Оксогуанингликозилаза - Oxoguanine glycosylase

OGG1
Protein OGG1 PDB 1ebm.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыOGG1, HMMH, HMUTM, OGH1, 8-оксогуанин ДНК-гликозилаза
Внешние идентификаторыOMIM: 601982 MGI: 1097693 ГомолоГен: 1909 Генные карты: OGG1
Расположение гена (человек)
Хромосома 3 (человек)
Chr.Хромосома 3 (человек)[1]
Хромосома 3 (человек)
Genomic location for OGG1
Genomic location for OGG1
Группа3п25.3Начинать9,749,944 бп[1]
Конец9,788,219 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE OGG1 205301 s at fs.png

PBB GE OGG1 205760 s at fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

4968

18294

Ансамбль

ENSG00000114026

ENSMUSG00000030271

UniProt

O15527

O08760

RefSeq (мРНК)

NM_010957

RefSeq (белок)

NP_035087

Расположение (UCSC)Chr 3: 9.75 - 9.79 МбChr 6: 113.33 - 113.34 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши
8-оксогуанин-ДНК-гликозилаза, N-концевой домен
PDB 2noh EBI.jpg
структура каталитически неактивной q315a человеческой 8-оксогуанингликозилазы в комплексе с 8-оксогуаниновой ДНК
Идентификаторы
СимволOGG_N
PfamPF07934
Pfam кланCL0407
ИнтерПроIPR012904
SCOP21ебм / Объем / СУПФАМ

8-оксогуанингликозилаза также известный как OGG1 это ДНК гликозилаза фермент, который в организме человека кодируется OGG1 ген. Он участвует в базовая эксцизионная пластика. Он находится в бактериальный, архей и эукариотический разновидность.

Функция

OGG1 - это основной фермент, ответственный за удаление 8-оксогуанин (8-oxoG), побочный продукт мутагенного основания, который возникает в результате воздействия активные формы кислорода (ROS). OGG1 представляет собой бифункциональную гликозилазу, поскольку она способна как расщеплять гликозидную связь мутагенного поражения, так и вызывать разрыв цепи в основной цепи ДНК. Альтернативный сплайсинг С-концевой области этого гена классифицирует варианты сплайсинга на две основные группы, тип 1 и тип 2, в зависимости от последнего экзона последовательности. Альтернативные варианты сплайсинга типа 1 оканчиваются экзоном 7, а варианты сплайсинга типа 2 заканчиваются экзоном 8. Один набор сплайсированных форм обозначен 1a, 1b, 2a - 2e.[5] Все варианты имеют общую N-концевую область. Было описано много альтернативных вариантов сплайсинга для этого гена, но полноразмерный характер каждого варианта не определен. У эукариот N-конец этого гена содержит сигнал нацеливания на митохондрии, необходимый для локализации митохондрий.[6] Однако OGG1-1a также имеет сигнал ядерной локализации на своем C-конце, который подавляет митохондриальную направленность и заставляет OGG1-1a локализоваться в ядре.[5] Основная форма OGG1, которая локализуется в митохондриях, - это OGG1-2a.[5] А консервированный N-концевой домен вносит остатки в 8-оксогуанин привязка карман. Этот домен организован в виде единой копии TBP -подобно складывать.[7]

Несмотря на предполагаемую важность этого фермента, были созданы мыши, лишенные Ogg1, и было обнаружено, что они имеют нормальную продолжительность жизни.[8] и мыши с нокаутом Ogg1 имеют более высокую вероятность развития рака, тогда как нарушение гена Mth1 одновременно подавляет развитие рака легких у мышей Ogg1 - / -.[9] Было показано, что мыши, лишенные Ogg1, склонны к увеличению массы тела и ожирению, а также к инсулинорезистентности, вызванной диетой с высоким содержанием жиров.[10] Существуют некоторые разногласия относительно того, действительно ли делеция Ogg1 приводит к увеличению уровней 8-oxo-dG: анализ HPLC-EC предполагает, что уровни 8-oxo-dG в ядерной ДНК до 6 раз выше, а в митохондриальной ДНК - в 20 раз. тогда как анализ Fapy-гликозилазы не показывает изменений.[нужна цитата ]

