Каспофунгин - Caspofungin

Каспофунгин
Caspofungin.svg
Клинические данные
Произношение/ˌkæsпoʊˈжʌпdʒɪп/ КАС-пох-ВЕСЕЛО-джин
Торговые наименованияCancidas
Другие имена(4р,5S) -5 - [(2-аминоэтил) амино] -N2- (10,12-диметилтетрадеканоил) -
4-гидрокси-L-орнитил-L-треонил-транс-4-гидрокси-L-пролил- (S) -4-гидрокси-4- (п-гидроксифенил) -L-треонил-трео-3-гидрокси-L-орнитил-транс-3-гидрокси-L-пролин циклический (6 → 1) -пептид
[1]:1851-[(4р,5S) -5 - [(2-аминоэтил) амино] -N2- (10,12-диметил-1-оксотетрадецил) -4-гидрокси-L-орнитин] -5 - [(3р) -3-гидрокси-L-орнитин] пневмокандин B0[2]:13
AHFS /Drugs.comМонография
Данные лицензии
Беременность
категория
  • AU: B3
  • нас: N (еще не классифицировано)
Маршруты
администрация		Внутривенно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • нас: ℞-только
  • Европа: Только прием
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетический данные
Биодоступность100% (только для внутривенного введения)
Связывание с белками~97%
МетаболизмПечень
Устранение период полураспада9–11 часов
ЭкскрецияМоча (41%), кал (35%)
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC52ЧАС88N10О15
Молярная масса1093.331 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверитьY (что это?)

Каспофунгин (ГОСТИНИЦА )[1][3] (имя бренда Cancidas) это липопептид противогрибковый препарат от Merck & Co., Inc. открыта Джеймсом Балковеком, Региной Блэк и Фрэнсис А. Буффар.[4] Это член нового класса противогрибковых средств, названных эхинокандины. Он работает, подавляя фермент (1 → 3) -β-D-глюкансинтаза и тем самым нарушая целостность грибкового клеточная стенка. Каспофунгин был первым ингибитором грибкового (1 → 3) -β-D-глюкановый синтез должен быть одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США.[5]Каспофунгин вводят внутривенно.

Спектр активности

Каспофунгин эффективен при лечении грибковых инфекций, вызванных: Аспергиллы и Candida разновидность. Он является членом семейства эхинокандинов, нового класса противогрибковых средств с широким спектром действия против всех видов Candida. По сравнению с лечением любым флуконазол или же Амфотерицин B все три препарата этого класса продемонстрировали свою высокую эффективность или превосходство в четко определенных клинических условиях, включая инвазивные инфекции Candida, кандидозный эзофагит и кандидемию. Выше минимальная ингибирующая концентрация (МПК) этих агентов наблюдались против C. parapsilosis и C. guilliermondii.[6]

Ниже приводится сводная информация о чувствительности к МПК для нескольких значимых с медицинской точки зрения организмов.[7]

  • грибковые микроорганизмы албиканс 0.015 — 16 μг / мл
  • Candida krusei 0.03 — 8 μг / мл
  • Криптококк neoformans — 16 μг / мл

Показания

Ацетат каспофунгина для инъекций был первоначально одобрен как Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA), в США и EMEA в Европе в 2001 году.

В настоящее время одобренные обеими организациями терапевтические показания включают эмпирическую терапию предполагаемых грибковых инфекций при лихорадке, нейтропенический взрослых пациентов и для терапии спасения у пациентов, леченных инвазивным аспергиллез у взрослых пациентов, заболевание которых невосприимчиво к другим противогрибковым средствам или которые не переносят их (например, обычные или липидные препараты амфотерицин B и / или итраконазол ). Кроме того, одобрение FDA включает показания для лечения кандидемия и некоторые конкретные Candida инфекции (внутрибрюшные абсцессы, перитонит, плевральная полость инфекции и эзофагит ) и одобрение EMEA включает показания для лечения общих инвазивный кандидоз у взрослых пациентов.

Метаболизм

Медленно метаболизируется путем гидролиза пептидов и N-ацетилирование в печени. Поэтому при нарушении функции печени дозу необходимо уменьшить. Каспофунгин также подвергается спонтанной химической деградации до пептидного соединения с открытым кольцом, L-747969. Дополнительный метаболизм включает гидролиз до составляющих аминокислот и их производных, включая дигидроксигомотирозин и N-ацетил-дигидроксигомотирозин.[2]

Клиническая эффективность

Около 36% пациентов, невосприимчивых к другим видам лечения, хорошо ответили на терапию каспофунгином, в то время как даже 70% пациентов, не переносящих другие методы лечения, были классифицированы как ответившие на лечение. Прямых сравнительных исследований с другими препаратами для лечения инвазивного аспергиллеза до сих пор не проводилось.

Противопоказания

Известная гиперчувствительность к каспофунгина ацетату или любому другому ингредиенту, содержащемуся в составе, противопоказывает его использование.

Предупреждения

  • Печеночные эффекты

Одновременный прием каспофунгина и циклоспорин у здоровых добровольцев приводило к более частому повышению ферментов печени (ALT = SGPT и AST = SGOT ), чем при использовании только циклоспорина. Комбинированное лечение показано только в том случае, если потенциальная польза для пациента превышает потенциальный риск.

Пациентам с нарушениями функции печени средней степени тяжести рекомендуется уменьшение дозировки. Нет клинических данных относительно применения каспофунгина у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.

  • Чувствительные реакции

Были замечены реакции, связанные с высвобождением гистамина (сыпь, отек лица, зуд, ощущение тепла и один случай анафилаксии). Медицинские работники должны внимательно следить за этими реакциями.

