Печеночная липаза - Hepatic lipase

Липаза поджелудочной железы лошади; считается, что имеет структуру, аналогичную Homo Sapien Обе липазы печени имеют сходные аминокислотные последовательности.[1]
LIPC
Идентификаторы
ПсевдонимыLIPC, HDLCQ12, HL, HTGL, LIPH, липаза C, печеночный тип
Внешние идентификаторыOMIM: 151670 MGI: 96216 ГомолоГен: 199 Генные карты: LIPC
Расположение гена (человек)
Хромосома 15 (человек)
Chr.Хромосома 15 (человек)[2]
Хромосома 15 (человек)
Геномное расположение LIPC
Геномное расположение LIPC
Группа15q21.3Начинать58,410,569 бп[2]
Конец58,569,844 бп[2]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE LIPC 206606 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

3990

15450

Ансамбль

ENSG00000166035

ENSMUSG00000032207

UniProt

P11150

P27656

RefSeq (мРНК)

NM_000236

NM_008280
NM_001324472
NM_001324473

RefSeq (белок)

NP_000227

NP_001311401
NP_001311402
NP_032306

Расположение (UCSC)Chr 15: 58,41 - 58,57 МбChr 9: 70,8 - 70,95 Мб
PubMed поиск[4][5]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Печеночная липаза (HL), также называемый печеночная триглицеридная липаза (HTGL) или LIPC (для «липазы, печеночной»), представляет собой форму липаза, катализируя гидролиз из триацилглицерид. Печеночная липаза кодируется хромосомой 15, и ее ген также часто называют HTGL или LIPC.[6] Печеночная липаза экспрессируется главным образом в клетках печени, известных как гепатоциты, и эндотелиальных клетках печени. Печеночная липаза может либо оставаться прикрепленной к печени, либо отделяться от эндотелиальных клеток печени и свободно поступать в систему кровообращения организма.[7] При связывании с эндотелиальными клетками печени он часто связывается с HSPG, гепарансульфат-протеогликанами (HSPG), сохраняя HL неактивным и неспособным связываться с HDL (липопротеинами высокой плотности) или IDL (липопротеинами промежуточной плотности).[8] Однако, когда он находится в свободном состоянии в кровотоке, обнаруживается, что он связан с HDL, чтобы поддерживать его в неактивном состоянии. Это связано с тем, что триацилглицериды в HDL служат субстратом, но липопротеин содержит белки вокруг триацилглицеридов, которые могут предотвратить расщепление триацилглицеридов HL.[9]

Одна из основных функций печеночной липазы - преобразовывать липопротеины средней плотности (IDL) в липопротеин низкой плотности (ЛПНП). Таким образом, печеночная липаза играет важную роль в регуляции уровня триглицеридов в крови, поддерживая постоянные уровни IDL, HDL и LDL.[6]

Функция

Печеночная липаза относится к классу ферментов, известных как гидролазы. Его функция - гидролизовать триацилглицерин к диацилглицерин и карбоксилат (свободные жирные кислоты) с добавлением воды.[10] Подложка, триацилглицерин, происходит из IDL (Липопротеины средней плотности ), а высвобождение свободных жирных кислот превращает IDL в LDL (Липопротеин низкой плотности ).[8] Эти оставшиеся остатки ЛПНП могут быть отправлены обратно в печень, где они могут быть сохранены для дальнейшего использования или расщеплены, чтобы использовать свою энергию. Его также можно отправлять в периферические клетки для получения холестерина и использовать в анаболических путях для создания молекул, которые необходимы клетке, таких как гормоны, которые включают холестериновый каркас.[11]

Чтобы предотвратить образование бляшек (также называемых пулом липидов), возникающие молекулы ЛПВП с низким содержанием триглицеридов удаляют свободные жирные кислоты из бляшек с помощью белков ABCL1. Эти белки помогают переносить свободные жирные кислоты из бляшек в артериях в ЛПВП.[9] Этот процесс создает HDL3 (липопротеин высокой плотности 3), зрелую молекулу HDL, этерифицированную другим ферментом, известным как LCAT.[11] Больше свободных жирных кислот может быть поглощено из зубного налета рецепторами SR-B1, которые преобразуют HDL3 в HDL2, который содержит более высокие концентрации свободных жирных кислот.[8] Затем HDL2 может взаимодействовать с LDL и IDL путем переноса жирных кислот, которые накопились в бляшках. Затем печеночная липаза может катализировать превращение IDL в LDL, расщепляя триацилглицериды в IDL и высвобождая свободные жирные кислоты, которые могут использоваться другими клетками с низкими концентрациями холестерина или храниться в печени для дальнейшего использования.[9]

Функция липазы печени в регулировании образования и разрушения бляшек (пулов липидов) в артериях организма. Обратите внимание, что белок ABCL1, перенося жирные кислоты из бляшки в HDL, создает HDL3. Этому же процессу следует SRB1, конвертирующий HDL3 в HDL2.