OGG1 дефицит и повышенный 8-оксо-dG в мышах

Эпителий толстой кишки мыши, не подвергающейся онкогенезу толстой кишки (A), и мыши, подвергшейся онкогенезу толстой кишки (B). Ядра клеток окрашены в темно-синий цвет для гематоксилина (для нуклеиновой кислоты) и иммуноокрашены в коричневый для 8-оксо-dG. Уровень 8-oxo-dG оценивали в ядрах клеток крипт толстой кишки по шкале от 0 до 4. У мышей, не подвергшихся онкогенезу, крипта 8-oxo-dG находилась на уровнях от 0 до 2 (панель A показывает уровень 1), в то время как мыши, прогрессирующие до опухолей толстой кишки, имели 8-oxo-dG в криптах толстой кишки на уровнях 3–4 (панель B показывает уровень 4). Онкогенез был индуцирован добавлением дезоксихолата к рациону мышей для получения уровня дезоксихолата в толстой кишке мышей, аналогичного уровню в толстой кишке людей, соблюдающих диету с высоким содержанием жиров.[11] Изображения были сделаны с оригинальных микрофотографий.

Мыши без функционала OGG1 гена имеют примерно 5-кратное повышение уровня 8-оксо-dG в печени по сравнению с мышами дикого типа OGG1.[9] Мыши с дефектом OGG1 также имеют повышенный риск рака.[9] Кунисада и др.[12] облученных мышей без функционального OGG1 ген (мыши с нокаутом OGG1) и мыши дикого типа три раза в неделю в течение сорока недель с использованием ультрафиолетового излучения в относительно низкой дозе (недостаточно, чтобы вызвать покраснение кожи). Оба типа мышей имели высокий уровень 8-оксо-dG в их эпидермальных клетках через три часа после облучения. Однако через 24 часа большая часть 8-оксо-dG отсутствовала в эпидермальных клетках мышей дикого типа, но 8-оксо-dG оставалось повышенным в эпидермальных клетках мышей. OGG1 нокаутные мыши. У облученных мышей с нокаутом OGG1 уровень опухолей кожи был более чем в два раза выше, чем у облученных мышей дикого типа, а уровень злокачественных новообразований внутри опухолей был выше у мышей с нокаутом OGG1 (73%), чем у мышей в дикой природе. тип мыши (50%).

Согласно обзору Valavanidis et al.,[13] повышенный уровень 8-оксо-dG в ткани может служить биомаркером окислительного стресса. Они также отметили, что повышенные уровни 8-оксо-dG часто обнаруживаются во время канцерогенеза.

На рисунке, показывающем примеры эпителия толстой кишки мышей, было обнаружено, что эпителий толстой кишки мыши, находящейся на нормальной диете, имеет низкий уровень 8-оксо-dG в криптах толстой кишки (панель A). Однако у мыши, вероятно, происходит онкогенез толстой кишки (из-за дезоксихолат добавил в свой рацион[11]) был обнаружен высокий уровень 8-oxo-dG в эпителии толстой кишки (панель B). Дезоксихолат увеличивает внутриклеточное производство реактивного кислорода, что приводит к усилению окислительного стресса,[14]>[15] и это может привести к онкогенезу и канцерогенезу.

Эпигенетический контроль

В исследовании рака груди уровень метилирования OGG1 Было обнаружено, что промотор антикоррелирует с уровнем экспрессии матричной РНК OGG1.[16] Это означает, что гиперметилирование было связано с низкой экспрессией OGG1 и гипометилирование коррелировало с избыточной экспрессией OGG1. Таким образом, OGG1 выражение находится под эпигенетический контроль. Рак молочной железы с уровнями метилирования OGG1 промоторы, которые были более чем на два стандартных отклонения выше или ниже нормы, были связаны с уменьшением выживаемости пациентов.[16]

