовании приливы были отмечены у 23% пациентов или у пяти человек. Это испытание было продлено. В дополнении было отмечено, что у некоторых пациентов наблюдались боль в животе и реакция в месте инфузии.[12]

На веб-сайте также указано, что в 52-недельном открытом неконтролируемом клиническом исследовании наиболее частыми серьезными реакциями у детей младше 6 лет были «средний отит (20%) и катеризация центральной вены, необходимая для инфузии АЛЬДУРАЗИМА (15%). Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов 6 лет и младше были инфузионные реакции, о которых сообщалось у 35% (7 из 20) пациентов, включая гипертермию (30%), озноб (20%), повышение артериального давления (10%), тахикардию (10%). %), а сатурация кислорода снизилась (10%). Другими часто сообщаемыми реакциями на инфузию, возникающими у ≥5% пациентов, были бледность, тремор, респираторный дистресс, свистящее дыхание, крепитация (легочная), зуд и сыпь ».[12]

В настоящее время проводится клиническое испытание фазы IV.[когда? ] набор участников для изучения того, проходит ли альдуразим через грудное молоко и оказывает ли он какое-либо влияние на грудных детей.[14] [нуждается в обновлении ]

Регулирование

Альдуразим был первым лекарством, одобренным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для продажи в качестве средства лечения MPS I. Он был одобрен в апреле 2003 года. Разрешение на продажу в Европейском союзе было предоставлено в июне 2003 года Европейской комиссией. Альдуразим пользуется орфанный препарат статус как в Соединенных Штатах, так и в Европейском Союзе, хотя в обоих случаях истек период эксклюзивности орфанных препаратов. (Исключительность орфанных лекарств, которая не позволяет FDA или аналогичному европейскому органу одобрить то же лекарство, предложенное другой компанией для того же внесенного в список использования, длится всего семь лет в США и десять лет в Европейском Союзе.) Альдуразим получил статус орфанного препарата для Лечение больных мукополисахаридозом-I 24 сентября 1997 г.[15][16][17]

По состоянию на 2014 год было разрешено производить Альдуразим с использованием Хорошая производственная практика (GMP) и, наряду с несколькими другими рекомбинантными ферментными продуктами, производимыми Biomarin, производился на производственном предприятии, расположенном в Новато, Калифорния. Как упаковка, так и расфасовка были выполнены подрядчиками. Все поставщики и подрядчики также обязаны соблюдать GMP, и они, как и BioMarin, подлежат проверке и проверке. Объект BioMarin получил одобрение FDA и Европейской комиссии.[18]

План коммерциализации

Альдуразим производится компанией BioMarin в Калифорнии. Он коммерциализируется и распространяется Genzyme в США, Европейском Союзе и во всем мире.[15] Патент на Альдуразим был подан компанией BioMarin 12 ноября 1999 г., патент No. US 6426208 B1, «Рекомбинантная α-L-идуронидаза, способы ее получения и очистки, а также способы лечения заболеваний, вызванных ее недостатками».[19]

Чистая выручка от продукта Aldurazyme составила 105,6 млн долларов из 738,4 млн долларов чистой прибыли в 2014 году, 83,6 млн долларов из 538,4 млн долларов в 2013 году и 82,2 млн долларов из 496,5 млн долларов в 2012 году, что сделало его третьим по прибыльности продуктом BioMarin после Naglazyme и Куван.[18] В 2011 году Aldurazyme принесла чистую выручку от продукции в размере 82,8 млн долларов из 437,6 млн долларов чистой выручки, а в 2010 году она принесла 71,2 млн долларов из 369,7 млн ​​долларов чистой выручки от продукции.[20] В 2009 году компания Aldurazyme получила выручку в размере 70,2 миллиона долларов из общей выручки в размере 315,7 долларов США. 72,5 миллиона долларов были выручены в 2008 году из 251,9 миллиона долларов выручки от продажи продукции Biomarin.[16][21]

Компания BioMarin описала свою бизнес-стратегию в форме 10-K Комиссии по ценным бумагам и биржам США за 2014 год следующим образом:

BioMarin Pharmaceutical Inc. (BioMarin, мы, мы или наши) разрабатывает и продает инновационные фармацевтические препараты для лечения серьезных заболеваний и заболеваний. Мы выбираем продукты-кандидаты для болезней и состояний, которые представляют собой значительную неудовлетворенную медицинскую потребность, имеют хорошо изученную биологию и дают возможность быть первыми на рынке или предложить значительные преимущества по сравнению с существующими продуктами.

— Форма 10-K Комиссии по ценным бумагам и биржам США, 2014 г., BioMarin Pharmaceuticals

Основываясь на этой бизнес-модели, легко понять, почему компания BioMarin нацелена на лечение такой болезни, как MPS I. Это, как описано, сиротское состояние с четко определенным механизмом. Кроме того, до разработки Aldurazyme не существовало лекарств для лечения MPS I, что позволяло BioMarin быть первым на рынке со своим новым фармацевтическим препаратом. После выпуска Aldurazyme был выпущен еще один препарат для лечения MPS; Elaprase это лечение MPS II.