Регуляция печеночной липазы

В организме человека присутствуют две неактивные формы HL. Одна неактивная форма обнаруживается в печени, связанной с HSPG (протеогликаны сульфата гепарина), а вторая неактивная форма обнаруживается в крови, связанной с HDL, инактивированной белками на поверхности липопротеина. Активация HL происходит в два этапа. Во-первых, HDL, который проникает в печень, связывается с HL, тем самым удаляя гепарансульфат протеогликан и высвобождая липазу печени в кровоток, но HL все еще неактивен из-за белков на поверхности липопротеина. Во-вторых, HDL отделяется от HL, чтобы активировать ферменты HL в крови.[7]

Было обнаружено, что HDL регулируется электростатическим взаимодействием с Липопротеин такие как HDL. Когда HDL поглощает свободные жирные кислоты из клеток, чтобы предотвратить образование бляшек, он начинает увеличивать свой общий отрицательный заряд и вместо этого стимулирует HL для катализа триацилглицеридов внутри VLDL (липопротеинов очень низкой плотности). Это связано с тем, что накопление отрицательного заряда в HDL ингибирует связывание, но позволяет HL катализировать другие липопротеины. Другие липопротеины, такие как ApoE, действуют аналогичным образом, ингибируя связывание HL и HDL, но позволяют HL катализировать другие липопротеины.[9]

Другие факторы, влияющие на регуляцию HL, связаны с половыми различиями между женщинами и мужчинами. Было показано, что женщины содержат более низкие уровни ApoE наряду с повышенным количеством свободных ферментов HL в кровеносной системе по сравнению с мужчинами. Также считается, что выработка эстрогена у женщин снижает активность HL, выступая в качестве ингибитора транскрипции генов.[8]

Секреция HDL из печени в систему кровообращения регулирует высвобождение HL в кровоток организма. Это связано с тем, что факторы, которые увеличивают высвобождение HDL (например, голодание, приводящее к низкому уровню HDL), увеличивают количество HL, связанного с HDL и высвобождаемого в кровоток. Другой липопротеин, ApoA-I, который увеличивает высвобождение HDL, имеет аналогичный эффект, мутируя ген, который его кодирует. Мутировавший белок ApoA-I вызывал снижение высвобождения HL и, таким образом, уменьшало количество HL, связанного с HDL и высвобожденного в кровоток.[8]

Клиническое значение

Дефицит печеночной липазы - редкое аутосомно-рецессивное заболевание, которое приводит к повышенной липопротеины высокой плотности (HDL) холестерин из-за мутации в гене липазы печени. Клинические особенности недостаточно изучены и отсутствуют характерные ксантомы. Есть ассоциация с задержкой в атеросклероз в модели на животных.[7]

Во многих проведенных исследованиях липаза печени также тесно связана с ожирением. В одном из тестов Cedó et al. где мышиные клетки были созданы, чтобы иметь мутировавший белок HL, который потерял свою функцию. Они обнаружили, что повышение уровня триглицеридов приводит к неалкогольной жировой болезни печени. Это было связано с неспособностью HL преобразовывать триацилглицериды в IDL и тем самым создавать LDL. Таким образом, неспособность эндотелиальных клеток поглощать свободные жирные кислоты становится выше, и больше IDL накапливается в печени. Этот дефицит HL также приводит к воспалению печени и проблемам с ожирением. Однако в эксперименте следует отметить, что мышиный HL обнаружен несвязанным с гепарансульфатными протеогликанами (HSPG), тогда как человеческий HL обнаружен прикрепленным к гепарансульфатным протеогликанам (HSPG), дезактивируя HL до тех пор, пока он не будет связан с IDL. Необходимо провести больше экспериментов, чтобы определить потенциальные эффекты у людей.[9]

