Эндоканнабиноидный переносчик - Endocannabinoid transporter

В эндоканнабиноидные переносчики (eCBT) находятся транспортные белки для эндоканнабиноиды. Наиболее нейротрансмиттеры водорастворимы и требуют трансмембранные белки перевезти их через клеточная мембрана. Эндоканнабиноиды (анандамид, AEA и 2-арахидоноилглицерин, 2-AG), с другой стороны, представляют собой незаряженные липиды, которые легко проникают через липидные мембраны.[1][2][3][4][5] Однако, поскольку эндоканнабиноиды представляют собой воду несмешиваемый, переносчики белка были описаны, которые действуют как носители солюбилизировать и транспортировать эндоканнабиноиды через водный цитоплазма. К ним относятся белки теплового шока (Hsp70s ) и белки, связывающие жирные кислоты для анандамида (FABP).[6][7] Было показано, что FABP, такие как FABP1, FABP3, FABP5 и FABP7, связывают эндоканнабиноиды.[8][9] Ингибиторы FABP ослабляют распад анандамида фермент амид гидролаза жирных кислот (FAAH) в культуре клеток.[6] Один из этих ингибиторов (SB-FI-26), выделенный из виртуальной библиотеки миллиона соединений, принадлежит к классу соединений (названных «труксиллоиды»), которые действуют как антиноцицептивный агент с мягким противовоспалительное средство активность у мышей.[10] Эти труксилловые кислоты и их производные, как известно, обладают противовоспалительным и антиноцицептивным действием у мышей.[11] и являются активными компонентами китайского фитотерапии ((-) - Инкарвиллятеин Инкарвиллея sinensis) используется для лечения ревматизм и боль в человеке. Блокада транспорта анандамида может, по крайней мере частично, быть механизмом, посредством которого эти соединения проявляют свои антиноцицептивные эффекты.

Исследования показали участие холестерин в мембранном захвате и транспорте анандамида. Холестерин стимулирует как внедрение анандамида в синтетические липидные монослои, так и бислои, и его транспорт через двухслойные мембраны, предполагают, что помимо предполагаемых переносчиков белка анандамида, холестерин может быть важным компонентом механизма транспорта анандамида,[12][13] и как холестерин-зависимая модуляция CB1 каннабиноидные рецепторы в нервные клетки. В каталитическая эффективность (то есть отношение максимальной скорости к Константа Михаэлиса-Ментен ) мембранного переносчика AEA (AMT) почти вдвое больше по сравнению с контрольными клетками, демонстрируя, что среди белков «эндоканнабиноидной системы» только CB1 и AMT критически зависят от содержания холестерина в мембране, наблюдение, которое может иметь важные последствия для роль CB1 в защите нервных клеток от (эндо) каннабиноидов, индуцированных апоптоз.[14] Это может быть причиной того, что употребление наркотиков снизить холестерин привязан к высшему депрессия риск, и взаимосвязь между уровнями и повышенным смерть ставки от самоубийство и другие жестокий причины.[15][16]

Активация CB1 усиливает активность AMT за счет увеличения синтаза оксида азота (NOS) активности и последующее увеличение НЕТ производство, тогда как активность AMT вместо этого снижается за счет активации CB2 каннабиноидный рецептор, который ингибирует высвобождение NOS и NO, также предполагая, что распределение этих рецепторов может управлять направленным транспортом AEA через гематоэнцефалический барьер и другие эндотелиальные клетки.[17]