При раке

OGG1 - это основной фермент, ответственный за удаление 8-оксо-2'-дезоксигуанозин (8-оксо-dG). Даже если экспрессия OGG1 нормальная, присутствие 8-oxo-dG является мутагенным, поскольку OGG1 не эффективен на 100%. Ясуи и др.[17] исследовали судьбу 8-oxo-dG, когда это окисленное производное дезоксигуанозин был вставлен в конкретный ген в 800 клеток в культуре. После репликации клеток 8-oxo-dG был восстановлен до G в 86% клонов, вероятно, отражая точный OGG1. базовая эксцизионная пластика или же транслезионный синтез без мутации. От G: C до T: A трансверсии встречались в 5,9% клонов, одно основание удаления в 2,1% и трансверсии G: C в C: G в 1,2%. Вместе эти мутации были наиболее распространенными, составляя 9,2% из 14% мутаций, генерируемых в месте вставки 8-oxo-dG. Среди других мутаций в 800 проанализированных клонах также были 3 более крупные делеции размером 6, 33 и 135 пар оснований. Таким образом, 8-oxo-dG может напрямую вызывать мутации, некоторые из которых могут способствовать канцерогенез.

Если OGG1 экспрессия снижается в клетках, усиливается мутагенез и, следовательно, увеличивается канцерогенез следовало ожидать. В таблице ниже перечислены виды рака с пониженным выражением OGG1.

Таблица 1. OGG1 выражение при спорадических раковых заболеваниях
РакВыражениеФорма OGG18-оксо-dGМетод оценкиRef.
Рак головы и шеиНедостаточное выражениеОГГ1-2а-информационная РНК[18]
Аденокарцинома кардия желудкаНедостаточное выражениецитоплазматическийповысилсяиммуногистохимия[19]
АстроцитомаНедостаточное выражениеобщая ячейка OGG1-информационная РНК[20]
Рак пищевода48% недостаточное выражениеядерныйповысилсяиммуногистохимия[21]
-40% недоэкспрессияцитоплазмаповысилсяиммуногистохимия[21]

Активность OGG1 или OGG в крови и рак

OGG1 Уровни метилирования в клетках крови были измерены в проспективном исследовании 582 ветеранов США, средний возраст 72 года, и наблюдались в течение 13 лет. Высоко OGG1 Метилирование в определенной области промотора было связано с повышенным риском любого рака и, в частности, с риском рака простаты.[22]

Ферментативная активность иссекающая 8-оксогуанин из ДНК (Деятельность OGG) был сокращен в мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC) и в парной легочной ткани от пациентов с немелкоклеточный рак легкого.[23] Активность OGG также была снижена в PBMC пациентов с плоскоклеточный рак головы и шеи (HNSCC).[24]

Взаимодействия

Было показано, что оксогуанингликозилаза взаимодействовать с XRCC1[25] и PKC альфа.[26]

Патология

  • OGG1 может быть связан с риском рака у BRCA1 и BRCA2 носители мутации.[27]

