Флуцитозин - Flucytosine

Флуцитозин
5-Фтороцитозин.svg
5-Фторцитозин-3D-шары.png
Клинические данные
Торговые наименованияАнкобон, Анкотил, Цитофлю, другие
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa601132
Беременность
категория
  • Австралия: B3
  • НАС: C (риск не исключен)
Маршруты
администрация		через рот, внутривенный
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетический данные
БиодоступностьОт 75 до 90% (внутрь)
Связывание с белкамиОт 2,9 до 4%
Метаболизмминимальный, в Желудочно-кишечный тракт
Устранение период полураспадаОт 2,4 до 4,8 часов
Экскрецияпочка (90%)
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.016.336 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC4ЧАС4FN3О
Молярная масса129.094 г · моль−1
3D модель (JSmol )
Температура плавленияОт 295 до 297 ° C (от 563 до 567 ° F) (разл.)
  (проверять)

Флуцитозин, также известный как 5-фторцитозин (5-FC), является противогрибковые препараты.[1] Он специально используется вместе с амфотерицин B, для серьезных Candida инфекции и криптококкоз.[1] Он может использоваться сам по себе или с другими противогрибковыми средствами для хромомикоз.[1] Флуцитозин используется внутрь и инъекция в вену.[1][2]

Общие побочные эффекты включают: подавление костного мозга, потеря аппетита, понос, рвота и психоз.[1] Анафилаксия и другие аллергические реакции иногда случаются.[1] Неясно, используется ли в беременность безопасен для малыша.[3] Флуцитозин входит в состав фторированного аналог пиримидина семейство лекарств.[1] Он работает путем преобразования в фторурацил внутри грибка, что снижает его способность делать белок.[1]

Впервые флуцитозин был произведен в 1957 году.[4] Это на Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения, самые безопасные и эффективные лекарства, необходимые в система здоровья.[5] По состоянию на 2016 год в Соединенных Штатах лекарства стоили около 2000 долларов США в день, а в Великобритании - около 22 долларов США в день.[6] Он недоступен в большинстве Развивающийся мир.[7]

Медицинское использование

Флуцитозин внутрь используется для лечения серьезных инфекций, вызванных чувствительными штаммами Candida или же Криптококк neoformans. Его также можно использовать для лечения хромомикоз (хромобластомикоз), если инфекцию вызывают чувствительные штаммы. Флуцитозин нельзя использовать в качестве единственного агента при угрожающих жизни грибковых инфекциях из-за относительно слабого противогрибкового действия и быстрого развития резистентности, а лучше в комбинации с амфотерицином B и / или азол противогрибковые средства, такие как флуконазол или же итраконазол. Незначительные инфекции, такие как кандидоз цистит можно лечить только флуцитозином. В некоторых странах лечение медленным внутривенные инфузии не более чем на неделю также является вариантом лечения, особенно если болезнь опасна для жизни.

У людей с ослабленным иммунитетом могут возникать серьезные грибковые инфекции. Эти люди получают пользу от комбинированной терапии, включая флуцитозин, но частота побочных эффектов комбинированной терапии, особенно амфотерицина B, может быть выше.

Беременность и кормление грудью

На животных моделях (крысы) было обнаружено, что флуцитозин тератогенный. Достаточных человеческих данных не существует. Беременная женщинам следует назначать флуцитозин только в том случае, если потенциальная польза превышает потенциальный вред для плода.

Неизвестно, распространяется ли флуцитозин с грудным молоком человека. Учитывая потенциальный риск для ребенка, пациенту не следует кормить грудью во время лечения флуцитозином.

Дети

Эффективность и безопасность у пациентов младше 18 лет не определены.

