PLK1 - PLK1

PLK1
Доступные конструкции PDB Поиск ортолога: PDBe RCSB Список идентификационных кодов PDB 1Q4K, 1Q4O, 1UMW, 2OJX, 2OU7, 2OWB, 2РКУ, 2V5Q, 2YAC, 3BZI, 3C5L, 3FVH, 3HIH, 3HIK, 3 КБ7, 3P2W, 3П2З, 3П34, 3П35, 3П36, 3П37, 3Q1I, 3RQ7, 3 бат, 4A4L, 4A4O, 4DFW, 4Э67, 4E9C, 4E9D, 4H5X, 4H71, 4HAB, 4HCO, 4HY2, 4J52, 4J53, 4ЛКЛ, 4ЛКМ, 4O56, 4O6W, 4O9W, 4RCP, 4WHH, 4WHL, 4X9R, 4X9V, 4X9 Вт, 2OGQ, 5J19
Идентификаторы
Псевдонимы	PLK1, PLK, STPK13, поло-подобная киназа 1
Внешние идентификаторы	OMIM: 602098 MGI: 97621 ГомолоГен: 3690 Генные карты: PLK1
Расположение гена (человек) Chr. Хромосома 16 (человек)[1] Группа 16п12.2 Начинать 23,677,656 бп[1] Конец 23,690,367 бп[1]
Расположение гена (Мышь) Chr. Хромосома 7 (мышь)[2] Группа 7 F2 | 7 65,52 см Начинать 122,159,439 бп[2] Конец 122,169,873 бп[2]
Экспрессия РНК шаблон Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология Молекулярная функция • трансферазная активность • связывание нуклеотидов • связывание микротрубочек • киназная активность • GO: 0001948 связывание с белками • комплексное связывание, способствующее анафазе • связывание протеинкиназы • активность протеин-серин / треонинкиназы • связывание ионов магния • активность протеинкиназы • Связывание АТФ • идентичное связывание с белками Сотовый компонент • конденсированная ядерная хромосома, центромерная область • Кинетохора конденсированной хромосомы • цитозоль • центросома • полюс шпинделя • цитоскелет микротрубочек • шпиндель • конденсированная внешняя кинетохора ядерной хромосомы • нуклеоплазма • хромосома • центр организации микротрубочек • середина тела • микротрубочка веретена • средняя зона шпинделя • хроматин • синаптонемный комплекс • хромосома, центромерная область • цитоскелет • ядро клетки • кинетохора • цитоплазма • центриоль • центриолярный спутник Биологический процесс • фосфорилирование • отрицательная регуляция активности циклин-зависимой протеин-серин / треонинкиназы • установление локализации белка • разборка синаптонемного комплекса • митотический цитокинез • отрицательная регуляция апоптотического процесса • отрицательная регуляция транскрипции с промотора РНК-полимеразы II • гомологичная сегрегация хромосом • регуляция сборки митотического веретена • контрольная точка сборки митотического веретена • регуляция клеточного цикла • деление клеток • разборка митотической ядерной оболочки • G2 / M переход митотического клеточного цикла • положительная регуляция фосфорилирования пептидил-треонина • фосфорилирование пептидил-серина • образование пучка микротрубочек • убиквитинирование белков • дестабилизация белков • регуляция митотического клеточного цикла • положительная регуляция активности убиквитин-протеинтрансферазы • положительное регулирование протеолиза • митотическая сегрегация сестринских хроматид • регуляция митотического перехода метафаза / анафаза • клеточный цикл • комплексно-зависимый катаболический процесс, стимулирующий анафазу • клеточная пролиферация • регулирование связывания белков • локализация белка в хроматине • положительная регуляция протеасомного убиквитин-зависимого белкового катаболического процесса • сегрегация хромосом женского мейоза • положительная регуляция локализации белка в ядре • сцепление сестринских хроматид • регуляция клеточного цикла фазового перехода G2 / M • GO: 0007067 митотический клеточный цикл • фосфорилирование белков • центросомный цикл • разборка ядерной оболочки • локализация белка в ядерной оболочке • стыковка цилиарного базального тела • GO: 0090623, GO: 1903835, GO: 0007092, GO: 0051488 положительная регуляция активности убиквитин протеинлигазы • регуляция G2 / M перехода митотического клеточного цикла • регуляция цитокинеза • передача сигнала, участвующая в контрольной точке повреждения ДНК G2 • локализация белка в органелле • регуляция фазового перехода митотического клеточного цикла • убиквитин-зависимый белковый катаболический процесс • установление ориентации митотического веретена • регулирование локализации белка в коре клеток Источники:Amigo / QuickGO
Ортологи
Разновидность	Человек	Мышь
Entrez	5347	18817
Ансамбль	ENSG00000166851	ENSMUSG00000030867
UniProt	P53350	Q07832
RefSeq (мРНК)	NM_005030	NM_011121
RefSeq (белок)	NP_005021	NP_035251
Расположение (UCSC)	Chr 16: 23.68 - 23.69 Мб	Chr 7: 122.16 - 122.17 Мб
PubMed поиск	[3]	[4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши

