Клото (биология) - Klotho (biology)

KL
Идентификаторы
ПсевдонимыKL, entrez: 9365, klotho, HFTC3
Внешние идентификаторыOMIM: 604824 MGI: 1101771 ГомолоГен: 68415 Генные карты: KL
Расположение гена (человек)
Хромосома 13 (человек)
Chr.Хромосома 13 (человек)[1]
Хромосома 13 (человек)
Геномное расположение KL
Геномное расположение KL
Группа13q13.1Начинать33,016,423 бп[1]
Конец33,066,143 бп[1]
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

9365

16591

Ансамбль

ENSG00000133116

ENSMUSG00000058488

UniProt

Q9UEF7

O35082

RefSeq (мРНК)

NM_004795
NM_153683

NM_013823

RefSeq (белок)

NP_004786

NP_038851

Расположение (UCSC)Chr 13: 33.02 - 33.07 МбChr 5: 150.95 - 150.99 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Klotho является фермент что у человека кодируется KL ген.[5] Существует три подсемейства клото: α-клото, β-клото и γ-клото.[6] α-клото активирует FGF23, а β-клото активирует FGF19 и FGF21.[7] Если подсемейство не указано, слово «klotho» обычно означает подсемейство α-klotho.[8]

Клото может существовать в мембраносвязанной форме или в (гормональной) растворимой циркулирующей форме.[9] Протеазы может преобразовать мембраносвязанную форму в циркулирующую форму.[10]

Ген KL кодирует мембранный белок типа I, связанный с β-глюкуронидазы. У пациентов с хроническими заболеваниями наблюдается снижение выработки этого белка. почечная недостаточность (CKF), и это может быть одним из факторов, лежащих в основе дегенеративных процессов (например, артериосклероза, остеопороза и атрофии кожи), наблюдаемых при CKF. Кроме того, мутации в этом белке связаны со старением, потерей костной массы и потреблением алкоголя.[11][12] Трансгенные мыши со сверхэкспрессией Klotho живут дольше, чем мыши дикого типа.[13]

Функция

Клото - это трансмембранный белок что, помимо других эффектов, обеспечивает некоторый контроль над чувствительностью организма к инсулин и, похоже, участвует в старение. Его открытие было задокументировано в 1997 году Макото Куро-о. и другие.[14] Название гена происходит от слова Klotho или Clotho, один из Мойраи, или Судьбы, в Греческая мифология.[нужна цитата ]

Белок клото - это новый продукт β-глюкуронидаза (Номер ЕС 3.2.1.31) способный к гидролизу стероидный препарат β-глюкурониды. Генетические варианты в КЛОТО были связаны со старением человека,[15][16] и белок klotho, как было показано, является циркулирующим фактором, обнаруживаемым в сыворотка это уменьшается с возрастом.[17]

Связывание определенных факторы роста фибробластов (FGF, а именно, FGF19 и FGF21) к их рецепторы фактора роста фибробластов, продвигаются через их взаимодействие как корецепторы с β-клото.[18][19]

α-klotho изменяет клеточный гомеостаз кальция, увеличивая экспрессию и активность TRPV5 (уменьшение реабсорбции фосфатов в почках) и уменьшение реабсорбции TRPC6 (снижение всасывания фосфатов из кишечника).[20] α-klotho увеличивает реабсорбцию кальция в почках, стабилизируя TPRV5.[21]

Клиническое значение

α-klotho может подавлять окислительный стресс и воспаление, тем самым уменьшая эндотелиальная дисфункция и атеросклероз.[8] Α-клото плазмы крови увеличивается на упражнение аэробики, тем самым уменьшая эндотелиальную дисфункцию.[22]

β-klotho активация FGF21 белок оказывает защитное действие на клетки сердечной мышцы.[23] Ожирение характеризуется устойчивостью к FGF21, которая, как считается, вызывается ингибированием β-klotho сигнальным белком воспалительных клеток (цитокин ) фактор некроза опухоли альфа.[23]

Klotho требуется для олигодендроцит созревание, миелин целостность и может защитить нейроны от токсического воздействия.[24] Мыши, дефицитные по клото, имеют пониженное количество синапсы и когнитивный дефицит, тогда как у мышей с избыточной экспрессией klotho улучшились обучаемость и память.[25]

Было обнаружено, что снижение экспрессии klotho может быть связано с гиперметилированием ДНК, которое могло быть вызвано сверхэкспрессией DNMT3a.[26] Klotho может быть надежным геном для раннего обнаружения изменений метилирования в тканях полости рта и может использоваться в качестве мишени для терапевтических модификаций рака полости рта на ранних стадиях.

