Флуконазол - Fluconazole

Флуконазол
Скелетная формула флуконазола.svg
Флуконазол в виде шариков и палок model.png
Клинические данные
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa690002
Данные лицензии
Беременность
категория
  • AU: D
  • нас: C (риск не исключен) (низкая доза)
Маршруты
администрация		Устно, IV, актуальный
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • AU: S3 (Только фармацевт) / S4
  • Великобритания: ПОМ (Только по рецепту)
  • нас: ℞-только
Фармакокинетический данные
Биодоступность> 90% (перорально)
Связывание с белками11–12%
Метаболизмпечень 11%
Устранение период полураспада30 часов (диапазон 20–50 часов)
Экскрецияпочки 61–88%
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.156.133 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC13ЧАС12F2N6О
Молярная масса306,271 г · моль−1
3D модель (JSmol )
Температура плавления139[1] ° С (282 ° F)
  (проверять)

Флуконазол является противогрибковые препараты используется для ряда грибковая инфекция.[2] Это включает в себя кандидоз, бластомикоз, кокцидиодомикоз, криптококкоз, гистоплазмоз, дерматофития, и разноцветный лишай.[2] Он также используется для предотвращения кандидоза у лиц с высоким риском, таких как следующие: трансплантация органов, новорожденных с низкой массой тела и детей с низкий уровень нейтрофилов в крови.[2] Его принимают внутрь или через инъекция в вену.[2]

Общие побочные эффекты включают рвоту, диарею, сыпь и повышенные ферменты печени.[2] Серьезные побочные эффекты могут включать: проблемы с печенью, Удлинение интервала QT, и припадки.[2] Во время беременности это может увеличить риск выкидыш в то время как большие дозы могут вызвать врожденные дефекты.[3][2] Флуконазол входит в состав азол противогрибковый семья лекарства.[2] Считается, что он действует, воздействуя на грибковые клеточная мембрана.[2]

Флуконазол был запатентован в 1981 году и начал коммерческое использование в 1988 году.[4] Это на Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.[5] Флуконазол доступен в виде дженерик.[2] В 2017 году это было 182-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в Соединенных Штатах: было выписано более трех миллионов рецептов.[6][7]

Медицинское использование

Флуконазол - это первое поколение триазол противогрибковые препараты. Он отличается от ранее азольные противогрибковые препараты (Такие как кетоконазол ) в том, что его структура содержит триазольное кольцо вместо имидазол звенеть. Хотя имидазольные противогрибковые средства в основном используются местно, флуконазол и некоторые другие триазольные противогрибковые средства предпочтительны, когда требуется системное лечение, из-за их повышенной безопасности и предсказуемой абсорбции при пероральном введении.[8]

Спектр действия флуконазола включает большинство Candida виды (но не Candida krusei или же Candida glabrata ), Криптококк neoformans, некоторые диморфные грибы и дерматофиты, среди прочего. Общие применения включают:[8][9][10][11][12]

  • Лечение несистемных Candida инфекции влагалища («дрожжевые инфекции»), горла и рта.
  • Определенная системная Candida инфекции у людей со здоровой иммунной системой, включая инфекции кровотока, почек или суставов. Другие противогрибковые препараты обычно предпочтительны, когда инфекция поражает сердце или центральную нервную систему, а также для лечения активных инфекций у людей со слабой иммунной системой.
  • Предупреждение Candida инфекции у людей со слабой иммунной системой, такие как нейтропенические из-за химиотерапии рака, люди с запущенными ВИЧ-инфекциями, пациенты с трансплантатами и недоношенные дети.
  • В качестве средства второго ряда для лечения криптококкового менингоэнцефалита, грибковой инфекции центральной нервной системы.

Сопротивление

Устойчивость грибков к лекарствам в азол класс имеет тенденцию возникать постепенно в течение продолжительной лекарственной терапии, что приводит к клинической неудаче у пациентов с ослабленным иммунитетом (например, у пациентов с запущенными ВИЧ лечится от молочница или пищеводный Candida инфекционное заболевание).[13]

В C. albicans устойчивость возникает в результате мутаций в ERG11 ген, который кодирует 14α-деметилаза. Эти мутации предотвращают связывание азольного лекарственного средства, при этом позволяя связывать естественный субстрат фермента, ланостерин. Развитие устойчивости к одному азолу таким образом приведет к устойчивости ко всем препаратам этого класса. Другой механизм сопротивления, используемый обоими C. albicans и C. glabrata увеличивает скорость оттока азольного лекарственного средства из клетки как за счет АТФ-связывающая кассета и главные посредники-переносчики суперсемейства. Известно также, что мутации других генов способствуют развитию устойчивости.[13] C. glabrata развивает устойчивость за счет активации генов CDR, а также устойчивость в C. krusei опосредуется снижением чувствительности целевого фермента к ингибированию агентом.[14]