Согласно обзору 2016 г .; «Многие предложения AMT (EMT) остались без внимания». [18] На сегодняшний день трансмембранный переносчик белков не идентифицирован.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Качоха, Мартин; Линь, Цинцин; Нельсон, Линдси Д .; МакКинни, Мишель К .; Cravatt, Бенджамин Ф .; Лондон, Эрвин; Deutsch, Deutsch (2012). «Анандамид, добавленный извне в липидные везикулы, содержащие захваченную амидгидролазу жирных кислот (FAAH), легко гидролизуется стерин-модулированным способом». ACS Chemical Neuroscience. 3 (5): 364–368. Дои:10.1021 / cn300001w. ЧВК  3382455. PMID  22860204.
  2. ^ Bojesen, Inge N .; Хансен, Харальд С. (2005). «Мембранный транспорт анандамида через запечатанные мембраны эритроцитов человека». Журнал исследований липидов. 46 нет. (8): 1652–1659. Дои:10.1194 / мл. M400498-JLR200. PMID  15930521.
  3. ^ Качоха, Мартин; Германн, Анита; Глейзер, Шерри Т .; Bojesen, Inge N .; Дойч, Дейл Г. (2006). «Поглощение анандамида согласуется с диффузией с ограниченной скоростью и регулируется степенью его гидролиза гидролазой амида жирной кислоты». Журнал биологической химии. 281 (14): 9066–9075. Дои:10.1074 / jbc.M509721200. PMID  16461355.
  4. ^ Sandberg, A .; Фаулер, Си-Джей (2005). «Измерение насыщаемых и ненасыщаемых компонентов захвата анандамида клетками эмбриональной карциномы Р19 в присутствии бычьего сывороточного альбумина, не содержащего жирных кислот». Химия и физика липидов. 134 (2): 131–139. Дои:10.1016 / j.chemphyslip.2004.12.010. PMID  15784231.
  5. ^ Di Pasquale, E .; Chahinian, H .; Sanchez, P .; Фантини, Дж. (2009). «Введение и транспорт анандамида в синтетических липидных мембранах являются холестерин-зависимыми» [Перевод названия]. PLoS ONE. 4 (3): e4989. Дои:10.1371 / journal.pone.0004989. ЧВК  2658885. PMID  19330032.
  6. ^ а б Kaczocha, M .; Glaser, S.T .; Дойч, Д. (2009). «Идентификация внутриклеточных носителей эндоканнабиноидного анандамида». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 106 (15): 6375–6380. Дои:10.1073 / pnas.0901515106. ЧВК  2669397. PMID  19307565.
  7. ^ Oddi, S .; Fezza, F .; Pasquariello, N .; D'Agostino, A .; Catanzaro, G .; De Simone, C .; Rapino, C .; Finazzi-Agro, A .; Маккаррон, М. (2009). «Молекулярная идентификация альбумина и Hsp70 как цитозольных белков, связывающих анандамид». Химия и биология. 16 (6): 624–632. Дои:10.1016 / j.chembiol.2009.05.004. PMID  19481477.
  8. ^ Хуанг, Хуан; McIntosh, Avery L .; Мартин, Грегори Г .; Лэндрок, Данило; Чанг, Сара; Landrock, Kerstin K .; Данготт, Лоуренс Дж .; Ли, Шэнжун; Кир, Энн Б. (2016-09-20). «FABP1: новый печеночный эндоканнабиноид и каннабиноид-связывающий белок». Биохимия. 55 (37): 5243–5255. Дои:10.1021 / acs.biochem.6b00446. ISSN  0006-2960. ЧВК  5322802. PMID  27552286.
  9. ^ Элмс, Мэтью У .; Качоха, Мартин; Бергер, Уильям Т .; Леунг, Кваннок; Ральф, Брайан П .; Ван, Лицюнь; Суини, Джозеф М .; Мияучи, Джереми Т .; Цирка, Стелла Е. (2015-04-03). «Белки, связывающие жирные кислоты (FABP), являются внутриклеточными носителями Δ9-тетрагидроканнабинола (THC) и каннабидиола (CBD)». Журнал биологической химии. 290 (14): 8711–8721. Дои:10.1074 / jbc.M114.618447. ISSN  0021-9258. ЧВК  4423662. PMID  25666611.
  10. ^ Berger, W.T .; Ralph, B.P .; Kaczocha, M .; Sun, J .; Balius, T.E .; Rizzo, R.C .; Haj-Dahmane, S .; Ojima, I .; Дойч, Д. (2012). «Нацеленность на переносчики анандамида, связывающего жирные кислоты (FABP) - новая стратегия разработки противовоспалительных и антиноцицептивных препаратов». PLoS ONE. 7 (12): e50968. Дои:10.1371 / journal.pone.0050968. ЧВК  3517626. PMID  23236415.
  11. ^ Накамура, М .; Chi, Y.M .; Yan, W.M .; Nakasugi, Y .; Yoshizawa, T .; Ирино, Н .; Хашимото, Ф .; Kinjo, J .; Nahara, T .; Сакурада, С. (1999). «Сильный антиноцицептивный эффект инкарвиллятеина, нового монотерпенового алкалоида из Incarvillea sinensis». Журнал натуральных продуктов. 62 (9): 1293–1294. Дои:10.1021 / np990041c. PMID  10514316.
  12. ^ Ди Паскуале, Эрик; Шагинян, Анри; Санчес, Патрик; Фантини, Жак (30 марта 2009 г.). «Введение и транспорт анандамида в синтетических липидных мембранах являются холестерин-зависимыми». PLoS ONE. 4 (3): e4989. Дои:10.1371 / journal.pone.0004989. ISSN  1932-6203. ЧВК  2658885. PMID  19330032.
  13. ^ Фаулер, Кристофер Дж. (01.05.2013). «Транспорт эндоканнабиноидов через плазматическую мембрану и внутри клетки». Журнал FEBS. 280 (9): 1895–1904. Дои:10.1111 / фев.12212. ISSN  1742-4658. PMID  23441874.
  14. ^ Бари, Моника; Парадизи, Андреа; Паскуариелло, Николетта; Маккарроне, Мауро (15.07.2005). «Холестерин-зависимая модуляция каннабиноидных рецепторов 1 типа в нервных клетках». Журнал неврологических исследований. 81 (2): 275–283. Дои:10.1002 / jnr.20546. ISSN  1097-4547. PMID  15920744.
  15. ^ Гоулман, Дэниел (1995-03-01). «Использование лекарств для снижения холестерина связано с более высоким риском депрессии». Нью-Йорк Таймс. ISSN  0362-4331. Получено 2017-10-31.
  16. ^ Аселл, Питер; Нордстрём, Питер; Нордстрем, Анна-Лена; Йокинен, Юсси (30 марта 2014 г.). «Холестерин и« цикл насилия »при попытке самоубийства». Психиатрические исследования. 215 (3): 646–650. Дои:10.1016 / j.psychres.2014.01.009. ISSN  0165-1781. PMID  24503286.
  17. ^ Маккарроне, Мауро; Фиори, Анна; Бари, Моника; Граната, Филиппо; Гаспери, Валерия; Стефано, М. Эгле Де; Финацци-Агро, Алессандро; Стром, Роберто (2006). «Регулирование каннабиноидными рецепторами транспорта анандамида через гематоэнцефалический барьер и через другие эндотелиальные клетки». Тромбоз и гемостаз. 95 (1): 117–127. Дои:10.1160 / TH05-06-0413. ISSN  0340-6245.
  18. ^ Deutsch DG. Персональная ретроспектива: повышение уровня анандамида (AEA) путем нацеливания на амидгидролазу жирных кислот (FAAH) и белки, связывающие жирные кислоты (FABP). Границы фармакологии. 2016; 7: 370. DOI: 10.3389 / fphar.2016.00370.