Клото-дефицитные мыши проявляют синдром напоминают ускоренное старение человека и демонстрируют обширные и ускоренные атеросклероз. Кроме того, они демонстрируют ослабленные эндотелий зависимый расширение сосудов и ослабленный ангиогенез, предполагая, что белок klotho может защищать сердечно-сосудистую систему через производные эндотелия НЕТ производство.

Клото может играть защитную роль в Болезнь Альцгеймера пациенты.[27][28]

Влияние на старение

Мышей не хватает ни фактор роста фибробластов 23 или фермент α-klotho демонстрирует преждевременное старение из-за гиперфосфатемия.[29] Многие из этих симптомов можно облегчить, если скармливать мышам диету с низким содержанием фосфатов.[7]

Хотя подавляющее большинство исследований было основано на отсутствии клото, было продемонстрировано, что чрезмерное выражение клото в мышей могут продлить свои Средняя продолжительность жизни от 19% до 31% по сравнению с нормальными мышами.[13] Кроме того, вариации гена Klotho (SNP Rs9536314) связаны как с продлением жизни, так и с повышением познавательной способности в человеческих популяциях.[30]

Klotho увеличивает мембранную экспрессию внутреннего выпрямителя АТФ -зависимый калиевый канал ROMK.[20] Клото-дефицитные мыши демонстрируют повышенное производство витамина D, и предполагается, что измененный гомеостаз минеральных ионов является причиной фенотипов, подобных преждевременному старению, поскольку снижение активности витамина D путем ограничения диеты обращает вспять фенотипы, подобные преждевременному старению, и продлевает выживаемость у этих мутантов. Эти результаты предполагают, что фенотипы, похожие на старение, были вызваны аномалиями метаболизма витамина D, связанными с клото (гипервитаминоз).[31][32][33][34]

Клото - антагонист Сигнальный путь Wnt, а хроническая стимуляция Wnt может привести к стволовая клетка истощение и старение.[35]