Серин / треонин-протеинкиназа PLK1, также известный как поло-подобная киназа 1 (ПЛК-1) или серин / треонин-протеинкиназа 13 (STPK13), является фермент что у людей кодируется PLK1 (поло-подобная киназа 1) ген.^[5]

Структура

ПЛК1 состоит из 603 аминокислоты и составляет 66 кДа. В добавок к N-конец киназа домена есть две консервативные области полобокса из 30 аминокислот в C-конец. Активность киназы регулируется, по крайней мере частично, поло-боксами, которые функционально важны для обоих. автозапуск и субклеточная локализация.^[6]

Локализация

Во время интерфазы PLK1 локализуется в центросомы. В рано митоз, это ассоциируется с митотическое веретено полюса. Рекомбинантный белок GFP-PLK1 располагается в центромера /кинетохора область, предполагая возможную роль для разделения хромосом.^[7]

Регуляция клеточного цикла

Plk1 - это ранний триггер для перехода G2 / M. Plk1 поддерживает функциональное созревание центросомы в конце G2 / начале профаза и создание биполярного шпинделя. Plk1 фосфорилирует и активирует cdc25C, a фосфатаза который дефосфорилирует и активирует циклин B /cdc2 сложный. Plk фосфорилирует и активирует компоненты комплекс, способствующий анафазе (БТР). APC, который активируется белками семейства Fizzy-Cdc20, представляет собой клеточный цикл убиквитин-протеинлигаза (E3) деградирует митотические циклины, хромосомные белки, которые поддерживают сцепление сестринские хроматиды, и анафаза ингибиторы. Аномальное веретено (Asp), субстрат полокиназы, представляет собой микротрубочка -ассоциированный белок, необходимый для правильного поведения полюса шпинделя и микротрубочки М-фазы. Plk1 локализуется в центральной области веретена на позднем митозе и ассоциируется с кинезин -подобный белок CHO1 / MKLP1. Гомологичный моторный белок в Дрозофила является продуктом гена паваротти (PAR).^[8]

Исследования показали, что потеря экспрессии PLK1 может вызывать проапоптотический пути и подавляют рост. На основе исследований на дрожжах и мышах мейоз PLK1 человека также может выполнять регуляторную функцию в мейозе. Полокиназа CDC5 S. cerevisiae необходима для фосфорилирования и удаления мейотической когезии во время первого деления клеток. В клетках с истощением CDC5 кинетохоры биориентированы во время мейоза I, а Mam1, белок, необходимый для коориентации, неспособен связываться с кинетохорами. CDC5, как полагают, играет роль в коориентации сестринских кинетохор и сегрегация хромосом во время мейоза I.^[9]

Роль в онкогенезе

Plk1 считается протоонкоген, чей чрезмерное выражение часто наблюдается в опухоль клетки. Анеуплоидия и туморогенез также может быть результатом центросома аномалии, особенно дефекты амплификации центросомы. Дублирование и созревание центросом, регулируемое Plk1, происходит с позднего Фаза S профазировать. Аномальная амплификация центросом может привести к многополюсные шпиндели и приводит к неравной сегрегации хромосом. Сверхэкспрессия Plk1 также увеличивает размер центросом и / или количество центросом, что также приводит к неправильной сегрегации хромосом, анеуплоидии и туморогенезу.