Полный спектр грибковой восприимчивости и устойчивости к флуконазолу можно найти в TOKU-E's паспорт продукта.[15] По данным Центров по контролю за заболеваниями США, устойчивость к флуконазолу среди Candida штаммов в США составляет около 7%.[16]

Противопоказания

Флуконазол противопоказан пациентам, которые:[12]

  • имеют известную гиперчувствительность к другим азольным лекарствам, таким как кетоконазол;
  • принимают терфенадин, если вводится многократная доза флуконазола 400 мг в сутки;
  • одновременный прием флуконазола и хинидин, особенно когда флуконазол вводят в высоких дозах;
  • брать СИОЗС Такие как флуоксетин или же сертралин.

Побочные эффекты

Побочные реакции на лекарства связанные с терапией флуконазолом включают:[12]

Если принимать во время беременность это может причинить вред.[18][19] Эти случаи вреда, однако, были только у женщин, которые принимали большие дозы для большей части первый триместр.[18]

Флуконазол секретируется с грудным молоком в концентрациях, аналогичных плазме. Поэтому применение офлюконазола кормящим матерям не рекомендуется.[20]

Терапия флуконазолом была связана с: QT интервал продление, что может привести к серьезным сердечные аритмии. Таким образом, он используется с осторожностью у пациентов с факторами риска удлинения интервала QT, такими как электролитный дисбаланс или использование других препаратов, которые могут удлинять интервал QT (особенно цизаприд и пимозид ).[21]

Флуконазол также редко был связан с тяжелыми или летальными последствиями. гепатотоксичность, так функциональные пробы печени обычно выполняются регулярно во время длительной терапии флуконазолом. Кроме того, его с осторожностью применяют у пациентов с уже существующим заболеванием печени.[22]

У некоторых людей аллергия на азолы, поэтому у людей с аллергией на другие азольные препараты может быть аллергия на флуконазол.[23] То есть некоторые азольные препараты имеют побочные эффекты. Некоторые азольные препараты могут нарушать выработку эстрогена во время беременности, что влияет на исход беременности.[24]

Флуконазол, принимаемый в низких дозах, относится к категории C для беременных FDA. Однако высокие дозы были связаны с редким и отчетливым набором врожденных дефектов у младенцев. При приеме в этих дозах категория беременности изменяется с категории C на категорию D. Категория беременности D означает наличие положительных доказательств риска для плода у человека на основе данных для человека. В некоторых случаях потенциальная польза от применения препарата беременным женщинам с серьезными или опасными для жизни состояниями может быть приемлемой, несмотря на его риски. Флуконазол нельзя принимать во время беременности или в случае возможности забеременеть во время лечения без предварительной консультации с врачом.[25] Пероральный флуконазол не связан со значительным повышением риска врожденные дефекты в целом, хотя это увеличивает отношение шансов из тетралогия Фалло, но абсолютный риск все еще низкий.[26] У женщин, принимающих флуконазол во время беременности, риск самопроизвольного аборта на 50% выше.[27]

Флуконазол не следует принимать с цизаприд (Propulsid) из-за возможности серьезных, даже фатальных, проблем с сердцем.[21] В редких случаях - тяжелые аллергические реакции, в том числе: анафилаксия может возникнуть.[28]

Порошок для пероральной суспензии содержит сахарозу и не должен использоваться пациентами с наследственной фруктозой, мальабсорбцией глюкозы / галактозы или дефицитом сахаразы-изомальтазы. Капсулы содержат лактозу, и их не следует назначать пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы. [29]

Взаимодействия

Флуконазол - ингибитор человеческого цитохром P450 система, в частности изофермент CYP2C19 (CYP3A4 и CYP2C9 в меньшей степени) [30] Теоретически флуконазол снижает метаболизм и увеличивает концентрацию любого лекарства, метаболизируемого этими ферментами. Кроме того, его потенциальное влияние на QT интервал увеличивает риск аритмия сердца при одновременном применении с другими препаратами, удлиняющими интервал QT. Берберин было показано, что он оказывает синергетический эффект с флуконазолом даже при лекарственной устойчивости грибковые микроорганизмы албиканс инфекции.[31] Флуконазол может повышать концентрацию эритромицина в сыворотке крови (риск X: избегайте комбинации).[30]

Фармакология

Фармакодинамика

Как и другие имидазол - и триазол противогрибковые, флуконазол подавляет грибковые цитохром P450 фермент 14α-деметилаза. Активность деметилазы млекопитающих гораздо менее чувствительна к флуконазолу, чем грибковая деметилаза. Это ингибирование предотвращает преобразование ланостерин к эргостерин, важный компонент грибковой цитоплазматическая мембрана и последующее накопление 14α-метилстеринов.[22] Флуконазол обладает прежде всего фунгистатическим действием; однако это может быть фунгицидный против определенных организмов дозозависимым образом, в частности Криптококк.[32]