  • Устойчивость к лекарству

У некоторых пациентов с инфекциями, вызванными: грибковые микроорганизмы албиканс, были замечены мутанты со сниженной чувствительностью к каспофунгину. В настоящее время нет данных о развитии устойчивости у других грибов, кроме C. albicans.

Беременность и период лактации

В исследованиях на животных было показано, что каспофунгин обладает эмброотоксическими свойствами, и поэтому был отнесен к классу C. Его следует назначать беременным женщинам только в том случае, если польза для матери явно превышает потенциальный риск для ее плода.

Препарат содержится в молоке кормящих крыс, но неизвестно, наблюдается ли это у людей. Таким образом, к кормящим женщинам следует относиться осторожно.

Гериатрические пациенты

Обычно корректировка дозы не требуется, однако нельзя исключать более высокую чувствительность некоторых пожилых людей.[2]

Педиатрические пациенты

Каспофунгин одобрен FDA для детей от 3 месяцев и старше.[2] Дозировка основана на площади поверхности тела (BSA), рассчитанной по формуле Мостеллера.[8]

Побочные эффекты

По сравнению с амфотерицином B, каспофунгин имеет относительно низкую частоту побочных эффектов. В клинических исследованиях и постмаркетинговых отчетах побочные эффекты, наблюдаемые у 1% или более пациентов, были следующими:

Кроме того, редкие случаи симптоматического поражения печени, периферических отеков и припухлостей, а также гиперкальциемия были замечены. Один случай анафилаксия (тяжелая аллергическая реакция).

Сопротивление

Сопротивление в C. albicans был описан, но в настоящее время встречается редко. Механизм, вероятно, представляет собой точечную мутацию в (1 → 3) -β-D-глюкансинтазы.[9]

Лекарственные взаимодействия

  • Циклоспорин: см. Действие на печень
  • Такролимус: возможные фармакокинетические взаимодействия
  • Другие системные антимикотические средства: с амфотерицином B, итраконазолом и микофенолатом взаимодействий не наблюдалось.
  • Индукторы выведения лекарственного средства (например, карбамазепин, фенитоин, рифампицин, дексаметазон): рекомендуется использовать 70 мг внутривенно в качестве поддерживающей дозы вместо 50 мг.

Продолжительность лечения

Средняя продолжительность терапии в предыдущих исследованиях составляла 34 дня. Некоторых пациентов даже вылечили однодневным лечением. Тем не менее, некоторые пациенты получали лечение в течение 162 дней и хорошо переносили препарат, что указывает на то, что длительное применение может быть показано и хорошо переноситься в сложных случаях аспергиллеза. Обычно продолжительность лечения определяется тяжестью заболевания, клиническим ответом и улучшением иммунокомпетентности у пациентов с ослабленным иммунитетом.

Дозировка

Дается начальная доза 70 мг внутривенно, затем 50 мг внутривенно ежедневно. Если ответа не наблюдается или если одновременно вводятся индукторы клиренса каспофунгина (см. Выше), суточная доза может быть увеличена до 70 мг. Настой должен длиться примерно 1 час.

Лекарственные формы

  • Кансидас 50 мг для внутривенного вливания (производитель Merck)
  • Кансидас 70 мг для внутривенного вливания (производитель Merck)
  • Торговые марки в других странах, кроме США, могут отличаться.

Полусинтез

Каспофунгин полусинтезирован из пневмокандин B0, продукт брожения Glarea lozoyensis.[5]

Рекомендации

  1. ^ а б «Международные непатентованные наименования фармацевтических субстанций (МНН). РЕКОМЕНДУЕМЫЕ международные непатентованные наименования (Рек.ИНН): Список 42» (PDF). Всемирная организация здоровья. 1999 г.. Получено 11 ноября 2016.
  2. ^ а б c d «Кансидас (каспофунгина ацетат) для инъекций, для внутривенного применения. Полная информация по назначению» (PDF). Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ 08889, США. Получено 11 ноября 2016.
  3. ^ Список разрешенных к применению лекарств для человека Европейского агентства по лекарственным средствам (C) В архиве 17 октября 2007 г. Wayback Machine
  4. ^ «Патентное покрытие Каспофунгин». Получено 18 марта 2015.
  5. ^ а б Дересинский С.К., Стивенс Д.А. (июнь 2003 г.). «Каспофунгин». Клинические инфекционные болезни. 36 (11): 1445–57. Дои:10.1086/375080. PMID  12766841.
  6. ^ Кофла Г., Рунке М. (апрель 2011 г.). «Фармакология и метаболизм анидулафунгина, каспофунгина и микафунгина в лечении инвазивного кандидоза: обзор литературы». Европейский журнал медицинских исследований. 16 (4): 159–66. Дои:10.1186 / 2047-783X-16-4-159. ЧВК  3352072. PMID  21486730.
  7. ^ «Архивная копия» (PDF). Архивировано из оригинал (PDF) на 2016-03-04. Получено 2013-08-13.CS1 maint: заархивированная копия как заголовок (связь)
  8. ^ Мостеллер Р.Д. (октябрь 1987 г.). «Упрощенный расчет площади поверхности тела». Медицинский журнал Новой Англии. 317 (17): 1098. Дои:10.1056 / NEJM198710223171717. PMID  3657876.
  9. ^ Baixench MT, Aoun N, Desnos-Ollivier M, Garcia-Hermoso D, Bretagne S, Ramires S и др. (Июнь 2007 г.). «Приобретенная устойчивость к эхинокандинам у Candida albicans: клинический случай и обзор». Журнал антимикробной химиотерапии. 59 (6): 1076–83. Дои:10.1093 / jac / dkm095. PMID  17468115.

внешняя ссылка