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000133116 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000058488 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Мацумура Ю., Айзава Х., Сираки-Иида Т., Нагаи Р., Куро-о М., Набешима Ю. (январь 1998 г.). «Идентификация человеческого гена klotho и двух его транскриптов, кодирующих мембрану и секретируемый белок klotho». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 242 (3): 626–30. Дои:10.1006 / bbrc.1997.8019. PMID  9464267.
  6. ^ Долговска К., Марчелек-Мысливец М., Новосиад-Магда М., Славински М., Долеговска Б. (июнь 2019 г.). «Члены подсемейства FGF19: FGF19 и FGF21». Журнал физиологии и биохимии. 75 (2): 229–240. Дои:10.1007 / s13105-019-00675-7. ЧВК  6611749. PMID  30927227.
  7. ^ а б Куро-О М (январь 2019). «Белки Klotho в здоровье и болезнях». Обзоры природы. Нефрология. 15 (1): 27–44. Дои:10.1038 / s41581-018-0078-3. PMID  30455427. S2CID  53872296.
  8. ^ а б Лим К., Халим А., Лу Т.С., Эшворт А., Чонг И. (сентябрь 2019 г.). "Клото: крупный акционер предприятий по лечению сосудистых заболеваний". Международный журнал молекулярных наук. 20 (18): E4637. Дои:10.3390 / ijms20184637. ЧВК  6770519. PMID  31546756.
  9. ^ Буэндиа П., Рамирес Р., Алхама П., Карраседо Дж. (2016). «Klotho предотвращает перемещение NFκB». Klotho. Витамины и гормоны. 101. С. 119–150. Дои:10.1016 / bs.vh.2016.02.005. ISBN  9780128048191. PMID  27125740.
  10. ^ Мартин-Гонсалес C, Гонсалес-Реймерс E, Quintero-Platt G, Мартинес-Риера A, Сантолария-Фернандес F (2019). «Растворимый α-Klotho при циррозе печени и алкоголизме». Алкоголь и алкоголизм. 54 (3): 204–208. Дои:10.1093 / alcalc / agz019. ЧВК  6731336. PMID  30860544.
  11. ^ "Entrez Gene: klotho".
  12. ^ Шуман Г., Лю С., О'Рейли П., Гао Х., Сонг П., Сюй Б. и др. (2016). «KLB связан с употреблением алкоголя, и продукт его гена β-Klotho необходим для регуляции предпочтения алкоголя FGF21». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 113 (50): 14372–14377. Дои:10.1073 / pnas.1611243113. ЧВК  5167198. PMID  27911795.
  13. ^ а б Куросу Х., Ямамото М., Кларк Дж. Д., Пастор Дж. В., Нанди А., Гурнани П., МакГиннесс О. П., Чикуда Х, Ямагути М., Кавагути Х., Шимомура И., Такаяма И., Герц Дж., Кан Ч. Р., Розенблатт КП, Куро-о М. ( Сентябрь 2005 г.). «Подавление старения мышей гормоном Клото». Наука. 309 (5742): 1829–33. Bibcode:2005Наука ... 309.1829K. Дои:10.1126 / наука.1112766. ЧВК  2536606. PMID  16123266.
  14. ^ Куро-о М, Мацумура Й, Аидзава Х, Кавагути Х, Суга Т, Уцуги Т, Охьяма Й, Курабаяши М, Канаме Т, Куме Э, Ивасаки Х, Иида А, Сираки-Иида Т, Нисикава С., Нагай Р, Набэсима YI (ноябрь 1997 г.). «Мутация гена klotho мыши приводит к синдрому, напоминающему старение». Природа. 390 (6655): 45–51. Bibcode:1997Натура.390 ... 45К. Дои:10.1038/36285. PMID  9363890. S2CID  4428141.
  15. ^ Аркинг Д.Е., Кребсова А., Мацек М., Мацек М., Аркинг А., Миан И.С., Фрид Л., Хамош А., Дей С., Макинтош И., Диц ХК (январь 2002 г.). «Связь старения человека с функциональным вариантом клото». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 99 (2): 856–61. Bibcode:2002PNAS ... 99..856A. Дои:10.1073 / pnas.022484299. ЧВК  117395. PMID  11792841.
  16. ^ Родригес Т. (2015). «Выявление важных биологических маркеров в вариантах гена Klotho в широком диапазоне таксономий». Журнал исследований молекулярной биологии. 5 (1): 11. Дои:10.5539 / jmbr.v5n1p11.
  17. ^ Сяо Н.М., Чжан Ю.М., Чжэн Цюй, Гу Дж. (Май 2004 г.). «Клото - сывороточный фактор, связанный со старением человека». Китайский медицинский журнал. 117 (5): 742–7. PMID  15161545.[постоянная мертвая ссылка ]
  18. ^ Хельстен Т., Шваедерле М., Курцрок Р. (2015). «Передача сигналов рецептора фактора роста фибробластов при наследственных и неопластических заболеваниях: биологические и клинические последствия». Отзывы о метастазах рака. 34 (3): 479–96. Дои:10.1007 / s10555-015-9579-8. ЧВК  4573649. PMID  26224133.
  19. ^ Талукдар С., Оуэн Б.М., Сонг П., Эрнандес Дж., Чжан И, Чжоу И., Скотт В. Т., Паратала Б., Тернер Т., Смит А., Бернардо Б., Мюллер С. П., Тан Г., Мангельсдорф Д. Д., Гудвин Б., Кливер С. А. (февраль 2016 г. ). «FGF21 регулирует предпочтение сладкого и алкогольного напитка». Клеточный метаболизм. 23 (2): 344–9. Дои:10.1016 / j.cmet.2015.12.008. ЧВК  4749404. PMID  26724861.