Фармакокинетика

После приема внутрь флуконазол почти полностью всасывается в течение двух часов.[33] Биодоступность не оказывает существенного влияния на отсутствие желудочного сока. Концентрации, измеренные в моче, слезах и коже, примерно в 10 раз превышают концентрацию в плазме, тогда как концентрации в слюне, мокроте и влагалищной жидкости примерно равны концентрации в плазме после стандартного диапазона доз от 100 мг до 400 мг в день.[34] В период полувыведения флуконазола следует нулевой порядок, и только 10% исключения происходит из-за метаболизм, остальная часть выводится с мочой и потом. Пациенты с нарушением функции почек будут подвержены риску передозировки.[21]

В виде нерасфасованного порошка он выглядит как белый кристаллический порошок, очень слабо растворим в воде и растворим в спирте.[35]

История

Флуконазол был запатентован Pfizer в 1981 году в Великобритании и вошел в коммерческое использование в 1988 году.[4] Срок действия патента истек в 2004 и 2005 годах.[36]

Рекомендации

  1. ^ Суров, Артем О .; Воронин, Александр П .; Васильев, Никита А .; Чураков, Андрей В .; Перлович, Герман Л. (20 декабря 2019 г.). «Сокристаллы флуконазола с ароматическими карбоновыми кислотами: конкуренция между безводными и гидратированными твердыми формами». Рост кристаллов и дизайн. 20 (2): 1218–1228. Дои:10.1021 / acs.cgd.9b01490.
  2. ^ а б c d е ж грамм час я j «Флуконазол». Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. В архиве из оригинала 20 декабря 2016 г.. Получено 8 декабря 2016.
  3. ^ «Флуконазол (дифлюкан): сообщение о безопасности лекарств - оценочное исследование FDA, посвященное применению перорального флуконазола (дифлюкана) при беременности». FDA. 26 апреля 2016 г.. Получено 29 апреля 2016.
  4. ^ а б Фишер, Янош; Ганеллин, С. Робин (2006). Открытие лекарств на основе аналогов. Джон Вили и сыновья. п. 503. ISBN  9783527607495. В архиве из оригинала 10 сентября 2017 года.
  5. ^ Всемирная организация здоровья (2019). Типовой список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г.. Женева: Всемирная организация здравоохранения. HDL:10665/325771. WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  6. ^ «ТОП-300 2020». ClinCalc. Получено 11 апреля 2020.
  7. ^ «Флуконазол - статистика употребления наркотиков». ClinCalc. Получено 11 апреля 2020.
  8. ^ а б "Фармацевт США". В архиве из оригинала 10 февраля 2015 г.. Получено 28 января 2015.
  9. ^ "Информация о предписании США" (PDF). В архиве (PDF) из оригинала 18 января 2017 г.. Получено 28 января 2015.
  10. ^ «Рекомендации IDSA: Кандидозные инфекции". В архиве из оригинала от 3 февраля 2015 г.. Получено 28 января 2015.
  11. ^ «Рекомендации IDSA: Криптококковые инфекции". В архиве из оригинала от 3 февраля 2015 г.. Получено 28 января 2015.
  12. ^ а б c Росси С., редактор. Австралийский справочник по лекарствам 2006. Аделаида: Австралийский справочник по лекарствам; 2006 г. ISBN  0-9757919-2-3
  13. ^ а б Беннетт Дж. Э. (2011). «57. Противогрибковые средства». В Л.Л. Брантоне; Б.А. Чабнер; ДО Н.Э. Knollmann (ред.). Гудман и Гилман «Фармакологические основы терапии», 12e. Получено 22 мая 2012.
  14. ^ «Архивная копия». В архиве из оригинала 4 марта 2016 г.. Получено 22 марта 2016.CS1 maint: заархивированная копия как заголовок (связь)
  15. ^ Спектр грибковой чувствительности и устойчивости к флуконазолу В архиве 2016-03-14 в Wayback Machine
  16. ^ «Противогрибковая резистентность | Грибковое заболевание | CDC». 25 января 2019. В архиве из оригинала от 19 мая 2017 года.
  17. ^ «Предупреждение FDA: дифлюкан (флуконазол): информация о безопасности лекарств - долгосрочное использование высоких доз во время беременности может быть связано с врожденными пороками». В архиве из оригинала 28 сентября 2011 г.. Получено 4 августа 2011.