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000114026 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000030271 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б c Нисиока К., Оцубо Т., Ода Х, Фудзивара Т., Канг Д., Сугимачи К., Накабеппу И. (май 1999 г.). «Экспрессия и дифференциальная внутриклеточная локализация двух основных форм человеческой 8-оксогуанин-ДНК-гликозилазы, кодируемой альтернативно сплайсированными мРНК OGG1». Молекулярная биология клетки. 10 (5): 1637–1652. Дои:10.1091 / mbc.10.5.1637. ЧВК  30487. PMID  10233168.
  6. ^ «Ген Entrez: 8-оксогуанин-ДНК-гликозилаза OGG1».
  7. ^ Бьёрас М., Сиберг Е., Луна Л., Перл Л. Х., Баррет Т. Е. (март 2002 г.). «Взаимное« переворачивание »лежит в основе распознавания субстрата и каталитической активации человеческой 8-оксогуанин-ДНК-гликозилазой». Журнал молекулярной биологии. 317 (2): 171–177. Дои:10.1006 / jmbi.2002.5400. PMID  11902834.
  8. ^ Klungland A, Rosewell I, Hollenbach S, Larsen E, Daly G, Epe B, Seeberg E, Lindahl T, Barnes DE (ноябрь 1999 г.). «Накопление премутагенных повреждений ДНК у мышей, дефектных в удалении повреждений окислительного основания». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 96 (23): 13300–13305. Bibcode:1999 ПНАС ... 96 13 300 К. Дои:10.1073 / пнас.96.23.13300. ЧВК  23942. PMID  10557315.
  9. ^ а б c Сакуми К., Томинага Ю., Фуруичи М., Сюй П., Цузуки Т., Секигучи М., Накабеппу И. (март 2003 г.). «Связанный с нокаутом Ogg1 онкогенез легких и его подавление нарушением гена Mth1». Исследования рака. 63 (5): 902–905. PMID  12615700.
  10. ^ Сампатх Х., Вартаниан В., Роллинз М.Р., Сакуми К., Накабеппу Й., Ллойд Р.С. (декабрь 2012 г.). «Дефицит 8-оксогуанин-ДНК-гликозилазы (OGG1) увеличивает предрасположенность к ожирению и метаболической дисфункции». PLOS ONE. 7 (12): e51697. Bibcode:2012PLoSO ... 751697S. Дои:10.1371 / journal.pone.0051697. ЧВК  3524114. PMID  23284747.
  11. ^ а б Prasad AR, Prasad S, Nguyen H, Facista A, Lewis C, Zaitlin B, Bernstein H, Bernstein C (июль 2014 г.). «Новая мышиная модель рака толстой кишки, связанная с диетой, аналогична раку толстой кишки человека». Всемирный журнал онкологии желудочно-кишечного тракта. 6 (7): 225–243. Дои:10.4251 / wjgo.v6.i7.225. ЧВК  4092339. PMID  25024814.
  12. ^ Кунисада М., Сакуми К., Томинага Ю., Будиянто А., Уэда М., Ичихаши М., Накабеппу И., Нишигори С. (июль 2005 г.). «Образование 8-оксогуанина, индуцированное хроническим воздействием УФ-В, делает мышей с нокаутом Ogg1 восприимчивыми к кожному канцерогенезу». Исследования рака. 65 (14): 6006–6010. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-05-0724. PMID  16024598.
  13. ^ Валаванидис А., Влахогианни Т., Фиотакис К., Лоридас С. (август 2013 г.). «Окислительный стресс в легких, воспаление и рак: вдыхаемые твердые частицы, волокнистая пыль и озон как основные причины канцерогенеза легких через механизмы активных форм кислорода». Международный журнал экологических исследований и общественного здравоохранения. 10 (9): 3886–3907. Дои:10.3390 / ijerph10093886. ЧВК  3799517. PMID  23985773.
  14. ^ Цуэй Дж., Чау Т., Миллс Д., Ван Й. Дж. (Ноябрь 2014 г.). «Нарушение регуляции желчных кислот, дисбактериоз кишечника и рак желудочно-кишечного тракта». Экспериментальная биология и медицина. 239 (11): 1489–1504. Дои:10.1177/1535370214538743. ЧВК  4357421. PMID  24951470.
  15. ^ Аджуз Х., Мукхерджи Д., Шамседдин А. (май 2014 г.). «Вторичные желчные кислоты: малоизвестная причина рака толстой кишки». Всемирный журнал хирургической онкологии. 12: 164. Дои:10.1186/1477-7819-12-164. ЧВК  4041630. PMID  24884764.
  16. ^ а б Флейшер Т., Эдвардсен Х., Солванг Х.К., Давио С., Науме Б., Бёрресен-Дейл А.Л., Кристенсен В.Н., Тост Дж. (Июнь 2014 г.). «Комплексный анализ профилей метилирования ДНК высокого разрешения, экспрессии генов, генотипов зародышевой линии и клинических конечных точек у пациентов с раком груди». Международный журнал рака. 134 (11): 2615–2625. Дои:10.1002 / ijc.28606. PMID  24395279. S2CID  32537522.