Считается, что онкогенные свойства PLK1 связаны с его ролью в управлении автомобилем. клеточный цикл прогрессия. Подтверждающие доказательства получены из исследований сверхэкспрессии PLK1 в клеточной линии NIH3T3. Эти клетки становятся способными образовывать очаги и расти в мягких тканях. агар и, что более важно, эти клетки могут образовывать опухоли в голые мыши из-за сверхэкспрессии PLK1.^[10]

PLK1 также был связан с известными путями, которые изменяются во время неопластическая трансформация. Ретинобластома подавитель опухолей (RB) активация пути приводит к репрессии промотора PLK1 в SWI / SNF ремоделирование хроматина сложный зависимый образ. В случае инактивации RB экспрессия PLK1, по-видимому, нарушена. Это новое открытие предполагает, что PLK1 может быть мишенью пути подавления опухоли ретинобластомы (RB).

Более того, PLK1, по-видимому, участвует в опухолевый супрессор p53 родственные пути. Данные свидетельствуют о том, что PLK1 может ингибировать трансактивация и проапоптотические функции р53 функционируют за счет физического взаимодействия и фосфорилирование.^[11]

Клиническое значение

PLK1 изучается как цель для рак наркотики. Много двоеточие и рак легких вызваны мутациями K-RAS. Эти виды рака зависят от PLK1.

Когда экспрессия PLK1 подавлялась с помощью РНК-интерференция в культура клеток, Клетки K-RAS были избирательно убиты, не повреждая нормальные клетки.^[12][13]

Ингибитор PLK1 Volasertib оценивается в клинические испытания для использования в острый миелоидный лейкоз (AML).^[14] Комбинация ингибирования PLK1 и EGFR преодолевает лекарственную устойчивость, опосредованную T790M. in vitro и in vivo при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ).^[15] В HNSCC мутации AJUBA опосредуют чувствительность к лечению ингибиторами клеточного цикла, включая ингибитор Plk1 воласертиб.^[16]. В мезенхимальных клетках NSCLC фосфорилирование cMet регулируется с помощью Plk1-опосредованного фосфорилирования виментина через β1-интегрин. Комбинация ингибирования cMet и Plk1 приводила к значительной регрессии опухоли в моделях NSCLC in vivo, обработанных клинически значимыми лекарственными средствами.^[17]

Ригосертиб экспериментальный ингибитор RAS / PI3K / PLK1.^[18]

Взаимодействия

PLK1 был показан взаимодействовать с:

• ЧЕК2,^[19]
• NUDC,^[20]
• PIN1,^[21][22]
• PSMA3,^[23][24]
• PSMA5,^[25]
• PSMA6,^[25]
• PSMA7,^[25]
• PSMB3,^[25] и
• TSC1.^[26]
• Виментин^[17][27]

Структурный анализ был использован для объяснения широкой специфичности PLK1.^[28]