  18. ^ а б «Флуконазол». Монография. Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. В архиве из оригинала 27 сентября 2014 г.. Получено 27 сентября 2014.
  19. ^ «Назначение лекарств в базе данных о беременности». Правительство Австралии. 3 марта 2014 г. В архиве из оригинала от 8 апреля 2014 г.. Получено 22 апреля 2014.
  20. ^ Информация о продукте Pfizer Inc В архиве 2010-01-17 на Wayback Machine
  21. ^ а б c Брантон, Лоуренс Л., редактор. Knollmann, Björn C., редактор. Хилал-Дандан, Ранда, редактор. (2018). Goodman & Gilman's: Фармакологические основы терапии, 13e. McGraw-Hill Education LLC. ISBN  978-1-259-58473-2. OCLC  1075550900.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  22. ^ а б Pfizer Australia Pty Ltd. Diflucan (информация о продукте, утвержденная в Австралии). Вест-Райд (Новый Южный Уэльс): Pfizer Australia; 2004 г.
  23. ^ «Архивная копия» (PDF). В архиве (PDF) из оригинала 11 июня 2011 г.. Получено 20 октября 2009.CS1 maint: заархивированная копия как заголовок (связь)
  24. ^ Крэги, Лаура; Тернер, Стефани Д.; Паттен, Кристофер Дж .; Crespi, Charles L .; Стрессер, Дэвид М. (2002). «Оценка рисков беременности азольных противогрибковых средств с использованием высокопроизводительного анализа ингибирования ароматазы». Эндокринные исследования. 28 (3): 129–40. Дои:10.1081 / ERC-120015045. PMID  12489563. S2CID  8282678.
  25. ^ Флуконазол В архиве 2012-12-05 в Wayback Machine, PubMed Health
  26. ^ Mølgaard-Nielsen, D .; Пастернак, Б. Р .; Хвиид, А. (2013). «Использование перорального флуконазола во время беременности и риск врожденных пороков». Медицинский журнал Новой Англии. 369 (9): 830–839. Дои:10.1056 / NEJMoa1301066. PMID  23984730.
  27. ^ Мёльгаард-Нильсен Д., Сванстрём Х., Мельбай М., Хвиид А., Пастернак Б. (5 января 2016 г.). «Связь между использованием перорального флуконазола во время беременности и риском самопроизвольного аборта и мертворождения». JAMA. 315 (1): 58–67. Дои:10.1001 / jama.2015.17844. ISSN  1538-3598. PMID  26746458.
  28. ^ Ранг, Х.П., автор. Фармакология Рэнга и Дейла. ISBN  978-0-7020-5362-7. OCLC  942814866.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  29. ^ http://reference.medscape.com/drug/diflucan-fluconazole-342587#5 В архиве 2014-04-23 в Wayback Machine
  30. ^ а б "Авторизоваться". В архиве из оригинала 21 декабря 2016 г.. Получено 21 декабря 2016.
  31. ^ Сюй, И; Ван, Ян; Ян, Лань; Лян, Ронг-Мэй; Дай, Бао-Ди; Тан, Жэнь-Цзе; Гао, Пин-Хуэй; Цзян, Юань-Инь (2009). «Протеомный анализ выявляет синергетический механизм флуконазола и берберина против устойчивых к флуконазолу Candida albicans: эндогенное усиление АФК». Журнал протеомных исследований. 8 (11): 5296–5304. Дои:10.1021 / pr9005074. ISSN  1535-3893. PMID  19754040.
  32. ^ Лонгли, Ники; Музура, Конрад; Тасира, Кабанда; Mwesigye, Джеймс; Рвебембера, Жозелин; Чакера, Али; Уолл, Эмма; Андия, Ирэн; Джаффар, Шаббар; Харрисон, Томас С. (2008). «Дозо-ответный эффект высокой дозы флуконазола при ВИЧ-ассоциированном криптококковом менингите в Юго-Западной Уганде». Клинические инфекционные заболевания. 47 (12): 1556–1561. Дои:10.1086/593194. ISSN  1058-4838. PMID  18990067.
  33. ^ Кацунг, Бертрам Г. (30 ноября 2017 г.). Базовая и клиническая фармакология. ISBN  978-1-259-64115-2. OCLC  1035129378.
  34. ^ Уэлен, Карен, редактор. Фейлд, Каринда, редактор. Радхакришнан, Раджан, редактор. (21 сентября 2018 г.). Lippincott Illustrated Reviews Фармакология. ISBN  978-1-4963-8413-3. OCLC  1114483879.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  35. ^ MP Biomedicals В архиве 2009-01-16 на Wayback Machine
  36. ^ «Pfizer расширяет программу донорства флуконазола более чем на 50 развивающихся стран». Новости здоровья Kaiser. 7 июня 2001 г.. Получено 18 июн 2019.

внешняя ссылка