  17. ^ Ясуи М., Канемару Ю., Камошита Н., Сузуки Т., Аракава Т., Хонма М. (март 2014 г.). «Отслеживание судеб сайт-специфически введенных аддуктов ДНК в геном человека». Ремонт ДНК. 15: 11–20. Дои:10.1016 / j.dnarep.2014.01.003. PMID  24559511.
  18. ^ Махджабин I, Каяни М.А. (2016). «Потеря экспрессии генов-супрессоров митохондриальных опухолей связана с неблагоприятным клиническим исходом при плоскоклеточной карциноме головы и шеи: данные ретроспективного исследования». PLOS ONE. 11 (1): e0146948. Bibcode:2016PLoSO..1146948M. Дои:10.1371 / journal.pone.0146948. ЧВК  4718451. PMID  26785117.
  19. ^ Коно Й., Ямамото Х., Хирахаши М., Кумагаэ Й., Накамура М., Оки Е., Ода Ю. (июнь 2016 г.). «Снижение экспрессии MUTYH, MTH1 и OGG1 и мутации TP53 в аденокарциноме диффузного типа кардии желудка». Патология человека. 52: 145–152. Дои:10.1016 / j.humpath.2016.01.006. PMID  26980051.
  20. ^ Цзян З, Ху Дж, Ли Х, Цзян И, Чжоу В., Лу Д (декабрь 2006 г.). «Анализ экспрессии 27 генов репарации ДНК в астроцитоме с помощью набора TaqMan низкой плотности». Письма о неврологии. 409 (2): 112–117. Дои:10.1016 / j.neulet.2006.09.038. PMID  17034947.
  21. ^ а б Кубо Н., Морита М., Накашима Й., Китао Х., Эгашира А., Саеки Х., Оки Е., Какедзи Й., Ода Й, Маэхара Ю. (апрель 2014 г.). «Окислительное повреждение ДНК при раке пищевода человека: клинико-патологический анализ 8-гидроксидезоксигуанозина и его фермента репарации». Заболевания пищевода. 27 (3): 285–293. Дои:10.1111 / dote.12107. HDL:2324/1441070. PMID  23902537.
  22. ^ Гао Т., Джойс Б.Т., Лю Л., Чжэн Ю., Дай Кью, Чжан З., Чжан В., Шрабсол М.Дж., Тао М.Х., Шварц Дж., Баккарелли А., Хоу Л. (2016). «Метилирование ДНК генов окислительного стресса и риск рака в Нормативном исследовании старения». Американский журнал исследований рака. 6 (2): 553–561. ЧВК  4859680. PMID  27186424.
  23. ^ Паз-Элизур Т., Крупский М., Блюменштейн С., Элингер Д., Шехтман Э., Ливне З. (сентябрь 2003 г.). «Активность восстановления ДНК при окислительном повреждении и риске рака легких». Журнал Национального института рака. 95 (17): 1312–1319. Дои:10.1093 / jnci / djg033. PMID  12953085.
  24. ^ Паз-Элизур Т., Бен-Йосеф Р., Элингер Д., Векслер А., Крупски М., Берреби А., Шани А., Шехтман Е., Фридман Л., Ливне З. (декабрь 2006 г.). «Снижение восстановления окислительного повреждения ДНК 8-оксогуанина и риска рака головы и шеи». Исследования рака. 66 (24): 11683–11689. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-06-2294. PMID  17178863.
  25. ^ Марсин С., Видаль А.Е., Соссу М., Менисье-де-Мурсия Дж., Ле Пейдж Ф, Бойто С., де Мурсия Дж., Радичелла Дж. П. (ноябрь 2003 г.). «Роль XRCC1 в координации и стимуляции репарации окислительных повреждений ДНК, инициированной ДНК-гликозилазой hOGG1». Журнал биологической химии. 278 (45): 44068–44074. Дои:10.1074 / jbc.M306160200. PMID  12933815.
  26. ^ Данцер Ф., Луна Л., Бьёрос М., Сиберг Э. (июнь 2002 г.). «Человеческий OGG1 подвергается фосфорилированию серина и связывается с ядерным матриксом и митотическим хроматином in vivo». Исследования нуклеиновых кислот. 30 (11): 2349–2357. Дои:10.1093 / nar / 30.11.2349. ЧВК  117190. PMID  12034821.
  27. ^ Osorio A, Milne RL, Kuchenbaecker K, Vaclová T, Pita G, Alonso R, et al. (Апрель 2014 г.). «ДНК-гликозилазы, участвующие в эксцизионной репарации оснований, могут быть связаны с риском рака у носителей мутаций BRCA1 и BRCA2». PLOS Genetics. 10 (4): e1004256. Дои:10.1371 / journal.pgen.1004256. ЧВК  3974638. PMID  24698998.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка

Эта статья включает текст из общественного достояния Pfam и ИнтерПро: IPR012904