Смотрите также

• Поло-подобные киназы, семейство генов, к которому принадлежит PLK1

Рекомендации

1. ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000166851 - Ансамбль, Май 2017
2. GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000030867 - Ансамбль, Май 2017
3. "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
4. «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
5. Holtrich U, Wolf G, Bräuninger A, Karn T., Böhme B, Rübsamen-Waigmann H, Strebhardt K (март 1994). «Индукция и подавление PLK, человеческой серин / треониновой киназы, экспрессируемой в пролиферирующих клетках и опухолях». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 91 (5): 1736–40. Bibcode:1994PNAS ... 91.1736H. Дои:10.1073 / пнас.91.5.1736. ЧВК  43238. PMID  8127874.
6. Cheng KY, Lowe ED, Sinclair J, Nigg EA, Johnson LN (ноябрь 2003 г.). «Кристаллическая структура поло-бокс-домена человеческой поло-подобной киназы-1 и его фосфопептидного комплекса». Журнал EMBO. 22 (21): 5757–68. Дои:10.1093 / emboj / cdg558. ЧВК  275415. PMID  14592974.
7. Ли К.С., О ДЙ, Кан Й.Х., Пак Джей (январь 2008 г.). «Саморегулируемый механизм локализации Plk1 в кинетохорах: уроки взаимодействия Plk1-PBIP1». Отделение клеток. 3: 4. Дои:10.1186/1747-1028-3-4. ЧВК  2263035. PMID  18215321.
8. ван де Вердт BC, Medema RH (апрель 2006 г.). «Поло-подобные киназы: команда, контролирующая дивизион». Клеточный цикл. 5 (8): 853–64. Дои:10.4161 / cc.5.8.2692. PMID  16627997.
9. Сунг Н.К., Пак Дж. Э., Ю Л. Р., Ли К. Х., Ли Дж. М., Банг Дж. К. и др. (Апрель 2009 г.). «Plk1-зависимая и независимая роль варианта сплайсинга ODF2, hCenexin1, в центросоме соматических клеток». Клетка развития. 16 (4): 539–50. Дои:10.1016 / j.devcel.2009.02.004. ЧВК  2741019. PMID  19386263.
10. Malumbres M, Barbacid M (февраль 2007 г.). «Киназы клеточного цикла при раке». Текущее мнение в области генетики и развития. 17 (1): 60–5. Дои:10.1016 / j.gde.2006.12.008. PMID  17208431.
11. Лю X, Эриксон Р.Л. (май 2003 г.). «Истощение поло-подобной киназы (Plk) 1 вызывает апоптоз в раковых клетках». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 100 (10): 5789–94. Bibcode:2003ПНАС..100.5789Л. Дои:10.1073 / pnas.1031523100. ЧВК  156279. PMID  12732729.
12. Downward J, Поиск слабости в раке, N Engl J Med, 361: 922, 27 августа 2009 г.
13. Луо Дж., Эмануэле М.Дж., Ли Д., Крейтон С.Дж., Шлабах М.Р., Вестбрук Т.Ф. и др. (Май 2009 г.). «Скрининг РНКи по всему геному выявляет множественные синтетические летальные взаимодействия с онкогеном Ras». Клетка. 137 (5): 835–48. Дои:10.1016 / j.cell.2009.05.006. ЧВК  2768667. PMID  19490893.
14. Van den Bossche J, Lardon F, Deschoolmeester V, De Pauw I, Vermorken JB, Specenier P и др. (Июль 2016 г.). «В центре внимания Volasertib: доклиническая и клиническая оценка перспективного ингибитора Plk1». Обзоры медицинских исследований. 36 (4): 749–86. Дои:10.1002 / med.21392. PMID  27140825. S2CID  3456912.
15. Ван И, Сингх Р., Ван Л., Нильссон М., Гунатилак Р., Тонг П. и др. (Июль 2016 г.). «Ингибирование поло-подобной киназы 1 снижает приобретенную устойчивость к ингибированию рецептора эпидермального фактора роста при немелкоклеточном раке легкого с мутациями T790M». Oncotarget. 7 (30): 47998–48010. Дои:10.18632 / oncotarget.10332. ЧВК  5216995. PMID  27384992.
16. Чжан М., Сингх Р., Пэн С., Мазумдар Т., Самбандам В., Шен Л. и др. (Апрель 2017 г.). «Мутации белка LIM AJUBA опосредуют чувствительность плоскоклеточного рака головы и шеи к лечению ингибиторами клеточного цикла». Письма о раке. 392: 71–82. Дои:10.1016 / j.canlet.2017.01.024. ЧВК  5404895. PMID  28126323.