Рекомендации

  1. ^ Bourne, Y .; Bourne, Y .; Камбийо, К. (1994). «ЛОШАДНАЯ ЛИПАЗА ЛОШАДЕЙ. КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА ПРИ РАЗРЕШЕНИИ УГЛОВ 2.3». J. Mol. Биол. 238. Дои:10.2210 / pdb1hpl / pdb.
  2. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000166035 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000032207 - Ансамбль, Май 2017
  4. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  6. ^ а б Фокс С.И. (2015). Физиология человека (Четырнадцатое изд.). Нью-Йорк, штат Нью-Йорк. ISBN  978-0-07-783637-5. OCLC  895500922.
  7. ^ а б c Karackattu SL, Trigatti B, Krieger M (март 2006 г.). «Дефицит печеночной липазы задерживает развитие атеросклероза, инфаркта миокарда и сердечной дисфункции, а также увеличивает продолжительность жизни мышей с двойным нокаутом SR-BI / аполипопротеина E». Артериосклероз, тромбоз и биология сосудов. 26 (3): 548–54. Дои:10.1161 / 01.ATV.0000202662.63876.02. PMID  16397139.
  8. ^ а б c d е Чаттерджи К., Спаркс DL (апрель 2011 г.). «Печеночная липаза, липопротеины высокой плотности и гипертриглицеридемия». Американский журнал патологии. 178 (4): 1429–33. Дои:10.1016 / j.ajpath.2010.12.050. ЧВК  3078429. PMID  21406176.
  9. ^ а б c d е Седо Л., Сантос Д., Рогланс Н., Жюльве Дж., Палларес В., Ривас-Урбина А., Льоренте-Кортес В., Лагуна ЮК, Бланко-Вака Ф., Эскола-Хиль ЮК (2017). «Сверхэкспрессия липазы печени человека у мышей вызывает стеатоз печени и ожирение, способствуя липогенезу в печени, липолизу белой жировой ткани и поглощению жирных кислот». PLOS ONE. 12 (12): e0189834. Дои:10.1371 / journal.pone.0189834. ЧВК  5731695. PMID  29244870.
  10. ^ "Триацилглицерин липаза печени - P11150 (LIPC_HUMAN)". Банк данных белков RCSB.
  11. ^ а б Санан Д.А., Фан Дж., Бенсадун А., Тейлор Дж. М. (май 1997 г.). «Печеночная липаза в изобилии присутствует как на поверхности гепатоцитов, так и на поверхности эндотелиальных клеток печени». Журнал липидных исследований. 38 (5): 1002–13. PMID  9186917.