Побочные эффекты

  • Пациенты, получавшие препараты, нарушающие функцию костного мозга (например, цитостатики ) следует относиться осторожно. Подсчет клеток крови следует принимать очень часто.
  • Пациентам с почечной недостаточностью следует осторожно назначать флуцитозин в уменьшенных дозах. Существуют инструкции по правильному дозированию. У этих пациентов обязательно определение уровня сыворотки.
  • Все пациенты, получающие флуцитозин, должны находиться под строгим медицинским наблюдением.
  • Гематологический, почечный Во время терапии следует часто проводить исследования функции печени (первоначально ежедневно, до конца лечения два раза в неделю).
  • С осторожностью следует относиться к пациентам с ранее существовавшей депрессией костного мозга и нарушением функции печени.
  • Антипролиферативное действие на костный мозг и ткань ЖКТ: из-за того, что препарат предпочитает быстро пролиферирующие ткани, угнетение костного мозга (анемия, лейкопения, панцитопения, или даже редко агранулоцитоз ) может возникнуть. Апластическая анемия тоже был замечен. Токсическое действие на костный мозг может быть необратимым и привести к смерти, особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом. Токсичность желудочно-кишечного тракта может быть тяжелой или редко смертельной и состоит из анорексии, вздутия живота, боль в животе, понос, сухость во рту, язва двенадцатиперстной кишки, Желудочно-кишечное кровотечение, тошнота, рвота и язвенный колит.
  • Функция печени: повышение ферменты печени и билирубин, печеночная дисфункция, желтуха и у одного пациента был замечен некроз печени. Сообщалось о некоторых смертельных случаях; однако большинство случаев было обратимым.
  • Почечная функция: повышенная. BUN и сыворотка креатинин были отмечены. Кристаллурия (образование кристаллов и выведение с мочой) и острая травма почек тоже были замечены.
  • Неблагоприятный Центральная нервная система эффекты часты и включают путаницу, галлюцинации, психоз, атаксия, потеря слуха, Головная боль, парестезия, паркинсонизм, периферическая невропатия, головокружение и седативный эффект.
  • Кожные реакции: сыпь, зуд и светочувствительность все были замечены. Токсический эпидермальный некролиз (Синдром Лайелла ) также могут встречаться и представлять опасность для жизни.
  • Анафилаксия: Иногда наблюдаются случаи анафилаксии, состоящей из диффузной эритемы, зуда, инъекции конъюнктивы, лихорадки, болей в животе, отека, гипотонии и бронхоспастических реакций.

Неизвестно, является ли флуцитозин человеком. канцероген. Проблема возникла из-за следов 5-фторурацил, который является известным канцерогеном, обнаруживается в толстой кишке в результате метаболизма флуцитозина.

Взаимодействия

Флуцитозин может увеличить токсичность амфотерицин B и наоборот, хотя комбинация может быть спасительной и должна использоваться всякий раз, когда она показана (например, криптококковый менингит). Цитостатик цитарабин подавляет антимикотическую активность флуцитозина.

Передозировка

Симптомы и их тяжесть неизвестны, потому что флуцитозин используется под тщательным медицинским наблюдением, но ожидается, что он будет превышать обычно встречающийся побочные эффекты на Костный мозг, желудочно-кишечный тракт, печень и почка функция. Энергичное увлажнение и гемодиализ может помочь вывести лекарство из организма. Гемодиализ особенно полезен для пациентов с нарушением функции почек.

Фармакология

Механизмы действия

Выявлены два основных механизма действия:

  • Флуцитозин внутримышечно превращается в цитостатический фторурацил.[8] который подвергается дальнейшим этапам активации и, наконец, взаимодействует как 5-фторуридинтрифосфат с биосинтезом РНК, тем самым нарушая построение некоторых важных белков.
  • Флуцитозин также превращается в 5-фтордезоксиуридинмонофосфат, который ингибирует синтез ДНК грибов.

Спектр чувствительных грибов и устойчивости

Флуцитозин активен in vitro а также in vivo против некоторых штаммов Candida и Криптококк. Ограниченные исследования показывают, что флуцитозин может быть полезен против инфекций, вызванных Sporothrix, Аспергиллы, Кладоспорий, Экзофиала, и Фиалофора. Устойчивость также довольно часто наблюдается у пациентов, ранее не получавших лечения, и при текущем лечении флуцитозином. В разных сортах Candida Было отмечено, что резистентность наблюдается в 1–50% всех образцов, полученных от пациентов.