17. Сингх Р., Пэн С., Вишванатх П., Самбандам В., Шен Л., Рао X и др. (Май 2019). «Неканоническая регуляция cMet с помощью виментина опосредует апоптоз, индуцированный ингибитором Plk1». EMBO Молекулярная медицина. 11 (5). Дои:10.15252 / emmm.201809960. ЧВК  6505578. PMID  31040125.
18. Nuthalapati S, Zhou Q, Guo P, Lv H, Cosenza S, Reddy MV и др. (Сентябрь 2012 г.). «Доклиническая фармакокинетическая и фармакодинамическая оценка новых противораковых агентов, ON01910.Na (Rigosertib, Estybon ™) и ON013105, для химиотерапии опухолей головного мозга». Фармацевтические исследования. 29 (9): 2499–511. Дои:10.1007 / s11095-012-0780-у. PMID  22678771. S2CID  15145715.
19. Цветков Л, Сюй Х, Ли Дж, Штерн Д.Ф. (март 2003 г.). «Поло-подобная киназа 1 и Chk2 взаимодействуют и совместно локализуются в центросомах и среднем теле». Журнал биологической химии. 278 (10): 8468–75. Дои:10.1074 / jbc.M211202200. PMID  12493754.
20. Чжоу Т., Аумайс Дж. П., Лю Х, Ю-Ли Л. Ю., Эриксон Р. Л. (июль 2003 г.). «Роль Plk1 фосфорилирования NudC в цитокинезе». Клетка развития. 5 (1): 127–38. Дои:10.1016 / с1534-5807 (03) 00186-2. PMID  12852857.
21. Шен М., Стукенберг П.Т., Киршнер М.В., Лу К.П. (март 1998 г.). «Существенная митотическая пептидил-пролилизомераза Pin1 связывает и регулирует митоз-специфические фосфопротеины». Гены и развитие. 12 (5): 706–20. Дои:10.1101 / gad.12.5.706. ЧВК  316589. PMID  9499405.
22. Лу Пи Джей, Чжоу XZ, Шен М., Лу КП (февраль 1999 г.). «Функция WW доменов как фосфосерин- или фосфотреонин-связывающих модулей». Наука. 283 (5406): 1325–8. Bibcode:1999Научный ... 283.1325Л. Дои:10.1126 / science.283.5406.1325. PMID  10037602.
23. Ли М., Дэниэлс М.Дж., Венкитараман А.Р. (январь 2004 г.). «Фосфорилирование BRCA2 Polo-подобной киназой Plk1 регулируется повреждением ДНК и митотической прогрессией». Онкоген. 23 (4): 865–72. Дои:10.1038 / sj.onc.1207223. PMID  14647413.
24. Лин Х.Р., Тинг Н.С., Цинь Дж., Ли У.Х. (сентябрь 2003 г.). «Специфическое для фазы M фосфорилирование BRCA2 поло-подобной киназой 1 коррелирует с диссоциацией комплекса BRCA2-P / CAF». Журнал биологической химии. 278 (38): 35979–87. Дои:10.1074 / jbc.M210659200. PMID  12815053.
25. Фэн Й, Лонго Д.Л., Феррис Д.К. (январь 2001 г.). «Поло-подобная киназа взаимодействует с протеасомами и регулирует их активность». Рост и дифференциация клеток. 12 (1): 29–37. PMID  11205743.
26. Astrinidis A, Senapedis W, Henske EP (январь 2006 г.). «Гамартин, продукт гена комплекса 1 туберозного склероза, взаимодействует с поло-подобной киназой 1 зависимым от фосфорилирования образом». Молекулярная генетика человека. 15 (2): 287–97. Дои:10.1093 / hmg / ddi444. PMID  16339216.
27. Ли Дж., Ван Р., Ганнон О. Дж., Рези А. С., Цзян С., Герлах Б. Д. и др. (Ноябрь 2016 г.). «Поло-подобная киназа 1 регулирует фосфорилирование виментина по Ser-56 и сокращение гладких мышц». Журнал биологической химии. 291 (45): 23693–23703. Дои:10.1074 / jbc.M116.749341. ЧВК  5095422. PMID  27662907.
28. Huggins DJ, McKenzie GJ, Robinson DD, Narváez AJ, Hardwick B, Roberts-Thomson M и др. (Август 2010 г.). «Вычислительный анализ связывания фосфопептида с полобокс-доменом митотической киназы PLK1 с использованием моделирования молекулярной динамики». PLOS вычислительная биология. 6 (8): e1000880. Bibcode:2010PLSCB ... 6E0880H. Дои:10.1371 / journal.pcbi.1000880. ЧВК  2920843. PMID  20711360.