  20. ^ а б Хуанг CL (май 2010 г.). «Регулирование ионных каналов секретируемым Klotho: механизмы и последствия». Kidney International. 77 (10): 855–60. Дои:10.1038 / ки.2010.73. PMID  20375979.
  21. ^ ван Гур МК, Хендероп Дж. Г., ван дер Вейст Дж. (2017). «TRP-каналы в кальциевом гомеостазе: от гормонального контроля до структурно-функциональной взаимосвязи TRPV5 и TRPV6». Biochimica et Biophysica Acta. 1864 (6): 883–893. Дои:10.1016 / j.bbamcr.2016.11.027. PMID  27913205.
  22. ^ Сагив М.С., Сира Д.Б., Голдхаммер Э., Сагив М. (2017). «Влияние аэробных и анаэробных упражнений на циркуляцию растворимого Klotho и IGF-I у молодых и пожилых людей, а также у пациентов с ИБС». Журнал циркулирующих биомаркеров. 6: 1849454417733388. Дои:10.1177/1849454417733388. ЧВК  5644364. PMID  29081845.
  23. ^ а б Олейник А., Франчак А., Кшивонос-Завадска А., Калужна-Олекси М., Бил-Лула I. (2018). «Биологическая роль белка клото в развитии сердечно-сосудистых заболеваний». BioMed Research International. 2018: 5171945. Дои:10.1155/2018/5171945. ЧВК  6323445. PMID  30671457.
  24. ^ Торбус-Палущак М, Бартман В, Адамчик-Сова М (2018). «Белок клото при нейродегенеративных расстройствах». Неврологические науки. 39 (10): 1677–1682. Дои:10.1007 / с10072-018-3496-х. ЧВК  6154120. PMID  30062646.
  25. ^ Vo HT, Laszczyk AM, King GD (2018). "Клото, ключ к здоровому старению мозга?". Пластичность мозга. 3 (2): 183–194. Дои:10.3233 / BPL-170057. ЧВК  6091049. PMID  30151342.
  26. ^ Адхикари Б.Р., Уэхара О, Мацуока Х., Такай Р., Харада Ф., Уцуномия М. и др. (Сентябрь 2017 г.). «Иммуногистохимическая оценка Klotho и ДНК-метилтрансферазы 3a в плоскоклеточных карциномах полости рта». Медицинская молекулярная морфология. 50 (3): 155–160. Дои:10.1007 / s00795-017-0156-9. PMID  28303350. S2CID  22810635.
  27. ^ Paroni G, Panza F, De Cosmo S, Greco A, Seripa D, Mazzoccoli G (март 2019). «Клото на грани болезни Альцгеймера и старческой депрессии». Молекулярная нейробиология. 56 (3): 1908–1920. Дои:10.1007 / s12035-018-1200-z. PMID  29978424.
  28. ^ Лерер С., Райнштейн PH (2020). «Выравнивание амилоидного β-пептида болезни Альцгеймера и klotho». Журнал Мировой Академии Наук. 2 (6). Дои:10.3892 / wasj.2020.68. PMID  32999998.
  29. ^ Хуанг CL (2010). «Регуляция ионных каналов секретируемым Klotho: механизмы и последствия». Kidney International. 77 (10): 855–860. Дои:10.1038 / ки.2010.73. PMID  20375979.
  30. ^ Dubal DB, Йокояма Дж. С., Чжу Л., Бростл Л., Уорден К., Ван Д. и др. (Май 2014 г.). «Фактор продления жизни клото улучшает познание». Отчеты по ячейкам. 7 (4): 1065–76. Дои:10.1016 / j.celrep.2014.03.076. ЧВК  4176932. PMID  24813892.
  31. ^ Куро-о М (октябрь 2009 г.). "Клото и старение". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Общие предметы. 1790 (10): 1049–58. Дои:10.1016 / j.bbagen.2009.02.005. ЧВК  2743784. PMID  19230844.
  32. ^ Медичи Д., Раззак М.С., Делука С., Ректор Т.Л., Хоу Б., Канг К., Гетц Р., Мохаммади М., Куро-О М., Олсен Б.Р., Ланске Б. (август 2008 г.). «Передача сигналов FGF-23-Klotho стимулирует пролиферацию и предотвращает апоптоз, индуцированный витамином D». Журнал клеточной биологии. 182 (3): 459–65. Дои:10.1083 / jcb.200803024. ЧВК  2500132. PMID  18678710.
  33. ^ Цудзикава Х., Куротаки Ю., Фудзимори Т., Фукуда К., Набешима Ю. (декабрь 2003 г.). «Клото, ген, связанный с синдромом, напоминающим преждевременное старение человека, функционирует в негативной регуляторной цепи эндокринной системы витамина D». Молекулярная эндокринология. 17 (12): 2393–403. Дои:10.1210 / мес.2003-0048. PMID  14528024.
  34. ^ Имура А, Цудзи Й, Мурата М, Маэда Р., Кубота К., Ивано А, Обусе С., Тогаши К., Томинага М, Кита Н., Томияма К., Иидзима Дж., Набешима Й, Фудзиока М, Асато Р., Танака С., Кодзима К. , Ито Дж., Нодзаки К., Хашимото Н., Ито Т., Нишио Т., Учияма Т., Фудзимори Т., Набешима Ю. (июнь 2007 г.). «Альфа-Клото как регулятор гомеостаза кальция». Наука. 316 (5831): 1615–8. Bibcode:2007Научный ... 316.1615I. Дои:10.1126 / science.1135901. PMID  17569864. S2CID  40529168.
  35. ^ Лю Х., Фергюссон М.М., Кастильо Р.М., Лю Дж., Цао Л., Чен Дж., Малиде Д., Ровира II, Шимел Д., Куо С.Дж., Гуткинд Дж. С., Хван П. М., Финкель Т.Л. (2007). «Расширенная передача сигналов Wnt в модели ускоренного старения млекопитающих». Наука. 317 (5839): 803–806. Дои:10.1038 / ки.2010.73. PMID  17690294.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка

Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.