В 2016 году средняя стоимость препарата Альдуразим на одного пациента составляла 355 816 долларов США.[22]

Сотрудничество между BioMarin и Genzyme

BioMarin / Genzyme - это общество с ограниченной ответственностью 50/50, которое является совладельцем интеллектуальных прав на Aldurazyme и совместно работает над исследованиями и разработками. BioMarin отвечает за производство Aldurazyme. Он продает готовую продукцию компании Genzyme, которая является полностью дочерней компанией Sanofi. Genzyme ежеквартально выплачивает компании BioMarin роялти от 39,5% до 50% от чистых мировых продаж продукции. Часть этого роялти считается роялти за передачу продукта, что означает, что если какой-либо Aldurazyme остается непроданным, BioMarin просто сохраняет роялти за передачу продукта, не получая при этом никаких дополнительных лицензионных платежей. Только в случае дефектного продукта Genzyme возмещает стоимость продукта Aldurazyme.[18]

Рекомендации

  1. ^ а б «Использование ларонидазы (альдуразима) во время беременности». Drugs.com. 11 декабря 2019 г.. Получено 14 апреля 2020.
  2. ^ «Концентрат альдуразима 100 Ед / мл для раствора для инфузий - Краткое описание характеристик продукта (SmPC)». (emc). 2 января 2019 г.. Получено 14 апреля 2020.
  3. ^ Маталон Р., Чифонелли Дж. А., Дорфман А. (январь 1971 г.). «L-идуронидаза в культивируемых фибробластах человека и печени». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 42 (2): 340–5. Дои:10.1016 / 0006-291x (71) 90108-2. PMID  4993544.
  4. ^ Рим Л.Х., Гарвин А.Дж., Нойфельд Е.Ф. (август 1978 г.). «Человеческая почка альфа-L-идуронидаза: очистка и характеристика». Архивы биохимии и биофизики. 189 (2): 344–53. Дои:10.1016/0003-9861(78)90221-7. PMID  30407.
  5. ^ Шривастава Р.М., Хадсон Н., Сеймур FR, Вайсман Б. (1978). «Получение (арил α-L-идопиранозид) уроновых кислот». Carbohydr. Res. 60 (2): 315–326. Дои:10.1016 / с0008-6215 (78) 80038-х.
  6. ^ а б c Альдуразим (Ларонидаза). Сайт BioMarin Pharmaceuticals Inc. FDA. Проверено 6 декабря 2015 года.
  7. ^ Скотт Х.С., Нельсон П.В., Литдженс Т., Хопвуд Дж. Дж., Моррис С.П. (сентябрь 1993 г.). «Множественные полиморфизмы в гене альфа-L-идуронидазы (IDUA): значение для роли в модификации фенотипа болезни MPS-I». Молекулярная генетика человека. 2 (9): 1471–3. Дои:10.1093 / hmg / 2.9.1471. PMID  8242073.
  8. ^ а б «Альдуразимеларонидаза для инъекций, раствор, концентрат». DailyMed. 12 декабря 2019 г.. Получено 14 апреля 2020.
  9. ^ а б «Альдуразим EPAR». Европейское агентство по лекарствам (EMA). Получено 14 апреля 2020.
  10. ^ «Информация об одобрении продукта ларонидазы - действие по лицензированию». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 30 сентября 2016. Архивировано с оригинал 18 января 2017 г.. Получено 14 апреля 2020.
  11. ^ «Альдуразим: лекарства, одобренные FDA». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). Получено 14 апреля 2020.
  12. ^ а б c d е ж грамм час «Резюме клинических испытаний». Сайт адуразима (ларонидазы). По состоянию на 7 декабря 2015 г.
  13. ^ Hartsough M (28 августа 2002 г.). «Обзор продукции Aldurazyme CMC» (PDF). Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Архивировано из оригинал (PDF) 22 ноября 2010 г.
  14. ^ «Исследование влияния лечения альдуразимом (ларонидазой) на лактацию у пациенток с мукополисахаридозом I (MPS I) и их младенцев, находящихся на грудном вскармливании». ClinicalTrials.gov. 5 января 2007 г.. Получено 14 апреля 2020.
  15. ^ а б Альдуразим (ларонидаза) для MPS I. Сайт Биомарин. По состоянию на 6 декабря 2015 г.
  16. ^ а б Форма 10-K Комиссии по ценным бумагам и биржам США. BioMarin Pharmaceuticals. 24 февраля 2011 г. По состоянию на 7 декабря 2015 г.
  17. ^ Обозначения и одобрения орфанных лекарств FDA. Веб-сайт FDA. По состоянию на 15 декабря 2015 г.
  18. ^ а б c Форма 10-K Комиссии по ценным бумагам и биржам США. BioMarin Pharmaceuticals. За финансовый год, закончившийся 31 декабря 2014 г. По состоянию на 6 декабря 2015 г.
  19. ^ Заявка WO 9958691, Kakkis ED, Tanamachi B, "Рекомбинантная Î ± -L-идуронидаза, способы ее получения и очистки и способы лечения заболеваний, вызванных ее недостатками", опубликовано 18 ноября 1999 г. =, передано Harbor UCLA 
  20. ^ Форма 10-K Комиссии по ценным бумагам и биржам США. BioMarin Pharmaceuticals. За финансовый год, закончившийся 31 декабря 2012 г. По состоянию на 6 декабря 2015 г.
  21. ^ БиоМарин Фармасьютикал (BMRN). викинвест. Доступ 6 декабря 2015 г.
  22. ^ https://www1.magellanrx.com/media/604882/2016mrxtrendreport_final.pdf

дальнейшее чтение

внешняя ссылка