дальнейшее чтение

  • Сантамарина-Фохо С., Ходеншильд С., Амар М. (июнь 1998 г.). «Роль печеночной липазы в метаболизме липопротеинов и атеросклерозе». Текущее мнение в липидологии. 9 (3): 211–9. Дои:10.1097/00041433-199806000-00005. PMID  9645503.
  • Янсен Х., Верховен А.Дж., Сиджбрандс Э.Д. (сентябрь 2002 г.). «Печеночная липаза: про- или антиатерогенный белок?». Журнал липидных исследований. 43 (9): 1352–62. Дои:10.1194 / мл. R200008-JLR200. PMID  12235167.
  • Замбон А., Диб С.С., Паулетто П., Крепальди Дж., Брунзель Д.Д. (апрель 2003 г.). «Печеночная липаза: маркер риска сердечно-сосудистых заболеваний и ответ на терапию». Текущее мнение в липидологии. 14 (2): 179–89. Дои:10.1097/00041433-200304000-00010. PMID  12642787.
  • Hegele RA, Tu L, Connelly PW (1993). «Мутации и полиморфизмы липазы печени человека». Человеческая мутация. 1 (4): 320–4. Дои:10.1002 / humu.1380010410. PMID  1301939.
  • Hegele RA, Vezina C, Moorjani S, Lupien PJ, Gagne C., Brun LD, Little JA, Connelly PW (март 1991 г.). «Мутация гена печеночной липазы, связанная с наследственной липолитической недостаточностью». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 72 (3): 730–2. Дои:10.1210 / jcem-72-3-730. PMID  1671786.
  • Hegele RA, Little JA, Connelly PW (август 1991). «Составная гетерозиготность мутантной печеночной липазы при семейной недостаточности печеночной липазы». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 179 (1): 78–84. Дои:10.1016 / 0006-291X (91) 91336-B. PMID  1883393.
  • Амейс Д., Станке Дж., Кобаяши Дж., Маклин Дж., Ли Дж., Бюшер М., Шотц М.С., Уилл Х (апрель 1990 г.). «Выделение и характеристика гена липазы печени человека». Журнал биологической химии. 265 (12): 6552–5. PMID  2324091.
  • Датта С., Луо С.К., Ли У.Х., ВанТуинен П., Ледбеттер Д.Х., Браун М.А., Чен С.Х., Лю С.В., Чан Л. (январь 1988 г.). «Человеческая печеночная липаза. Клонированная последовательность кДНК, полиморфизм длины рестрикционных фрагментов, хромосомная локализация и эволюционные отношения с липопротеинлипазой и панкреатической липазой». Журнал биологической химии. 263 (3): 1107–10. PMID  2447084.
  • Cai SJ, Wong DM, Chen SH, Chan L. (ноябрь 1989 г.). «Структура гена триглицерид-липазы печени человека». Биохимия. 28 (23): 8966–71. Дои:10.1021 / bi00449a002. PMID  2605236.
  • Штанке Г., Шпренгель Р., Августин Дж., Уилл Н. (1988). «Человеческая печеночная триглицерид-липаза: клонирование кДНК, аминокислотная последовательность и экспрессия в культивируемой клеточной линии». Дифференциация; Исследования в области биологического разнообразия. 35 (1): 45–52. Дои:10.1111 / j.1432-0436.1987.tb00150.x. PMID  2828141.
  • Мартин Г.А., Буш С.Дж., Мередит Г.Д., Кардин А.Д., Бланкеншип Д.Т., Мао С.Дж., Рехтин А.Е., Вудс С.В., Раке М.М., Шафер М.П. (август 1988 г.). «Выделение и последовательность кДНК человеческой триглицеридной липазы плазмы постгепарина». Журнал биологической химии. 263 (22): 10907–14. PMID  2839510.
  • Спаркс Р.С., Цоллман С., Клисак И., Кирхгесснер Т.Г., Комароми М.К., Мохандас Т., Шотц М.С., Лусис А.Дж. (октябрь 1987 г.). «Человеческие гены, участвующие в липолизе липопротеинов плазмы: картирование локусов липопротеинлипазы на 8p22 и печеночной липазы на 15q21». Геномика. 1 (2): 138–44. Дои:10.1016 / 0888-7543 (87) 90005-X. PMID  3692485.
  • Коуннас М.З., Чаппелл Д.А., Вонг Х., Аргрейвс В.С., Стрикленд, Д.К. (апрель 1995 г.). «Клеточная интернализация и деградация печеночной липазы опосредована белком, связанным с рецептором липопротеинов низкой плотности, и требует наличия протеогликанов на клеточной поверхности». Журнал биологической химии. 270 (16): 9307–12. Дои:10.1074 / jbc.270.16.9543. PMID  7721852.
  • Мори А., Такаги А., Икеда Ю., Ашида Ю., Ямамото А. (август 1996 г.). «Полиморфизм AvaII в экзоне 5 гена триглицерид-липазы печени человека». Молекулярные и клеточные зонды. 10 (4): 309–11. Дои:10.1006 / mcpr.1996.0040. PMID  8865179.
  • Такаги А., Икеда Ю., Мори А., Ашида Ю., Ямамото А. (август 1996 г.). «Идентификация полиморфизма BstNI в экзоне 9 гена триглицерид липазы печени человека». Молекулярные и клеточные зонды. 10 (4): 313–4. Дои:10.1006 / mcpr.1996.0041. PMID  8865180.
  • Чой С.Ю., Голдберг И.Дж., Кертисс Л.К., Купер А.Д. (август 1998 г.). «Взаимодействие между ApoB и печеночной липазой опосредует поглощение липопротеинов, содержащих ApoB». Журнал биологической химии. 273 (32): 20456–62. Дои:10.1074 / jbc.273.32.20456. PMID  9685400.
  • Каргилл М., Альтшулер Д., Ирландия Дж., Склар П., Ардли К., Патил Н., Шоу Н., Лейн К.Р., Лим Э.П., Кальянараман Н., Немеш Дж., Зиаугра Л., Фридланд Л., Рольф А., Уоррингтон Дж., Липшутц Р., Дейли Г.К. , Lander ES (июль 1999 г.). «Характеристика однонуклеотидных полиморфизмов в кодирующих областях генов человека». Природа Генетика. 22 (3): 231–8. Дои:10.1038/10290. PMID  10391209.
  • Tiebel O, Gehrisch S, Pietzsch J, Gromeier S, Jaross W (2000). «Вставка / дупликация 18 п.н. с внутренней миссенс-мутацией в экзоне 3 гена печеночной липазы человека. Краткое описание мутаций № 181. Онлайн». Человеческая мутация. 12 (3): 216. PMID  10660332.
  • Ямакава-Кобаяси К., Сомекава Ю., Фудзимура М., Томура С., Аринами Т., Хамагути Х. (май 2002 г.). «Связь полиморфизма -514C / T в гене липазы печени с уровнями холестерина ЛПВП и ЛПНП в сыворотке крови у женщин в постменопаузе при заместительной гормональной терапии». Атеросклероз. 162 (1): 17–21. Дои:10.1016 / S0021-9150 (01) 00675-X. PMID  11947893.

внешняя ссылка