Фармакокинетические данные

Флуцитозин хорошо абсорбируется (от 75 до 90%) из желудочно-кишечный тракт. Прием во время еды замедляет всасывание, но не уменьшает всасываемое количество. После перорального приема 2 граммов пиковые уровни сыворотки достигаются примерно через 6 часов. Время достижения пикового уровня уменьшается при продолжении терапии. Через 4 дня пиковые уровни измеряются через 2 часа. Препарат выводится почками. У нормальных пациентов период полувыведения флуцитозина составляет от 2,5 до 6 часов. У пациентов с нарушением функции почек наблюдаются более высокие уровни в сыворотке крови, и препарат имеет тенденцию к накоплению. Препарат в основном выводится в неизмененном виде с мочой (90% пероральной дозы), и только следовые количества метаболизируются и выводятся с калом. Терапевтические уровни в сыворотке крови колеблются от 25 до 100 мкг / мл. Уровни в сыворотке более 100 мкг связаны с более высокой частотой побочных эффектов. Периодические измерения уровней в сыворотке рекомендуются для всех пациентов и являются обязательными для пациентов с повреждением почек.

Экономика

Хотя в США это непатентованный непатентованный препарат, по состоянию на январь 2016 года был только один поставщик фармацевтических препаратов, утвержденный FDA, Valeant Pharmaceuticals. Из-за этой монополии стоимость таблетки 250 мг составляла 70,46 долларов за таблетку при ежедневной стоимости лечения ~ 2110 долларов в день для взрослого 75 кг (165 фунтов) и 29 591 доллар за двухнедельный курс лечения по состоянию на декабрь 2015 года.[6] Стоимость флуцитозина в США более чем в 100 раз выше, чем в Великобритании и Европе. Меда АБ Фармацевтика. Таблетки флуцитозина доступны в Индии по цене 2 доллара США за таблетку через Jolly Healthcare Pvt. Ltd. и доступны в упаковках по 100 таблеток.[9]

Другие животные

В некоторых странах, например Швейцария, флуцитозин был лицензирован для лечения кошек, собак и птиц (в большинстве случаев вместе с амфотерицином B) по тем же показаниям, что и у людей.

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час «Флуцитозин». Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. В архиве из оригинала от 20 декабря 2016 г.. Получено 8 декабря 2016.
  2. ^ Всемирная организация здоровья (2009). Стюарт М.С., Куимци М., Хилл С.Р. (ред.). Типовой формуляр ВОЗ 2008 г.. Всемирная организация здоровья. п. 147. HDL:10665/44053. ISBN  9789241547659.
  3. ^ «Применение флуцитозина (анкобона) во время беременности». www.drugs.com. В архиве из оригинала от 20 декабря 2016 г.. Получено 11 декабря 2016.
  4. ^ Сеть, Northern Neonatal (2008). Неонатальный формуляр: употребление лекарств при беременности и в первый год жизни (5-е изд.). Джон Вили и сыновья. п. 108. ISBN  9780470750353. В архиве из оригинала от 20.12.2016.
  5. ^ Всемирная организация здоровья (2019). Типовой список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г.. Женева: Всемирная организация здравоохранения. HDL:10665/325771. WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  6. ^ а б Мерри, Мэтью; Boulware, Дэвид Р. (15 июня 2016 г.). «Стратегии лечения криптококкового менингита под влиянием взрывной стоимости флуцитозина в США: анализ экономической эффективности». Клинические инфекционные болезни. 62 (12): 1564–1568. Дои:10.1093 / cid / ciw151. ЧВК  4885648. PMID  27009249.
  7. ^ Лисак, Роберт П .; Truong, Daniel D .; Кэрролл, Уильям М .; Бхидаясири, Рунгродж (2016). Международная неврология (2-е изд.). Джон Вили и сыновья. п. 343. ISBN  9781118777350. В архиве из оригинала от 20.12.2016.
  8. ^ Vermes A, Guchelaar HJ, Dankert J (август 2000 г.). «Флуцитозин: обзор его фармакологии, клинических показаний, фармакокинетики, токсичности и лекарственных взаимодействий». J. Antimicrob. Chemother. 46 (2): 171–9. Дои:10.1093 / jac / 46.2.171. PMID  10933638.
  9. ^ «Архивная копия». В архиве из оригинала от 21.02.2016. Получено 2016-02-02.CS1 maint: заархивированная копия как заголовок (ссылка на сайт)

внешняя ссылка

  • «Флуцитозин». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.